苯基、吡啶和喹啉衍生物的制作方法

专利名称：苯基、吡啶和喹啉衍生物的制作方法
专利说明苯基、吡啶和喹啉衍生物 本发明涉及新的苯基、吡啶、喹啉、异喹啉、萘啶和吡嗪衍生物，它们的制备，含有它们的药物组合物以及它们作为药物的应用。本发明的活性化合物可用于预防和/或治疗糖尿病和其它疾病。
具体而言，本发明涉及通式I的化合物
其中 A 是-O-或-NH-； R1 选自氢，C1-7-烷氧基和卤素； R2 选自C2-7-烷基，C2-7-链烯基， 卤素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，和苄基； R3 选自氢，C1-7-烷基， 羟基，C1-7-烷氧基，C2-7-链烯基氧基， 羟基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基， -O-C3-7-环烷基， 卤素，卤素-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷氧基， -C(O)OR6，其中R6是C1-7-烷基， 氨基，吡咯基， 未取代的苯基或被独立地选自C1-7-烷基，卤素和C1-7-烷氧基的1至3个基团取代的苯基； R4 选自氢，羟基，C1-7-烷氧基，氨基，硝基，羟基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，和-O-苄基； 或R3和R4彼此结合以与它们连接的碳原子一起形成环，并且R3和R4一起是-O-C(CH3)2-CH＝CH-； R5 选自氢，卤素和C1-7-烷氧基； G 选自下列基团


或
其中 R7和R11是氢； R8和R10彼此独立地是氢或-NH-C(O)-R25，其中R25是C1-7-烷基； R9 选自氢，C1-7-烷基， 卤素，卤素-C1-7-烷基，氰基， -C(O)OR26，其中R26是氢或C1-7-烷基， -(CH2)m-S(O)2-NH-R27，其中m是0或1并且R27选自C1-7-烷基，未取代的杂芳基和被C1-7-烷基取代的杂芳基；和 -NH-S(O)2-R28，其中R28是C1-7-烷基；或 或R8和R9彼此结合以与它们连接的碳原子一起形成环，并且R8和R9一起是-CH2-S(O)2-CH2-； R12 选自氢，C1-7-烷基，卤素和氨基； R13 选自氢，C1-7-烷基，卤素， 卤素-C1-7-烷基，氰基，硝基，苯基，四唑基，苯并咪唑基， -COOR29，其中R29是氢或C1-7-烷基， 羟基-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷氧基， -CONHR30，其中R30选自氢， C1-7-烷基，C3-7-环烷基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基， -(CH2)n-NH-C(O)-R31，其中n是1或2并且R31是C1-7-烷基， -S(O)2-R33，其中R33是C1-7-烷基， -O-S(O)2-R34，其中R34是C1-7-烷基，和 -CO-杂环基，其中杂环基是选自吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基和吗啉基的环，所述的环是未取代的或被选自羟基，羧基，氨基甲酰基和C1-7-烷酰基的基团取代； R14 选自氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基， C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，氰基，氨基甲酰基， -COOR35，其中R35是氢或C1-7-烷基， 卤素和卤素-C1-7-烷基； R15 选自氢，氰基，卤素和 卤素-C1-7-烷基； R16和R18是氢； R17 是氨基甲酰基或-COOR32，其中R32是氢或C1-7-烷基； R19 是氢或卤素； R20 选自氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基， C1-7-烷氧基-C1-7-烷基和卤素； R21，R22和R23彼此独立地是氢或卤素； R24 是氢或C1-7-烷基； 及其药用盐。
式I化合物具有药物活性，具体而言，它们是促生长素抑制素受体活性的调节剂。更具体地，这些化合物是促生长素抑制素受体亚型5(SSTR5)的拮抗剂。
糖尿病是全身性疾病，其特征在于涉及胰岛素、碳水化合物、脂肪和蛋白质的代谢紊乱，和血管结构和功能的紊乱。急性糖尿病的主要症状是高血糖，经常伴随有糖尿，尿中存在大量葡萄糖，和多尿，大量尿的分泌。另外的症状源自慢性糖尿病，包括血管壁的退化。尽管许多不同的人体器官受到这些脉管变化的影响，但是眼睛和肾看来似乎是最敏感的。如此，长期经受糖尿病，甚至在用胰岛素治疗时，也是失明的主导起因。
公认有三种糖尿病类型。I型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)是典型的青少年发病类型；症状严重许多的酮病发生于生命的早期，并且具有几乎确定的后期脉管受累的前景。I型糖尿病的控制是困难的，并且需要外源性的胰岛素给药。II型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)是抗酮病的，通常发生于生命的后一阶段，是温和的并且具有更加逐渐的发病。妊娠性糖尿病与II型糖尿病有关，并且与该疾病的后期发展的风险增加有关。III型糖尿病是与营养不良有关的糖尿病。
NIDDM是对西方世界公民的健康造成主要威胁的病症。全世界的NIDDM占糖尿病发病率的85％以上，约1亿6千万人遭受NIDDM痛苦。预期其发病率在下一个十年中将显著增加，特别是在发展中国家。NIDDM与严重并发症例如心血管疾病所导致的患病率和提前死亡有关(G.C.Weir和J.L.Leahy， Pathogenesis of non-insulin dependent(Type II)diabetesmellitus，在Joslin′s Diabetes Mellitus(C.R.Kahn和G.C.Weir编辑)，第13版，1994，Lea & Febiger，Malvern，PA，240-264页中)。NIDDM的特征在于由胰岛素分泌和胰岛素作用异常导致的空腹和餐后高血糖(G.C.Weir等，见上)。
患有NIDDM的患者的高血糖在初期通常可以通过饮食治疗，但是最终大多数NIDDM患者不得不口服抗糖尿病药和/或注射胰岛素以使他们的血糖水平正常。口服有效的降血糖药的引入是通过降低血糖水平治疗高血糖的一个重要的发展。目前，最广泛使用的口服抗糖尿病药是通过提高胰腺的胰岛素分泌而发挥作用的磺酰脲类(H.E.Lebovitz，Oral antidiabeticagents，在Joslin′s diabetes mellitus(C.R.Kahn和G.C.Weir编辑)，第13版，1994，Lea & Febiger，Malvern，PA，508-529页中)、通过未知的机理作用于肝和外周的双胍类(例如，二甲双胍)(C.J.Bailey，M.R.C.Path和R.C.Turner N.Engl.J.Med.1996，334，574-579)以及加强胰岛素在外围靶位点的作用的噻唑烷二酮类(例如罗西格列酮/Avandia

