专利名称：沙帕他滨或cndac与dna甲基转移酶抑制剂如地西他滨和普鲁卡因的组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及适于治疗癌症和其它增生性疾病的药物组合。
背景技术：
DNA甲基转移酶是一类促进甲基共价加成至DNA分子中的特异的核苷酸碱基的酶 家族。所有已知的DNA甲基转移酶使用S-腺苷基蛋氨酸(SAM)作为甲基供体。已经在哺 乳动物中鉴定了四种活性DNA甲基转移酶。它们命名为DNMT1、DNMT2、DNMT3A和DNMT3B。DNMTl是哺乳动物细胞中最丰富的DNA甲基转移酶，且被认为是哺乳动物中关键 的维持性甲基转移酶(maintenance methyltransferase)。其主要甲基化哺乳动物基因组 中的半甲基化的CpG 二-核苷酸，且负责维持发育中确定的甲基化模式。该酶大约1620个 氨基酸长度，前1100个氨基酸组成调节区，且剩余残基组成催化区。这些通过Gly-Lys重 复部分结合。对于DNMTl的催化功能，同时需要这两个区域。DNMT3是DNA甲基转移酶的家 族，其可以相同速率甲基化半甲基化的和未甲基化的CpG。DNMT3酶的结构类似于DNMTl，其 调节区连接至催化区。最近的工作已经揭示了在分子水平DNA甲基化如何与染色质结构相关，和在肿瘤 发生和遗传疾病中甲基化异常如何起到直接的促进作用。还已经发现了许多新的关于DNA 甲基转移酶的信息，关于其在哺乳动物发育中的作用及其已知的相互作用的蛋白质的类 型。不同于在复制后单独作用以复制甲基化模式的酶，至今发现的相互作用的类型指出， DNA甲基转移酶可为积极参与转录控制和染色质结构调节的更大复合物的成分。这些发现 会增进理解疾病中DNA甲基化的众多作用，以及产生用于预防或修复这些缺陷的新颖的治 疗。本领域已经确定有活性的药物常常可以组合给予以优化治疗方案。因此，本发明 旨在寻求提供特别适于治疗增生性疾病，尤其是癌症的已知药物的新组合。更具体地，本发 明关注在组合中使用具体药物的令人吃惊的且意想不到的效果。
发明内容
在第一方面中，本发明提供包含DNA甲基转移酶抑制剂和I-Q-C-氰基-2-二 氧基-β -D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-Ν4-棕榈酰基胞嘧啶(l-(2-C-Cyan0-2-di0Xy-i3 -D -arabino-pentofuranosyl)-N4-Palmitoyl cytosine)(也己知为 “CYC682，，或沙中白他滨 (sapacitabine))或其代谢产物的组合。Qin T 等人 Q007，13，Clin. Cancer Res. 4225-4232)公开了阿糖胞苷和地西 他滨的组合在多种人白血病细胞系中的作用。同样，Kong XB等人(1991，Molecular Pharmacol. 39，250-257)教导了在对阿糖胞苷耐药的细胞系中5-阿扎胞苷促使dCK的上 调，导致阿糖胞苷的IC5tl值由12.5降低至0.55 μ M。然而，至今尚无教导组合使用DNA甲 基转移酶抑制剂与沙帕他滨，后者具有不同于其它核苷代谢产物的独特作用方式。第二个方面提供药物组合物，其包含本发明的组合，并混有药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。第三个方面涉及本发明的组合在制备用于治疗增生性疾病的药物中的用途。第四个方面涉及药物产品，其包含DNA甲基转移酶抑制剂和I-O-C-氰基-2-二 氧基-β -D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-N4-棕榈酰基胞嘧啶或其代谢产物，作为组合制剂用于 在治疗中同时、依次或分别使用。第五个方面涉及一种治疗增生性疾病的方法，所述方法包括向患者同时、依次或 分别给药DNA甲基转移酶抑制剂和I-O-C-氰基-2-二氧基-β-D-阿拉伯-呋喃戊糖 基)-N4-棕榈酰基胞嘧啶或其代谢产物。