专利名称：用作丙型肝炎病毒抑制剂的大环吲哚衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及对丙型肝炎病毒(HCV)的复制具有抑制活性的大环吲哚衍生物。本发 明还涉及包含这些化合物作为活性成分的组合物以及用于制备这些化合物和组合物的方法。
背景技术：
在世界范围内，丙型肝炎病毒是慢性肝病的主要原因，并且已成是相当多医疗研 究的焦点。HCV是黄病毒科(Flaviviridae)病毒家族肝炎病毒属(h印acivirus genu)中 的一员，与黄病毒属(flavivirus genus)关系密切，黄病毒属包括与人类疾病相关的多种 病毒，例如登革热病毒和黄热病病毒，其与动物瘟病毒属(pestivirus)家族也很相近，瘟 病毒属包括牛病毒性腹泻病毒(BVDV)。HCV是正义单链RNA病毒，具有大约9600个碱基 的基因组。该基因组包括采用RNA 二级结构的5’和3’端非翻译区，以及编码具有大约 3010-3030个氨基酸的单一多蛋白的中央开放读框。该多蛋白编码十种基因产物，所述基 因产物是通过协调结合系列的共翻译和翻译后内切蛋白酶解切割从前体多蛋白产生的，所 述切割是由宿主和病毒蛋白酶所介导的。病毒结构蛋白包括中心核壳蛋白和两个包被糖蛋 白El和E2。非-结构(NS)蛋白编码一些必需病毒酶功能(解旋酶、聚合酶、蛋白酶)，以 及具有未知功能的蛋白。病毒基因组的复制通过由非结构蛋白Sd(NS5B)编码的RNA-依赖 性RNA聚合酶介导。除了聚合酶以外，在双功能NS3蛋白中编码的病毒解旋酶功能和蛋白 酶功能也已经显示出是HCV RNA复制所必需的。除了 NS3丝氨酸蛋白酶，HCV还在NS2区 域编码金属蛋白酶。HCV优先在肝细胞中复制，但不是直接细胞病变的，导致持续感染。特别是，缺乏 有力的T-淋巴细胞响应和病毒对于突变的高倾向，似乎促进了高速的慢性感染。存在着 6个主要的HCV基因型和多于50个亚型，其地理上分布不同。HCV 1型是美国和欧洲的主 要基因型。例如，在美国，HCV 1型占全部HCV感染的70-75%。HCV的广泛遗传异质性具 有重要的诊断和临床含义，也许解释了在疫苗开发和缺少治疗应答方面的困难。估计全世 界1.7亿人感染丙型肝炎病毒(HCV)。在最初的急性感染后，大多数感染个体形成慢性肝 炎，其可能发展为肝纤维化，导致硬化、晚期肝病和HCC(肝细胞癌)(National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement :Management of Hepatitis C. Hepatology, 36，5增刊S3-S20，2002).由于HCV感染造成的肝硬化仅仅在美国导致每年 约10. 000人死亡，并且是肝移植的主要原因。HCV可通过接触被污染的血液或血液制品进行传播，例如在输血或者静脉内使用 药物后。在血液筛查中使用的诊断试验的引入降低了输血后HCV的发病率。然而，鉴于晚 期肝病的缓慢进展，现存的感染在未来的数十年内仍将继续带来严重的医疗和经济负担 (Kim, W. R. Hepatology, 36，5 增刊 S30-S34，2002)。目前HCV的治疗是基于(聚乙二醇化的)α-干扰素(IFN-α )和利巴韦林的联合 治疗。这种联合治疗在超过40%的由基因型1病毒感染的患者和约80%的由基因型2和3 感染的患者中产生了持续的病毒学响应。除了对HCV 1型的有限功效外，联合治疗具有严重的副作用并且在许多患者中耐受性差。例如，在聚乙二醇化干扰素和利巴韦林的登记试 验中，严重的副作用在大约10至14%患者中导致治疗中止。联合治疗的主要副作用包括类 似流感的症状、血液学异常和神经精神病学症状。更有效的、合宜的和被耐受的治疗方法的 开发是主要的公共卫生目标。因此，治疗这种慢性病尚未满足临床需要，因为目前的疗法仅 仅部分有效并且受不希望的副作用限制。特别关注的一个领域是寻求NS^3 RNA-依赖性RNA聚合酶(RdRp)的抑制剂。