)(G.L.Plosker和D.Faulds Drugs 1999，57，409-438)。这些包括广泛的双胍、磺酰脲和噻唑烷二酮衍生物的已有疗法已经在临床上用作降血糖药。然而，所有这三类化合物都有副作用。双胍类，例如二甲双胍，是非特异性的，并且在某些情况下与乳酸酸中毒有关，而且需要长期给药，即，它们不适合急性给药(C.J.Bailey等，见上)。磺酰脲类，尽管具有良好的降血糖活性，但是在使用过程中却要求非常小心，因为它们经常造成严重的低血糖并且在约10年内是最有效的。噻唑烷二酮类在长期给药后可能造成体重增加(G.L.Plosker和D.Faulds，见上)，并且已经发现曲格列酮与严重肝功能紊乱的发生有关。
因此，对于具有新的作用机理，从而避免由已知疗法产生的副作用的抗糖尿病药有着显著的和不断增长的需求。激素促生长素抑制素(SST)主要产生于肠道和胰腺中。另外，其起到神经递质作用。该激素通过其受体参予数种其它激素的调节和免疫调节。特别是SST抑制胰β细胞的胰岛素分泌和L细胞的胰高血糖素-样肽1(GLP-1)的分泌。而GLP-1是胰岛素产生和分泌的最有效刺激物之一，并且是β细胞的营养因子。β和L细胞表达SST受体亚型5(SSTR5)，并且拮抗(agonizing)该受体在人和动物模型中抑制胰岛素和GLP-1分泌(例如，Y.Zambre，Z.Ling，M.-C.Chen，X.Hou，C.-W.Woon，M.Culler，J.E.Taylor，D.H.Coy，C.van Schravendijk，F.Schuit，D.G.Pipeleers和D.L.Eizirik Biochem.Pharmacol.1999，57，1159-1164；S.P.Fagan，A.Azizzadeh，S.Moldovan，M.K.Ray，T.E.Adrian，X.Ding，D.H.Coy和F.C.Brunicardi Surgery 1998，124，254-258；M.Norman，S.Moldovan，V.Seghers，X.-P.Wang，F.J.DeMayo和F.C.Brunicardi Ann.Surg.2002，235，767-774； T.A.Tirone，M.A.Norman，S.Moldovan，F.J.DeMayo，X.-P.Wang和F.C.Brunicardi Pancreas 2003，26，e67-73；M.Z.Strowski，M.

H.Y.Chen，M.E.Trumbauer，Z.Li，D.Szalkowski，S.Gopal-Truter，J.K.Fisher，J.M.Schaeffer，A.D.Blake，B.B.Zhang和H.A.Wilkinson Endocrinol.2003，17，93-106)。
因此，拮抗SST的作用将导致更高的血浆胰岛素浓度。在遭受糖耐量减低和NIDDM痛苦的患者中，更高的血浆胰岛素浓度将缓和危险的高血糖，因此降低组织损伤的风险。如果这样的SSTR5拮抗剂对其它四种SST受体具有足够的选择性，则预期对其它激素的分泌几乎没有影响。特别是，对SST受体亚型2的选择性避免了对胰高血糖素分泌的影响(K.Cejvan，D.H.Coy和S.Efendic Diabetes 2003，52，1176-1181；M.Z.Strowski，R.M.Parmar，A.D.Blake和J.M.Schaeffer Endocrinology 2000，141，111-117)。相对于已有疗法的优势在于其增加胰岛素分泌的双重作用机理直接作用于胰腺的β细胞和通过由L细胞释放的GLP-1的间接作用。另外，SSTR5敲除小鼠显示了比同窝出生仔畜更高的胰岛素灵敏性(M.Z.Strows ki，M.

等，见上)。因此，SSTR5拮抗剂可能具有有益影响NIIDDM患者的胰岛素抗性的潜力。总之，预期SSTR5拮抗剂有益地影响NIDDM，潜在的空腹血糖受损(impaired fasting glucose)和糖耐量减低，以及长期存在的并发症，未充分控制的糖尿病。
己知GLP-1是胃肠蠕动和摄食减少食欲的内源性调节剂，这点如实验室动物试验、健康自愿者和NIDDM患者所示(E.

，B.Barkeling，N.King，M.Gutniak，J.E.Blundell，J.J.Holst，S.

和P.M.