第六个方面涉及DNA甲基转移酶抑制剂在制备用于治疗增生性疾病的药物中 的用途，其中所述的治疗包括向患者同时、依次或分别给药DNA甲基转移酶抑制剂和 1- (2-C-氰基-2- 二氧基-β -D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-N4-棕榈酰基胞嘧啶或其代谢产物。第七个方面涉及DNA甲基转移酶抑制剂和I-Q-C-氰基-2- 二氧基- β -D-阿拉 伯-呋喃戊糖基)-N4-棕榈酰基胞嘧啶或其代谢产物在制备用于治疗增生性疾病的药物中 的用途。第八个方面涉及DNA甲基转移酶抑制剂在制备用于治疗增生性疾病的药物中的 用途，其中所述的药物用于与I-O-C-氰基-2-二氧基-β-D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-Ν4-棕 榈酰基胞嘧啶或其代谢产物的组合治疗。第九个方面涉及1-(2_C-氰基-2- 二氧基- β -D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-N4-棕 榈酰基胞嘧啶或其代谢产物在制备用于治疗增生性疾病的药物中的用途，其中所述的药物 用于与DNA甲基转移酶抑制剂的组合治疗。本发明的第十个方面涉及上述用于治疗增生性疾病的组合。发明详述药物组合的效果本质上是不可预测的，且常常存在一种药物部分或完全抑制另 一种的效果的倾向。本发明基于以下令人吃惊的结果以组合按同时、分别或连续给药 1- (2-C-氰基-2- 二氧基-β -D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-N4-棕榈酰基胞嘧啶和DNA甲基转 移酶抑制剂不导致两种药物之间的任何不利的相互作用。不可预期地不存在任何拮抗性相 互作用是临床应用的关键。在一个优选的实施方案中，比较于任一药物单独给药，1-(2_C-氰基-2-二氧 基-β -D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-Ν4-棕榈酰基胞嘧啶和DNA甲基转移酶抑制剂的组合 (combination)产生增强的效果。与基于现有技术的预期相比，该观察的性质是令人吃惊 的。 如下展示的优选的实施方案应用于本发明的所有上述方面。
1-(2-C-氰基-2- 二氧基-β -D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-N4-棕榈酰基胞嘧啶⑴， 也已知为2’ -氰基-2-脱氧-N4-棕榈酰基-l-β -D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(2’ -cyano -2-deoxy-N4-palimotoyl-l-β -D-arabinofuranosylcytosine) (Hanaoka, K.等人’ Int. J. Cancer, 1999 :82 :226-236 ；Donehower R等人，Proc Am Soc Clin Oncol, 2000 abstract 764 ；Burch，PA等人，Proc Am Soc Clin Oncol,2001 abstract 364)，其为口服给予的核苷 CNDAC (1- (2-C-氰基-2-脱氧-β -D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-胞嘧啶)的新的2’ -脱氧胞 苷酸抗代谢前药。
权利要求
1.组合，其包含DNA甲基转移酶抑制剂和I-O-C-氰基-2-二氧基-β-D-阿拉伯-呋 喃戊糖基)-N4-棕榈酰基胞嘧啶或其代谢产物。
2.权利要求1的组合，其中所述DNA甲基转移酶抑制剂为胞嘧啶类似物。
3.权利要求2的组合，其中所述DNA甲基转移酶抑制剂选自阿扎胞苷、地西他滨和折布 拉林。
4.权利要求3的组合，其中所述DNA甲基转移酶抑制剂为地西他滨。
5.权利要求1的组合，其中所述DNA甲基转移酶抑制剂为非-核苷类似物。
