专利名称：用于治疗癌症和神经退行性疾病的生物活性化合物的制作方法
用于治疗癌症和神经退行性疾病的生物活性化合物相关申请的交叉引用本申请要求2008年5月13日提交的美国申请61/052，822和2009年2月2日提 交的美国申请61/149，268的优先权，这两篇申请的全部内容均通过引入并入本文。
背景技术：
HSP90，也称为“热激蛋白90”，是一种被认为充当分子伴侣的蛋白质，其促进其它 蛋白质在细胞环境中获得正确的折叠和构象。该蛋白质分子量为约90kDa，其广泛分布在真 核生物中，并且是细胞存活必不可少的。该蛋白质因为其上调对于应激的反应而被称为热 激蛋白。在人类中，其存在至少四种高度同源的亚型。在所有这些亚型中，都存在可以变构 调节的N-末端ATP结合位点。据信HSP90抑制剂可以用于治疗不良状况(malcondition) 如癌症，这是因为HSP90可延迟以其它方式进行细胞程序性死亡之细胞的细胞凋亡，并且 HSP90可稳定突变蛋白。发明简述本发明涉及适于用作蛋白HSP90之抑制剂的具有如本文所定义结构的分子实体， 其可用于治疗癌症、神经退行性疾病、阿尔茨海默病以及其中医学适应症为抑制HSP90的 其它不良状况(malcondition)。本发明的多个实施方案提供了式(I)的化合物
权利要求
1.式(I)的化合物
2.权利要求1的化合物，具有式(I)。
3.权利要求1的化合物，具有式(II)。
4.权利要求1的化合物，具有式(III)。
5.权利要求1的化合物，具有式(IV)。
6.权利要求1的化合物，具有式(V)。
7.权利要求1的化合物，具有式(VI)。
8.权利要求1的化合物，具有式(VII)。
9.权利要求1的化合物，具有式(VIII)。
10.权利要求2的化合物，其中R1为卤素。
11.权利要求9的化合物，其中R1为氯。
12.权利要求2的化合物，其中R5与R6—起形成羰基。
13.权利要求2的化合物，其中R7与R8—起形成羰基。
14.权利要求2的化合物，其中R3包括取代的吡啶基结构。
15.权利要求14的化合物，其中R2-R3包括3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶_2_基甲基结构。
16.权利要求2的化合物，其中R3包括取代的苯基。
17.权利要求16的化合物，其中所述取代的苯基为任选地还包含卤素取代基的亚甲基 二氧基苯基。
18.权利要求2的化合物，其中R4包括烷基。
19.权利要求18的化合物，其中所述烷基为异丙基、异丁基或4-甲基戊基。
20.权利要求2的化合物，其中R为H。
21.权利要求13的化合物，其中N-5和C-6之间存在双键以提供下式的化合物
22.权利要求2的化合物，其包括下述化合物中的任一种
23.权利要求3的化合物，其中R3包括取代的吡啶基结构。
24.权利要求23的化合物，其中R2-R3包括3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶_2_基甲基结构。
25.权利要求3的化合物，其中R1为卤素。
26.权利要求25的化合物，其中R1为氯。
27.权利要求3的化合物，其包括下述化合物中的任一种
28.权利要求4的化合物，其中R3包括取代的吡啶基结构。
29.权利要求观的化合物，其中R2-R3包括3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶_2_基甲基结
30.权利要求4的化合物，其中R1为卤素。
31.权利要求30的化合物，其中R1为氯。
32.权利要求4的化合物，其中Rltl为H且R11为取代或未取代的杂芳基。
33.权利要求4的化合物，其中R11包括吡咯或咪唑环。
34.权利要求4的化合物，其包括下述化合物中的任一种
35.权利要求5的化合物，其中R29包括取代的吡啶基结构。
36.权利要求35的化合物，其中Rffl包括(3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基 结构或G，5-二甲氧基吡啶-2-基)甲基结构。
37.权利要求5的化合物，其中Rm为卤素。
38.权利要求37的化合物，其中R24为氯。
39.权利要求5的化合物，其中萨为H且R26包括烷基。
40.权利要求39的化合物，其中Rai为异丁基、环戊基甲基、环丙基甲基或(四氢-2H-批 喃-4-基)甲基。
41.权利要求5的化合物，其中R22、R23、R27和R28为H。
42.权利要求5的化合物，其包括下述化合物中的任一种