Int.J.Obes.1999，23，304-311；J.-P.Gutzwiller，B.

J.Drewe，P.Hildebrand，S.Ketterer，D.Handschin，R.Winterhalder，D.Conen和C.Beglinger Gut 1999，44，81-88；J.-P.Gutzwiller，J.Drewe，B.

，H.Schmidt，B.Rohrer，J.Lareida和C.Beglinger Am.J.Physiol.1999，276，R1541-1544；M.D.Turton，D.O′Shea，I.Gunn，S.A.Beak，C.M.Edwards，K.Meeran，S.J.Choi，G.M.Taylor，M.M.Heath，P.D.Lambert，J.P.Wilding，D.M.Smith，M.A.Ghatei，J.Herbert和S.R.Bloom Nature 1996，379，69-72；A.Flint，A.Raben，A.Astrup和J.J.Holst J.Clin.Invest.1998，101，515-520；M.B.Toft-Nielsen，S.Madsbad和J.J.Holst Diabetes Care1999，22，1137-1143；P.K.Cheikani，A.C.Haver和R.D.Reidelberger Am.J.Physiol.2005，288，R1695-R1706；T.Miki，K.Minami，H.Shinozaki，K.Matsumura，A.Saraya，H.Ikeda，Y.Yamada，J.J.Holst和S.SeinoDiabetes 2005，54，1056-1063)；因此，升高的GLP-1也将对抗肥胖这种与NIDDM有关并且导致NIDDM的典型病症。
GLP-1是与GLP-2共分泌的，因此也被SST通过SSTR5调节(L.Hansen，B.Hartmann，T.Bisgaard，H.Mineo，P.N.

和J.J.Holst Am.J.Phys.2000，278，E1010-1018)。GLP-2是向肠的并且有益于患有某些起源(如短肠综合征)的吸收障碍的患者(D.G.Burrin，B.Stoll和X.GuanDomest.Anim.Endocrinol.2003，24，103-122；K.V.Haderslev，P.B.Jeppesen，B.Hartmann，J.Thulesen，H.A.Sorensen，J.Graff，B.S.Hansen，F.Tofteng，S.S.Poulsen，J.L.Madsen，J.J.Holst，M.Staun和P.B.MortensenScand.J.Gastroenterol.2002，37，392-398； P.B.Jeppesen J.Nutr. 2003，133，3721-3724)。
而且，有正在增加的证据显示SST对免疫细胞和SSTR5在激活的T淋巴细胞上的表达的作用(T.Talme，J.Ivanoff，M.

