专利名称：哌啶gpcr激动剂的制作方法
技术领域：
本发明针对G蛋白偶联受体(GPCR)激动剂。具体地，本发明针对用于治疗肥胖， 例如作为饱腹感、代谢综合征的调节剂，和用于治疗糖尿病的GPR119的激动剂。
背景技术：
肥胖的特征为相对于身体大小而言过多的脂肪组织质量。临床上，身体的脂肪量 通过身体质量指数(BMI ；体重(kg)/身高(m)2)或腰围来评估。当BMI大于30时，个体被 认为是肥胖的，并且超重有确定的医学后果。一段时间接受的医学观点是体重的增加，特别 是作为腹部身体脂肪的结果，与增加的糖尿病、高血压、心脏病和许多其它的健康并发症如 关节炎、中风、胆囊病、肌肉和呼吸问题、背痛、甚至某些癌症的风险相关。治疗肥胖的药学方法主要关注通过改变能量的摄入和消耗之间的平衡减少 脂肪量。许多研究已经清楚地确定了肥胖和参与调控能量体内稳态的脑通路(brain circuitry)之间的联系。直接和间接的证据提示，除了许多神经肽途径(例如神经肽Y和 黑皮质素)，5_羟色胺能的、多巴胺能的、肾上腺素能的、胆碱能的、内源性大麻的、类阿片 的和组胺能的途径牵涉进能量摄取和消耗的中枢控制中。下丘脑中心也能够感知参与体重 维持和肥胖程度的外周激素，如胰岛素和瘦素，以及脂肪组织衍生的肽。目标在于与胰岛素依赖的I型糖尿病和非胰岛素依赖的II型糖尿病相关的病理 生理学的药物具有许多潜在的副作用且不足以解决高比例患者中的血脂障碍和高血糖症。 治疗经常集中于使用饮食、锻炼、低血糖剂和胰岛素的个体患者的需求，但仍有对新的抗糖 尿病剂，特别是具有较小的不良作用、可以更好地耐受的药物的持续需求。相似地，代谢综合征(综合征X)将人们置于冠状动脉疾病的高风险下，其特征为 一群风险因素，包括向心性肥胖(腹部区过多的脂肪组织)、葡萄糖不耐受、高甘油三酯和 低HDL胆固醇和高血压。心肌缺血和微血管疾病是与未治疗的或控制不佳的代谢综合征相 关的确定的病态。存在对新的抗肥胖症和抗糖尿病剂，特别是具有很小的不良作用的很好耐受的药 物的持续需求。GPR119(先前被称为GPR116)是在公开了人和大鼠受体的W000/50562中被鉴 定为SN0RF25的GPCR，US 6，468，756也公开了小鼠的受体(登录号AAN95194 (人)， AAN95195(大鼠)和 ANN95196 (小鼠))。在人中，GPR119在胰腺、小肠、结肠和脂肪组织中表达。人GPR119受体的表达图 谱表明了其作为治疗肥胖和糖尿病的靶标的潜在用途。国际专利申请 W02005/061489、W02006/070208 和 W02006/067532 公开了作 为GPRl 19受体激动剂的杂环衍生物。国际专利申请W02006/067531、W02007/003960、 W02007/00396UW02007/003962 和 W02007/003964、W02007/116230 和 W02007/1162^ 公开 了 GPRl 19受体激动剂。本发明涉及用于治疗糖尿病和作为例如用于治疗肥胖和代谢综合征的饱腹感外周调节剂的GPRl 19的激动剂。
发明内容
通式(I)化合物
权利要求
1.种通式(I)化合物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中T是0且U是N。
4.根据权利要求2或3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是C2_3烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W和X是CH。
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W和X是CH且Y是N。
8.根据权利要求5至7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中η是1。
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5位于附着到哌啶基氮 的点的间位或对位。
10.根据前述权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3中的 一个是甲基，另一个是氢。
11.根据前述权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r和S中的一 个是1，另一个是2。
12.根据前述权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是CH。
13.根据前述权利要求任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是氢。
14.一种如实施例1至观中任一个定义的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
15.一种含有根据权利要求1至14任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学 上可接受的载体的药物组合物。
16.一种用于治疗其中GPR119发挥作用的疾病或情况的方法，所述方法包括给予有需 要的受试者有效量的根据权利要求1至14任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的 步骤。
17.一种用于调控饱腹感的方法，所述方法包括给予有需要的受试者有效量的根据权 利要求1至14任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
18.一种用于治疗肥胖的方法，所述方法包括给予有需要的受试者有效量的根据权利 要求1至14任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
19.一种用于治疗糖尿病的方法，所述方法包括给予有需要的受试者有效量的根据权 利要求1至14任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
20.一种用于治疗代谢综合征(综合征X)、糖耐量受损、高脂血症、高甘油三酯血症、高 胆固醇血症、低HDL水平或高血压的方法，所述方法包括给予有需要的患者有效量的根据 权利要求1至14任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
21.一种用作药物的根据权利要求1至14任一项所述的化合物或其药学上可接受的Τττ . ο
22.一种根据权利要求1至14任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于 治疗或预防如权利要求16至20任一项定义的疾病或情况的药物中的用途。
23.一种用于治疗或预防如权利要求16至20任一项定义的疾病或情况的根据权利要 求l·至14任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，是GPCR激动剂，并对治疗糖尿病和肥胖有用。
文档编号A61K31/445GK102089301SQ200980126990
公开日2011年6月8日 申请日期2009年7月10日 优先权日2008年7月10日
发明者J·凯利, L·S·伯特伦, M·C·T·法伊夫, R·P·吉瓦兰特纳姆 申请人:普洛希典有限公司