43.权利要求6的化合物，其中Rffl包括取代的吡啶基结构。
44.权利要求43的化合物，其中Rffl包括(3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基 结构或G，5-二甲氧基吡啶-2-基)甲基结构。
45.权利要求6的化合物，其中Rm为卤素。
46.权利要求45的化合物，其中Rm为氯。
47.权利要求6的化合物，其中R3tl为H且R31包括烷基。
48.权利要求47的化合物，其中沪为异丁基、环戊基甲基、环丙基甲基或(四氢-2Η-吡 喃-4-基)甲基。
49.权利要求6的化合物，其中R22、R23、R32和R33为H。
50.权利要求6的化合物，其包括下述化合物中的任一种
51.权利要求7的化合物，其中R29包括取代的吡啶基结构。
52.权利要求51的化合物，其中Rffl包括(3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基 结构或G，5-二甲氧基吡啶-2-基)甲基结构。
53.权利要求7的化合物，其中Rm为卤素。
54.权利要求53的化合物，其中R24为氯。
55.权利要求7的化合物，其中R34包括烷基。
56.权利要求55的化合物，其中Rai为异丁基、环戊基甲基、环丙基甲基或(四氢-2H-吡 喃-4-基)甲基。
57.权利要求7的化合物，其中R22、R23和R35为H。
58.权利要求7的化合物，其包括下述化合物中的任一种
59.权利要求8的化合物，其中Rffl包括取代的吡啶基结构。
60.权利要求59的化合物，其中Rffl包括(3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基 结构或G，5-二甲氧基吡啶-2-基)甲基结构。
61.权利要求8的化合物，其中Rm为卤素。
62.权利要求61的化合物，其中Rm为氯。
63.权利要求8的化合物，其中X为CH2或NH。
64.权利要求8的化合物，其中R36和R37包括烷基。
65.权利要求64的化合物，其中R36和R37独立地选自H、甲基、乙基、异丙基、异丁基，或 者R36和R37 —起形成亚丙基、亚丁基或亚戊基。
66.权利要求8的化合物，其中R22和R23为H。
67.权利要求8的化合物，其包括下述化合物中的任一种
68.权利要求9的化合物，其包括
69.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物和合适的赋形剂。
70.一种药物组合，其包含权利要求1的化合物和第二药物。
71.一种药物组合物，其包含权利要求70的组合和合适的赋形剂。
72.权利要求70的组合，其中所述第二药物适于治疗癌症、神经退行性疾病或阿尔茨海默病。
73.一种合成式(I)化合物的方法，所述式(I)化合物包括式(Ia)化合物
74. —种合成式(I)化合物的方法，所述式(I)化合物包括式(Ic)化合物
75. 一种合成式(III)化合物的方法
76.权利要求1-68中任一项的化合物、权利要求69的组合物、权利要求70的组合、权 利要求71的组合物或通过权利要求73-75中任一项的方法制备的化合物的用途，包括向需 要治疗其不良状况的患者以足以向所述患者提供有益效果的剂量、频率和持续时间来施用所述化合物或所述组合物。
77.权利要求76的用途，其中医学适应症为抑制Hsp90。
78.权利要求1-66中任一项的化合物在制备药物中的用途。
79.权利要求78的用途，其中所述药物适于治疗其中医学适应症为抑制Hsp90的患者 的不良状况。
80.一种治疗其中医学适应症为抑制Hsp90之患者的不良状况的方法，包括向所述患 者以足以对其提供有益效果的剂量、频率和持续时间来施用有效量的权利要求1-68中任 一项的化合物、权利要求69的组合物或权利要求70的组合。
81.权利要求80的方法，其中所述不良状况包括癌症、神经退行性疾病或阿尔茨海默 氏病。
全文摘要
本发明提供了用于治疗多种不良状况(如癌症和包括阿尔茨海默病在内的神经退行性疾病)的生物活性化合物。发现本文中公开的化合物在涉及这些病症的生物测定中表现出生物活性。本发明提供了药物组合物、组合及其合成方法、以及在治疗所述疾病中使用所述化合物、组合物和组合的方法。
文档编号A61K31/41GK102098918SQ200980127099
公开日2011年6月15日 申请日期2009年5月8日 优先权日2008年5月13日
发明者康尼·L·松, 朱妍, 李晓元 申请人:帕纳德制药公司