6.权利要求5的组合，其中所述DNA甲基转移酶抑制剂选自普鲁卡因胺、普鲁卡因、胼 屈嗪和((_)-表没食子儿茶精-3-没食子酸酯(EGCG)。
7.权利要求1的组合，其中所述DNA甲基转移酶抑制剂为RG108。
8.前述权利要求中任一项的组合，其中I-O-C-氰基-2-二氧基-β-D-阿拉伯-呋喃 戊糖基)-Ν4_棕榈酰基胞嘧啶的代谢产物为I-O-C-氰基-2-脱氧- β -D-阿拉伯-呋喃 戊糖基)_胞嘧啶。
9.药物组合物，其包含前述权利要求中任一项的组合和药学上可接受的载体、稀释剂 或赋形剂。
10.权利要求1至8中任一项的组合在制备用于治疗增生性疾病的药物中的用途。
11.权利要求1至8中任一项的组合，其用于治疗增生性疾病。
12.药物产品，其包含DNA甲基转移酶抑制剂和I-O-C-氰基-2-二氧基-β-D-阿拉 伯-呋喃戊糖基)-N4-棕榈酰基胞嘧啶或其代谢产物，作为组合制剂用于同时、依次或分别 在治疗中使用。
13.权利要求12的药物产品，其中所述DNA甲基转移酶抑制剂为胞嘧啶类似物。
14.权利要求13的药物产品，其中所述DNA甲基转移酶抑制剂选自阿扎胞苷、地西他滨 和折布拉林。
15.权利要求14的药物产品，其中所述DNA甲基转移酶抑制剂为地西他滨。
16.权利要求12的药物产品，其中所述DNA甲基转移酶抑制剂为非-核苷类似物。
17.权利要求16的药物产品，其中所述DNA甲基转移酶抑制剂选自普鲁卡因胺、普鲁卡 因、胼屈嗪和((-)_表没食子儿茶精-3-没食子酸酯(EGCG)。
18.权利要求12的药物产品，其中所述DNA甲基转移酶抑制剂为RG108。
19.权利要求12至18中任一项的药物产品，其中I-Q-C-氰基-2-二氧基-β-D-阿 拉伯-呋喃戊糖基)-N4-棕榈酰基胞嘧啶的代谢产物为I-O-C-氰基-2-脱氧- β -D-阿 拉伯-呋喃戊糖基)_胞嘧啶。
20.权利要求12至19中任一项的药物产品，其为包含药学上可接受的载体、稀释剂或 赋形剂的药物组合物的形式。
21.权利要求12至20中任一项的药物产品，其用于治疗增生性疾病。
22.权利要求10的用途，或权利要求11的组合，或权利要求21的药物产品，其中所述 增生性疾病为癌症。
23.权利要求10的用途，或权利要求11的组合，或权利要求21的药物产品，其中所述 增生性疾病选自肺癌、前列腺癌、膀胱癌、头颈癌、结肠癌、乳腺癌、肾癌、胃癌、肝癌、肉瘤、 淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
24.权利要求10的用途，或权利要求11的组合，或权利要求21的药物产品，其中所述 增生性疾病选自肺癌、淋巴细胞性白血病和急性骨髓性白血病。
25.一种治疗增生性疾病的方法，所述方法包括向患者同时、依次或分别给药 1- (2-C-氰基-2- 二氧基-β -D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-N4-棕榈酰基胞嘧啶或其代谢产物， 和DNA甲基转移酶抑制剂。
26.权利要求25的方法，其包括向患者给药所述DNA甲基转移酶抑制剂，然后依次或分 别向所述患者给药1- (2-C-氰基-2- 二氧基-β -D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-N4-棕榈酰基 胞嘧啶或其代谢产物。
27.权利要求沈的方法，其包括向患者给药I-O-C-氰基-2-二氧基-β -D-阿拉 伯-呋喃戊糖基)-N4-棕榈酰基胞嘧啶或其代谢产物，然后依次或分别向所述患者给药DNA 甲基转移酶抑制剂。
28.权利要求25至27中任一项的方法，其中所述DNA甲基转移酶抑制剂为胞嘧啶类似物。
29.权利要求观的方法，其中所述DNA甲基转移酶抑制剂选自阿扎胞苷、地西他滨和折 布拉林。
30.权利要求四的方法，其中所述DNA甲基转移酶抑制剂为地西他滨。
31.权利要求25至27中任一项的组合，其中所述DNA甲基转移酶抑制剂为非_核苷类 似物。