R.J.J.vanNecrven，A.Ivanoff和K.G.Sundqvist Clin.Exp.Immunol.2001，125，71-79；D.Ferone，P.M.van Hagen，C.Semino，V.A.Dalm，A.Barreca，A.Colao，S.W.J.Lamberts，F.Minuto和L.J.Hofland Dig.Liver Dis.2004，36，S68-77；C.E.Ghamrawy，C.Rabourdin-Combe和S.Krantic Peptides 1999，20，305-311)。因此，还证明SSTR5拮抗剂在治疗特征为紊乱的免疫系统的疾病如炎性肠病中有价值。
因此，本发明的一个目的是提供选择性的、直接作用的SSTR5拮抗剂。这样的拮抗剂可用作治疗活性物质，特别是用于治疗和/或预防与SST受体亚型5的调节有关的疾病。
在本说明书中，单独或和其它基团组合的术语“烷基”是指1到20个碳原子、优选1到16个碳原子、更优选1到10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
单独或组合的术语“低级烷基”或“C1-7-烷基”是指1到7个碳原子的直链或支链烷基，优选1到4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C7烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构的戊基、异构的己基和异构的庚基，优选甲基，乙基和异丙基，最优选本文具体示例的基团。
术语“低级链烯基”或“C2-7-链烯基”，单独或组合地，是指包含烯键和最多7个、优选最多6个，特别优选最多4个碳原子的直链或支链烃残基。链烯基的实例是乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基和异丁烯基。优选实例是2-丙烯基(烯丙基)。
术语“环烷基”或“C3-7-环烷基”是指3至7个、优选3至5个碳原子的价碳环基团。该术语进一步示例为例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基的基团，其中特别优选环丁基。
术语“烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是烷基。术语“低级烷氧基”或“C1-7-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基，并且术语″低级烷基″具有如上给出的含义。低级烷氧基的实例为例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基，最优选本文具体示例的基团。
术语“低级烷氧基烷基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被如上定义的烷氧基取代。其中，优选的低级烷氧基烷基是甲氧基甲基，甲氧基乙基和乙氧基甲基。
术语“低级烷氧基烷氧基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的至少一个氢原子被如上定义的烷氧基取代。其中，优选的低级烷氧基烷氧基是2-甲氧基-乙氧基和3-甲氧基-丙氧基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，其中优选氟、氯和溴。
术语“低级卤代烷基”或“卤素-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢原子被卤素原子、优选氟或氯、最优选氟取代。其中优选的卤代低级烷基是三氟甲基、二氟甲基、二氟乙基、氟甲基和氯甲基，特别优选三氟甲基和二氟乙基。
术语“低级卤代烷氧基”或“卤素-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中低级烷氧基的至少一个氢原子被卤素原子、优选氟或氯、最优选氟取代。其中优选的卤代低级烷基是三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和氯甲氧基，特别优选三氟甲氧基。
术语“低级羟基烷基”或羟基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被羟基取代。低级羟基烷氧基的实例不仅有羟基甲基或羟基乙基，而且有带有两个羟基的基团如1，3-二羟基-2-丙基。
术语“低级羟基烷氧基”或“羟基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的至少一个氢原子被羟基取代。低级羟基烷氧基的实例不仅有羟基甲氧基或羟基乙氧基，而且有二羟基烷氧基如2，3-二羟基-丙基-1-氧基。
术语“杂芳基”是指芳族5-或6-元环，其可以包括一个，两个或三个选自氮、氧和/或硫的原子。杂芳基的实例有呋喃基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噻吩基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，咪唑基，吡唑基，三唑基，噁二唑基，噁三唑基，四唑基，五唑基或吡咯基。杂芳基可以任选被低级烷基单-或双取代。术语“杂芳基”还包括具有1至3个杂原子的、9至10个环原子的双环芳族部分，如苯并呋喃基，苯并噻唑基，吲哚基，苯并噁唑基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并异噁唑基和苯并噻吩基。优选的杂芳基为异噁唑基，四唑基和苯并咪唑基，这些基团可以任选被低级烷基单-或双取代。特别优选可以任选被低级烷基取代的异噁唑基。
术语“杂环基”总指饱和的或部分不饱和的环，其可以包含一个，两个或三个选自氮、氧和/或硫的原子。杂环基环的实例包括氮丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，四氢吡啶基，氮杂 基，哌嗪基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，噻二唑烷基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，环氧乙烷基，氧杂环丁烷基，二氢吡喃基，四氢吡喃基和硫代吗啉基。优选的杂环基是吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基和吗啉基。
术语“低级烷酰基”是指基团-CO-R’，其中R’是低级烷基，并且术语“低级烷基”具有先前给出的含义。优选的是基团-CO-R’，其中R’是甲基，即乙酰基。
术语“氨基甲酰基”是指基团-CO-NH2。
术语“羧基”是指基团-COOH。
术语″药用盐″是指保持了游离碱或游离酸的生物效力和性质并且不是生物学上或其它方面不适宜的盐。这些盐是与无机酸或有机酸形成的，无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸，有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、水杨酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以由无机碱或有机碱与游离酸的加成来制备。衍生自无机碱的盐包括，但不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括，但不限于，伯、仲和叔胺、取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂的盐，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂等的盐。式I化合物还可以以两性离子形式存在。特别优选的式I化合物的药用盐是盐酸盐。
还可以将式I化合物溶剂化，例如水合。溶剂化可以在制备过程中实现，或者可以作为例如初始的无水式I化合物吸湿性的结果而发生(水合)。术语″药用盐″也包括生理上可接受的溶剂化物。
“异构体”是具有相同分子式但是特性或它们的原子结合顺序或它们的原子空间排列不同的化合物。它们的原子空间排列不同的异构体称作“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体称作“非对映异构体”，而不重叠的镜像的立体异构体称作“对映异构体”，或者有时称作旋光异构体。结合四个不全同取代基的碳原子称作“手性中心”。
具体而言，本发明涉及通式I的化合物
其中 A 是-O-或-NH-； R1 选自氢，C1-7-烷氧基和卤素； R2 选自C2-7-烷基，C2-7-链烯基， 卤素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，和苄基； R3 选自氢，C1-7-烷基， 羟基，C1-7-烷氧基，C2-7-链烯基氧基， 羟基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基， -O-C3-7-环烷基， 卤素，卤素-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷氧基， -C(O)OR6，其中R6是C1-7-烷基， 氨基，吡咯基， 未取代的苯基或被独立地选自C1-7-烷基，卤素和C1-7-烷氧基的1至3个基团取代的苯基； R4 选自氢，羟基，C1-7-烷氧基，氨基，硝基，羟基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，和-O-苄基； 或R3和R4彼此结合以与它们连接的碳原子一起形成环，并且R3和R4一起是-O-C(CH3)2-CH＝CH-； R5 选自氢，卤素和C1-7-烷氧基； G 选自下列基团


