专利名称：杂环gpcr激动剂的制作方法
技术领域：
本发明针对G蛋白偶联受体(GPCR)激动剂。特别地，本发明针对GPR119激动剂， 其用于治疗肥胖，例如作为饱腹感、代谢综合症的调节剂，以及用于治疗糖尿病。
背景技术：
肥胖的特征在于相对于身体大小的过度的脂肪组织量。临床上，通过身体质量指 数(BMI ；重量(kg)/高度(m)2)或腰围来评估身体脂肪量。当BMI在30以上时则认为个 体是肥胖的，并且超重有确定的医学后果。在一段时间，增加的体重(特别是由于腹部体脂 肪)与糖尿病、高血压、心脏病，以及许多其他健康并发症风险的增加有关，已经是公认的 医学观点，所述其他健康并发症是例如关节炎、中风、胆囊疾病、肌肉和呼吸系统问题、背痛 以及甚至某些癌症。用于治疗肥胖的药理学方法主要涉及到通过改变能量摄取和消耗之间的平衡来 降低脂肪量。许多研究已经明确肥胖与涉及能量体内平衡调节的脑神经元回路之间的关 系。直接和间接的证据提示除了许多神经肽通路(例如神经肽Y和黑素皮质素)以外，5-羟 色胺能的、多巴胺能的、肾上腺素能的、胆碱能的、内源性大麻素的、阿片样的和组胺能的通 路涉及到能量摄取和消耗的中枢控制。下丘脑中枢也能感受到参与体重和肥胖程度维持的 外周激素，例如胰岛素和瘦素，以及脂肪组织衍生的肽。针对与胰岛素依赖型I型糖尿病和非胰岛素依赖型II型糖尿病有关的病理生理 学的药物具有许多潜在的副作用，并且在高比例的患者中不能够充分地治疗血脂障碍和高 血糖症。通常治疗集中于个体患者的需要，使用节食、锻炼、降血糖剂和胰岛素，但是始终需 要新的抗糖尿病剂，特别是可能具有更少副作用的耐受性更好的试剂。相似的，代谢综合症(综合症X)将人们置于高风险的冠状动脉疾病，其特征在于 一连串的风险因素，包括向心性肥胖(在腹部区域的过量脂肪组织)、葡萄糖耐受性减低、 高甘油三酯和低HDL胆固醇，以及高血压。心肌缺血和微血管疾病是与未治疗或不充分控 制的代谢综合症有关的确定的病症。始终需要新的抗肥胖和抗糖尿病剂，特别是具有更少副作用的耐受性良好的试 剂。GPRl 19 (以前被称为 GPR116)是 GPCR，其在 W000/50562 中被确定为 SN0RF25，该 专利公开了人类和大鼠的受体，US 6，468，756也公开了小鼠受体(登录号AAN95194(人 类)，AAN95195 (大鼠)禾Π ΑΝΝ95196 (小鼠))。在人类中，GPRl 19表达于胰腺、小肠、结肠和脂肪组织。人类GPR119受体表达谱 显示了其作为治疗肥胖和糖尿病靶点的潜在效用。国际专利申请 W02005/061489、W02006/070208 和 W02006/067532 公开了作 为GPRl 19受体激动剂的杂环衍生物。国际专利申请W02006/067531、W02007/003960、 W02007/00396UW02007/003962 和 W02007/003964、W02007/116230 以及 W02007/1162^ 公 开了 GPRl 19受体激动剂。
本发明涉及GPR119激动剂，其用于治疗糖尿病和作为例如治疗肥胖和代谢综合 症的饱腹感外周调节剂。
发明内容
通式⑴的化合物
权利要求
1.本发明针对通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z代表苯基或包含多达 两个N杂原子的如权利要求1中定义取代的6元杂芳基。
3.根据权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z代表如权利要求1中 定义取代的苯基。
4.根据前述权利要求任意一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z 被-(CH2) -C (0) NR1R11 或-E1-CO2H 取代。
5.根据权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中E1是-CH2-。
6.根据前述权利要求任意一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其 中-W-X-Y-是-O-CH2-CH2-CRy-,其中Ry是氢或甲基。
7.根据前述权利要求任意一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中G是 N-C (O)OR4或N杂芳基。
8.根据前述权利要求任意一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中d和e代表
9.根据前述权利要求任意一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Rx是氢。
10.根据前述权利要求任意一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4是C2-5 焼基。
11.通式(Ia)的化合物，或其药学上可接受的盐
12.按照实施例1至68任意一项定义的通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐。
13.一种包含根据权利要求1至12任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及 药学上可接受的载体的药物组合物。
14.一种用于治疗其中GPR119发挥作用的疾病或病症的方法，所述方法包括给予需要 它的受试者有效量的根据权利要求1至12任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐 的步骤。
15.一种调节饱腹感的方法，所述方法包括给予需要它的受试者有效量的根据权利要 求1至12任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
16.一种治疗肥胖的方法，所述方法包括给予需要它的受试者有效量的根据权利要求 1至12任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
17.一种治疗糖尿病的方法，所述方法包括给予需要它的受试者有效量的根据权利要 求1至12任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
18.一种治疗代谢综合症(综合症X)、葡萄糖耐受性减低、高脂血症、高甘油三酯血症、 高胆固醇血症、低HDL水平或高血压的方法，所述方法包括给予需要它的患者有效量的根 据权利要求1至12任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
19.作为药物用途的根据权利要求1至12任意一项所述的化合物，或其药学上可接受 的盐。
20.根据权利要求1至12任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，在生产用于 治疗或预防根据权利要求14至18任意一项定义的疾病或病症的药物中的用途。
21.根据权利要求1至12任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗 或预防根据权利要求12至16任意一项定义的疾病或病症。
全文摘要
通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其为GPCR(GPR119)激动剂并且用于治疗糖尿病和肥胖。
文档编号A61P3/10GK102131778SQ200980126948
公开日2011年7月20日 申请日期2009年7月10日 优先权日2008年7月10日
发明者A·J·W·斯图尔特, C·M·拉塞米森, C·P·塞姆布鲁克-史密斯, G·J·道森, J·凯利, L·S·伯伦特, M·C·T·法伊夫, M·J·普罗克特, P·G·克拉克, P·T·弗赖伊, R·P·吉瓦兰特纳姆, S·A·斯温, T·M·克鲁利, W·格特里尔 申请人:普洛希典有限公司