32.权利要求31的方法，其中所述DNA甲基转移酶抑制剂选自普鲁卡因胺、普鲁卡因、 胼屈嗪和((-)_表没食子儿茶精-3-没食子酸酯(EGCG)。
33.权利要求25至27中任一项的方法，其中所述DNA甲基转移酶抑制剂为RG108。
34.权利要求25至33中任一项的方法，其中1-(2-0氰基-2-二氧基-0-0-阿拉 伯-呋喃戊糖基)-N4-棕榈酰基胞嘧啶的代谢产物为I-O-C-氰基-2-脱氧- β -D-阿拉 伯-呋喃戊糖基)_胞嘧啶。
35.权利要求25至34中任一项的的方法，其中所述DNA甲基转移酶抑制剂和 1- (2-C-氰基-2- 二氧基-β -D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-N4-棕榈酰基胞嘧啶或其代谢产物 各以各自成分的治疗有效量给药。
36.权利要求25至34中任一项的方法，其中所述DNA甲基转移酶抑制剂和U2-C-氰 基-2- 二氧基-β -D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-N4-棕榈酰基胞嘧啶或其代谢产物各以各自 成分的亚治疗量给药。
37.权利要求25至36中任一项的方法，其中所述增生性疾病为癌症。
38.权利要求37的方法，其中所述增生性疾病选自肺癌、前列腺癌、膀胱癌、头颈癌、结 肠癌、乳腺癌、肾癌、胃癌、肝癌、肉瘤、淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
39.权利要求38的方法，其中所述增生性疾病选自肺癌、淋巴细胞性白血病和急性骨 髓性白血病。
40.DNA甲基转移酶抑制剂在制备用于治疗增生性疾病的药物中的用途，其中所述治 疗包括向患者同时、依次或分别给药I-O-C-氰基-2- 二氧基- β -D-阿拉伯-呋喃戊糖 基)-N4-棕榈酰基胞嘧啶或其代谢产物，和DNA甲基转移酶抑制剂。
41.DNA甲基转移酶抑制剂和142-C-氰基-2-二氧基-β-D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-N4-棕榈酰基胞嘧啶或其代谢产物在制备用于治疗增生性疾病的药物中的用途。
42.DNA甲基转移酶抑制剂在制备用于治疗增生性疾病的药物中的用途，其中所述药物 用于与I-O-C-氰基-2- 二氧基- β -D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-N4-棕榈酰基胞嘧啶或其 代谢产物的组合治疗。
43.1-(2-C-氰基-2- 二氧基-β -D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-N4-棕榈酰基胞嘧啶或其 代谢产物在制备用于治疗增生性疾病的药物中的用途，其中所述药物用于与DNA甲基转移 酶抑制剂的组合治疗。
全文摘要
本发明的第一个方面涉及包含DNA甲基转移酶抑制剂和1-(2-C-氰基-2-二氧基-β-D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-N4-棕榈酰基胞嘧啶或其代谢产物的组合。本发明的第二方面涉及包含DNA甲基转移酶抑制剂和1-(2-C-氰基-2-二氧基-β-D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-N4-棕榈酰基胞嘧啶或其代谢产物的药物产品，其作为组合制剂用于在治疗中同时、依次或分别使用。本发明的第三个方面涉及治疗增生性疾病的方法，所述方法包括同时、依次或分别向患者给药DNA甲基转移酶抑制剂和1-(2-C-氰基-2-二氧基-β-D-阿拉伯-呋喃戊糖基)-N4-棕榈酰基胞嘧啶或其代谢产物。
文档编号A61K31/706GK102088969SQ200980126970
公开日2011年6月8日 申请日期2009年6月5日 优先权日2008年6月9日
发明者伊安·N·弗莱明, 西蒙·R·格林, 鲁思·麦凯 申请人:西克拉塞尔有限公司