或
其中 R7和R11是氢； R8和R10彼此独立地是氢或-NH-C(O)-R25，其中R25是C1-7-烷基； R9 选自氢，C1-7-烷基， 卤素，卤素-C1-7-烷基，氰基， -C(O)OR26，其中R26是氢或C1-7-烷基， -(CH2)m-S(O)2-NH-R27，其中m是0或1并且R27选自C1-7-烷基，未取代的杂芳基和被C1-7-烷基取代的杂芳基；和 -NH-S(O)2-R28，其中R28是C1-7-烷基；或 或R8和R9彼此结合以与它们连接的碳原子一起形成环，并且R8和R9一起是一CH2-S(O)2-CH2-； R12 选自氢，C1-7-烷基，卤素和氨基； R13 选自氢，C1-7-烷基，卤素， 卤素-C1-7-烷基，氰基，硝基，苯基，四唑基，苯并咪唑基， -COOR29，其中R29是氢或C1-7-烷基， 羟基-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷氧基， -CONHR30，其中R30选自氢， C1-7-烷基，C3-7-环烷基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基， -(CH2)n-NH-C(O)-R31，其中n是1或2并且R31是C1-7-烷基， -S(O)2-R33，其中R33是C1-7-烷基， -O-S(O)2-R34，其中R34是C1-7-烷基，和 -CO-杂环基，其中杂环基是选自吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基和吗啉基的环，所述的环是未取代的或被选自羟基，羧基，氨基甲酰基和C1-7-烷酰基的基团取代； R14 选自氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基， C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，氰基，氨基甲酰基， -COOR35，其中R35是氢或C1-7-烷基， 卤素和卤素-C1-7-烷基； R15 选自氢，氰基，卤素和 卤素-C1-7-烷基； R16和R18是氢； R17 是氨基甲酰基或-COOR32，其中R32是氢或C1-7-烷基； R19 是氢或卤素； R20 选自氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基， C1-7-烷氧基-C1-7-烷基和卤素； R21，R22和R23彼此独立地是氢或卤素； R24 是氢或C1-7-烷基； 及其药用盐。
本发明优选的式I化合物还有那些化合物，其中A是O。
还优选的是式I化合物，其中A是NH。
而且，优选根据本发明的式I化合物，其中R1是氢。
还优选的是根据本发明的式I化合物，其中R2选自C2-7-烷基，C2-7-链烯基和卤素-C1-7-烷基。特别优选的是那些式I化合物，其中R2选自乙基，丙基，异丙基，烯丙基，2-氟乙基，丁基和异丁基，在这些化合物中，最优选其中R2是乙基或异丙基的化合物。
进一步优选的根据本发明的式I化合物是那些化合物，其中R3选自氢，C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，卤素，卤素-C1-7-烷氧基，-C(O)OR6，其中R6是C1-7-烷基，氨基和吡咯基。更优选的是那些式I化合物，其中R3选自氢，C1-7-烷氧基和卤素，在这些化合物中，特别优选其中R3是卤素的化合物。最优选R3是氯。
还优选的是式I化合物，其中R3是未取代的苯基或被独立地选自C1-7-烷基，卤素和C1-7-烷氧基的1至3个基团取代的苯基，在这些式I化合物中，更优选其中R3是被卤素取代的苯基的化合物，并且在这些式I化合物中，最优选其中R3是4-氟苯基或4-氯苯基的化合物。
而且，优选本发明的式I化合物，其中R4选自氢，羟基，C1-7-烷氧基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基。
另一组优选的根据本发明的式I化合物是那些化合物，其中R3和R4彼此结合以与它们连接的碳原子一起形成环，并且R3和R4一起是-O-C(CH3)2-CH＝CH-。这些是式Ix的化合物
而且，优选根据本发明的式I化合物，其中R5是氢。
特别优选的是根据本发明的式I化合物，其中G是
并且其中 R7和R11是氢； R8和R10彼此独立地是氢或-NH-C(O)-R25，其中R25是C1-7-烷基；并且R9选自氢，C1-7-烷基， 卤素，卤素-C1-7-烷基，氰基， -C(O)OR26，其中R26是氢或C1-7-烷基， -(CH2)m-S(O)2-NH-R27，其中m是0或1并且R27选自C1-7-烷基，未取代的杂芳基和被C1-7-烷基取代的杂芳基；和 -NH-S(O)2-R28，其中R28是C1-7-烷基；或 R8和R9彼此结合以与它们连接的碳原子一起形成环，并且R8和R9一起是-CH2-S(O)2-CH2-。
在这组中，优选那些式I化合物，其中 R7，R8，R10和R11是氢；并且 R9 选自C1-7-烷基， 卤素，卤素-C1-7-烷基，氰基， -C(O)OR26，其中R26是氢或C1-7-烷基， -(CH2)m-S(O)2-NH-R27，其中m是0或1并且R27选自C1-7-烷基，未取代的杂芳基和被C1-7-烷基取代的杂芳基；和 -NH-S(O)2-R28，其中R28是C1-7-烷基。
另一组优选的根据本发明的式I化合物是那些化合物，其中G是
并且其中 R12 选自氢，C1-7-烷基，卤素和氨基； R13 选自氢，C1-7-烷基，卤素， 卤素-C1-7-烷基，氰基，硝基，苯基，四唑基，苯并咪唑基， -COOR29，其中R29是氢或C1-7-烷基， 羟基-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷氧基， -CONHR30，其中R30选自氢， C1-7-烷基，C3-7-环烷基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基， -(CH2)n-NH-C(O)-R31，其中n是1或2并且R31是C1-7-烷基， -S(O)2-R33，其中R33是C1-7-烷基， -O-S(O)2-R34，其中R34是C1-7-烷基，和 -CO-杂环基，其中杂环基是选自吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基和吗啉基的环，所述的环是未取代的或被选自羟基，羧基，氨基甲酰基和C1-7-烷酰基的基团取代； R14 选自氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基， C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，氰基，氨基甲酰基， -COOR35，其中R35是氢或C1-7-烷基， 卤素和卤素-C1-7-烷基；并且 R15 选自氢，氰基，卤素和 卤素-C1-7-烷基。
在这组中，优选那些化合物，其中R12，R14和R15是氢；并且 R13 选自C1-7-烷基，卤素， 卤素-C1-7-烷基，氰基，硝基，苯基，四唑基，苯并咪唑基， -COOR29，其中R29是氢或C1-7-烷基， -CONHR30，其中R30选自氢， C1-7-烷基，C3-7-环烷基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基， -(CH2)n-NH-C(O)-R31，其中n是1或2并且R31是C1-7-烷基，和-CO-杂环基，其中杂环基是选自吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基和吗啉基的环，所述的环是未取代的或被选自羟基，羧基，氨基甲酰基和C1-7-烷酰基的基团取代。
再一组优选的根据本发明的式I化合物是那些化合物，其中G是
并且其中 R16和R18是氢；并且 R17是氨基甲酰基或-COOR32，其中R32是氢或C1-7-烷基。
还优选的是根据本发明的式I化合物，其中G是选自以下的基团