这 种聚合酶的闭合结构同系物不存在于未受感染的寄主细胞中并且发现所述聚合酶的抑制 剂将提供更具特异性的作用方式。目前在研究中的抑制剂可以分为核苷抑制剂(NIs)或非 核苷抑制剂(NNIs)。NIs直接与核苷酸底物竞争结合到高度保守活性部位。更高的特异性 可以由NNIs实现，其可在独特变构部位(仅仅常见于结构相关的聚合酶)在所述高度保守 活性部位外相互作用。已描述吲哚衍生物的HCV抑制活性。WO 2007/092000公开了四环吲哚衍生物作为 HCV NS5B抑制剂用于治疗和/或预防HCV病毒感染。US 2008/0146537公开了环丙基稠合 的吲哚并苯并氮杂环庚烯HCV NS5B抑制剂。WO 2008/075103公开了用于治疗或预防由丙 型肝炎病毒引起感染的大环吲哚衍生物。迄今为止，初步临床试验已经导致了高失败率，由此突显了继续寻找新NS^3抑制 剂的需要。医学上高度需要安全和有效的抗-HCV治疗。这些HCV抑制剂可克服目前HCV 治疗的缺点如副作用、受限的有效性、耐药性的出现和顺应性的失败以及改善持续的病毒 应答。特别是，其中治疗化合物具有良好的生物利用度和良好的药物动力学和代谢曲线。发明概述已经发现某些大环吲哚衍生物在感染HCV的受试者中表现出抗病毒活性，这些化 合物就一种或多种以下参数而言具有有用的性能抗病毒有效性、有利的突变形态、无毒 性、良好的药动学和代谢曲线以及便于配制和给药。这些化合物因此可用于治疗或抗击HCV 感染。本发明涉及HCV复制的抑制剂，其可由式⑴表示
权利要求
1.式⑴的化合物
2.权利要求1的化合物，其中
3.权利要求1或2中任一项的化合物，其中相对于该苯与吲哚基团连接的键而言R2位 于苯基上的对位。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2选自氟和甲氧基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R7选自环己基和2-氟环己基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R4与R5—起形成双键。
7.权利要求1-5中任一项的化合物，其中式(I)的化合物具有式(IA)所示出的立体化 学构型
8.权利要求1-3中任一项的化合物，所述化合物具有结构式11-1、11-2、11-3、111-1、 111-2、111-3、111-4、IV-U IV-2 或 IV-3 之一
9. 一种药物组合物，所述药物组合物包括载体和抗病毒有效量的作为活性成分的权利 要求1-8中任一项中要求保护的化合物。
10.权利要求9的药物组合物，所述药物组合物还包括至少一种其他抗-HCV化合物。
11.权利要求9或10的药物组合物，所述药物组合物还包括至少一种抗HIV化合物。
12.用作药物的权利要求1-8中任一项的化合物或权利要求9-11中任一项的药物组合物。
13.用于抑制HCV复制的权利要求1-8中任一项的化合物或权利要求9-11中任一项的 药物组合物。
14.权利要求1-8中任一项的化合物在制造用于抑制HCV复制的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及式(I)的HCV复制抑制剂，包括其立体化学异构形式，及其盐、水合物、溶剂合物，其中R1、R2、R4、R5、R6和R7具有与权利要求中定义的相同含义。本发明还涉及用于制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物以及其在治疗HCV中的用途。
文档编号A61K31/55GK102089314SQ200980127068
公开日2011年6月8日 申请日期2009年7月8日 优先权日2008年7月8日
发明者A·塔里, K·I·E·阿姆索姆斯, P·J-M·B·拉博伊森, S·M·H·文德维勒, T-I·林 申请人:泰博特克药品公司