或
并且其中 R19 是氢或卤素； R20 选自氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基， C1-7-烷氧基-C1-7-烷基和卤素；并且 R21，R22和R23彼此独立地是氢或卤素。
另一组优选的化合物是那些化合物，其中G是
并且其中R24是氢或C1-7-烷基。
在一个方面，本发明涉及具有式Ia的式I化合物
其中 A 是-O-或-NH-； R1 选自氢，C1-7-烷氧基和卤素； R2 选自C2-7-烷基，C2-7-链烯基， 卤素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，和苄基； R3 选自氢，C1-7-烷基， 羟基，C1-7-烷氧基，C2-7-链烯基氧基， 羟基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基， -O-C3-7-环烷基， 卤素，卤素-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷氧基， -C(O)OR6，其中R6是C1-7-烷基， 氨基和吡咯基； R4 选自氢，羟基，C1-7-烷氧基，氨基，硝基，羟基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，和-O-苄基； 或R3和R4彼此结合以与它们连接的碳原子一起形成环，并且R3和R4一起是-O-C(CH3)2-CH＝CH-； R5 选自氢，卤素和C1-7-烷氧基； G 选自下列基团


或
其中 R7和R11是氢； R8和R10彼此独立地是氢或-NH-C(O)-R25，其中R25是C1-7-烷基； R9 选自氢，C1-7-烷基， 卤素，卤素-C1-7-烷基，氰基， -C(O)OR26，其中R26是氢或C1-7-烷基， -(CH2)m-S(O)2-NH-R27，其中m是0或1并且R27选自C1-7-烷基，未取代的杂芳基和被C1-7-烷基取代的杂芳基；和 -NH-S(O)2-R28，其中R28是C1-7-烷基；或 或R8和R9彼此结合以与它们连接的碳原子一起形成环，并且R8和R9一起是-CH2-S(O)2-CH2-； R12 选自氢，C1-7-烷基，卤素和氨基； R13 选自氢，C1-7-烷基，卤素， 卤素-C1-7-烷基，氰基，硝基，苯基，四唑基，苯并咪唑基， -COOR29，其中R29是氢或C1-7-烷基， -CONHR30，其中R30选自氢， C1-7-烷基，C3-7-环烷基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基， -(CH2)n-NH-C(O)-R31，其中n是1或2并且R31是C1-7-烷基，和 -CO-杂环基，其中杂环基是选自吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基和吗啉基的环，所述的环是未取代的或被选自羟基，羧基，氨基甲酰基和C1-7-烷酰基的基团取代； R14 选自氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基， C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，氰基，氨基甲酰基，卤素和卤素-C1-7-烷基； R15 选自氢，氰基，卤素和 卤素-C1-7-烷基； R16和R18是氢； R17 是氨基甲酰基或-COOR32，其中R32是氢或C1-7-烷基； R19 是氢或卤素； R20 选自氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基， C1-7-烷氧基-C1-7-烷基和卤素； R21，R22和R23彼此独立地是氢或卤素； R24 是氢或C1-7-烷基； 及其药用盐。
优选的式I化合物的实例如下 4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苄腈， 4-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苄腈， N-{3-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯基}-乙酰胺， N-{3-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯基}-乙酰胺， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-乙基-苯基)-胺， C-{4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺， (2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[c]噻吩-5-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， 4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯甲酸， 4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-N-(5-甲基-异噁唑-3-基)-苯磺酰胺， {4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺， [5-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (7-氯-4-甲氧基甲基-喹啉-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-氟-喹啉-2-基)-胺， 6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟腈(nicotinonitrile)， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺， (6-氯-吡啶-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， 6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酸乙酯， 6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酸甲酯， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-硝基-吡啶-2-基)-胺， (5-溴-吡啶-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-胺， N6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-硝基-吡啶-2，6-二胺， 2-氯-6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟酸甲酯， 2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-5-苯基-烟腈， 2-氯-6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-5-氟-烟腈， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-甲基-[1，6]萘啶-2-基)-胺， {2-氯-6-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-4-基}-甲醇， 6-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酸甲酯， [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-胺， N6-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-硝基-吡啶-2，6-二胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-氯-4-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-胺， 2-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-烟腈， [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-氟-喹啉-2-基)-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-甲基-[1，6]萘啶-2-基)-胺， 6-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟腈， 6-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟腈， 6-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟腈， 6-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟腈， 6-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟腈， 6-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟腈， 6-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟腈， 6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟腈， 6-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟腈， 6-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟腈， 6-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟腈， 6-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酰胺， 6-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酰胺， 6-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酰胺， 6-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酰胺， 6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酰胺， 6-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酰胺， 6-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酰胺， 6-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酰胺， 6-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酰胺， 6-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酰胺， 6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酰胺， 6-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酰胺， 6-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酰胺， 6-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酸， 6-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酸， 6-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酸， 6-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酸， 6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酸， 6-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酸， 6-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酸， 6-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酸， 6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酸， [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-[5-(1H-四唑基-5-基)-吡啶-2-基]-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-[5-(1H-四唑基-5-基)-吡啶-2-基]-胺， [1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-[5-(1H-四唑基-5-基)-吡啶-2-基]-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-[5-(1H-四唑基-5-基)-吡啶-2-基]-胺， [1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-[5-(1H-四唑基-5-基)-吡啶-2-基]-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺， [1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺， [1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-碘-苄基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺， [1-(3-乙氧基-4-碘-5-甲氧甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺， 6-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-烟酸甲酯， 6-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-烟酸甲酯， 6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-烟酸甲酯， 6-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-烟酸甲酯， 6-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-烟酸甲酯， [1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺， [1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺， (3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺， {1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-喹啉-2-基-胺， [1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺， [1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺， [1-(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺， [1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺， [1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺， [1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺， 3-异丙氧基-5-[4-(喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯酚， [1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺， [1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺， [1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺， [1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺， 3-异丙氧基-5-[4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯酚， [1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺， [1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺， [1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺， (4-氯-喹啉-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-氯-喹啉-2-基)-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-氯-喹啉-2-基)-胺， [1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-氯-喹啉-2-基)-胺， (8-氯-喹啉-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(8-氯-喹啉-2-基)-胺， 4-[4-(8-氯-喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-苯酚， (8-氯-喹啉-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (8-氯-喹啉-2-基)-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-胺， (8-氯-喹啉-2-基)-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(8-氯-喹啉-2-基)-胺， [1-(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(8-氯-喹啉-2-基)-胺， (8-氯-喹啉-2-基)-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (8-氯-喹啉-2-基)-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基]-胺， (8-氯-喹啉-2-基)-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， 4-[4-(8-氯-喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2，6-二乙氧基-苯甲酸乙酯， (8-氯-喹啉-2-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(8-氯-喹啉-2-基)-胺， (8-氯-喹啉-2-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-异喹啉-1-基-胺， [1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-异喹啉-1-基-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-异喹啉-1-基-胺， [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-异喹啉-1-基-胺， 异喹啉-1-基-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-异喹啉-1-基-胺， [1-(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-异喹啉-1-基-胺， [1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-异喹啉-1-基-胺， [1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基]-异喹啉-1-基-胺， [1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-异喹啉-1-基-胺， 3-异丙氧基-5-[4-(异喹啉-1-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯酚， [1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-异喹啉-1-基-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-异喹啉-1-基-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-异喹啉-1-基-胺， [1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-异喹啉-1-基-胺， [1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-异喹啉-1-基-胺， (3-氯-异喹啉-1-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (3-氯-异喹啉-1-基)-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(3-氯-异喹啉-1-基)-胺， 4-[4-(3-氯-异喹啉-1-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-苯酚， (3-氯-异喹啉-1-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (3-氯-异喹啉-1-基)-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (3-氯-异喹啉-1-基)-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (3-氯-异喹啉-1-基)-[1-(3-乙氧基-4-异丁氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (3-氯-异喹啉-1-基)-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(3-氯-异喹啉-1-基)-胺， [1-(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(3-氯-异喹啉-1-基)-胺， (3-氯-异喹啉-1-基)-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (3-氯-异喹啉-1-基)-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基]-胺， (3-氯-异喹啉-1-基)-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺， (3-氯-异喹啉-1-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(3-氯-异喹啉-1-基)-胺， [1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(3-氯-异喹啉-1-基)-胺， [1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(3-氯-异喹啉-1-基)-胺， 5-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯， 5-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯， 5-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯， 5-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯， 5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯， 5-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯， 5-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯， 5-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基氨基}-吡嗪-2-羧酸甲酯， 5-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯， 5-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯， 5-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氮基]-吡嗪-2-羧酸甲酯， 5-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯， 5-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯， 5-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯， 5-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯， 5-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯， 5-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯， 2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟腈， 2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟酰胺， 2-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟腈， 2-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟酰胺， 2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟腈， 2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟酰胺， 2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟腈， 2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟酰胺， 6-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-烟酰胺， 6-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-烟酰胺， 6-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-烟酰胺， 6-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-烟酰胺， 6-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-烟酸， 6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-烟酸， 6-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-烟酸， 6-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-烟酸， 5-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸酰胺， 6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-烟酰胺， 6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-N-环丁基-烟酰胺， ({6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-羰基}-氨基)-乙酸， 6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-烟酰胺， {6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基}-吗啉-4-基-甲酮， {6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基}-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮， 6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-N-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-烟酰胺， 6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺， N-(2-乙酰氨基-乙基)-6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酰胺， 1-{6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-羰基}-哌啶-4-羧酸酰胺， 1-(4-{6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酮， 1-{6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-羰基}-哌啶-4-羧酸， (3-氯-异喹啉-1-基)-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-胺，5-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯， [1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-胺， [1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-胺， 2-氯-6-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟酸甲酯， 2-氯-6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟酸甲酯， 2-氯-6-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-异烟酸甲酯， {6-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基氧基}-乙腈， 3-{6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基氧基}-丙-1，2-二醇， 3-{6-[1-(2，6-二乙氧基]′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基氧基}-丙-1，2-二醇， 3-{6-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基氧基}-丙-1-醇， 3-{6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基氧基}-丙-1-醇， 甲磺酸6-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基酯， 2-氯-6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟酸， 2-氯-6-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-异烟酸，及其药用盐。
特别优选的是如下的本发明的式I化合物 4-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苄腈， 6-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酰胺， 6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酰胺， 6-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酸， 6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酸， [1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-[5-(1H-四唑基-5-基)-吡啶-2-基]-胺， [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺， [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-异喹啉-1-基-胺， ({6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-羰基}-氨基)-乙酸， {6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基}-吗啉-4-基-甲酮， 1-{6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-羰基}-哌啶-4-羧酸， 及其药用盐。
此外，式I化合物的药用盐单独构成本发明的优选实施方案。
式I化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，并且其存在形式可以是旋光纯对映异构体、例如外消旋体的对映异构体混合物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物。可以通过例如外消旋体的拆分，通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)，获得旋光活性形式。本发明包括所有这些形式。
应当理解，可以将本发明中的通式I化合物在官能团处衍生，得到能够在体内转化回母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理可接受且易代谢的衍生物也在本发明的范围内。
本发明的再一方面是用于制备如上定义的式I化合物的方法，该方法包括 a)将通式II的化合物， G-XII 其中G如上定义，并且X是离去基团， 与式III化合物反应，
其中A和R1至R5如上定义， 得到式I化合物，
并且，如果需要，将式I化合物转化成药用盐；或，备选地， b)通过采用还原剂，将通式IV的化合物，
其中G如上定义， 与式V的醛反应，
其中A和R1至R5如上定义， 得到式I化合物，
并且，如果需要，将式I化合物转化成药用盐。
本发明进一步涉及根据如上定义的方法制备的如上定义的式I化合物。
合适的还原剂优选选自吡啶-BH3配合物，NaBH(OAc)3和NaCNBH3。可以在酸性条件下，通过使用酸如乙酸或甲酸或路易斯酸(例如Ti(irO)4，ZnCl2)，或在碱性条件(无添加剂)下，在适宜的溶剂如二氯甲烷，二氯乙烷或乙醇(或它们的混合物)中，在室温或使用常规加热或通过微波辐照加热的高温，进行该反应。
如上所述，本发明的式I化合物可用作用于治疗和/或预防与SST受体亚型5的调节有关的疾病的药物。
“与SST受体亚型5的调节有关的疾病”是如糖尿病那样的疾病，特别是II型糖尿病、空腹血糖受损、糖耐量减低、微-和大血管糖尿病并发症(micro-and macrovascular diabetic complications)、I型糖尿病患者的移植术后糖尿病(posttransplantational diabetes mellitus in patients having type Idiabetes mellitus)、妊娠性糖尿病、肥胖、炎性肠病如局限性回肠炎或溃疡性结肠炎、吸收障碍、自体免疫疾病如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣以及其它皮肤病、以及免疫缺陷。微血管糖尿病并发症包括糖尿病性肾病和糖尿病性视网膜病，而大血管糖尿病有关的并发症导致心肌梗死、中风和截肢的风险增加。
优选用作药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防糖尿病，特别是II型糖尿病、空腹血糖受损或糖耐量减低。
本发明因此还涉及包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。
此外，本发明涉及用作治疗活性物质，特别是用作用于治疗和/或预防与SST受体亚型5调节有关的疾病的治疗活性物质的如上定义的化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或预防与SST受体亚型5的调节有关的疾病的方法，该方法包括将式I化合物向人或动物给药。最优选用于治疗和/或预防糖尿病，特别是II型糖尿病、空腹血糖受损或糖耐量减低的方法。
本发明进一步涉及如上定义的化合物用于治疗和/或预防与SST受体亚型5的调节有关的疾病的用途。
另外，本发明涉及如上定义的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防与SST受体亚型5的调节有关的疾病。这些疾病的优选实例是糖尿病，特别是II型糖尿病、空腹血糖受损或糖耐量减低。
可以用下面给出的方法、实施例中给出的方法或者类似方法，制备式I化合物。各个反应步骤的合适的反应条件是标准反应并且是本领域技术人员已知的。原料或者是可商购的，或者是可以通过下面所给方法的类似方法、文中或实施例中所引参考文献中所述的方法，或者通过本领域已知的方法制备。
方案1至6描述了具有通式结构I的化合物的合成，特别是根据式Ia和Ib的化合物的合成。
可以根据方案1完成通式I的化合物，特别是根据式Ia的化合物的合成。
方案1
在还原剂如吡啶-BH3配合物，NaBH(OAc)3或NaCNBH3存在下，在酸性条件(例如乙酸，甲酸)下，通过使用路易斯酸(例如Ti(iPrO)4，ZnCl2)或在缓冲条件下，例如在乙酸和叔胺如N-乙基二异丙胺或三乙胺存在下，在适宜的溶剂如二氯甲烷(DCM)，二氯乙烷，乙醇或异丙醇(或它们的混合物)中，在室温或使用常规加热或由微波辐照加热的高温，用醛2对式1的适当保护的哌啶(对于保护基团，参见Protective Groups in OrganicSynthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，1999，Wiley-Interscience)进行还原性N-烷基化，提供通式3的哌啶(方案1，步骤a)。因此，可以将式1的哌啶以盐的形式如盐酸盐或氢溴酸盐，或以相应的游离胺的形式使用。可以通过下面的方法除去化合物3中存在的烷氧羰基保护基使用例如48％的氢溴酸水溶液或37％的盐酸水溶液作为试剂，优选在高温，以除去氨基甲酸乙酯，或使用三氟乙酸或盐酸，在溶剂如二氯甲烷，二噁烷或THF中，优选在室温，以除去叔丁氧羰基(BOC)-保护基(参见，Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，1999，Wiley-Interscience)，得到式4的4-氨基-哌啶(方案1，步骤b)。
通过式4的4-氨基-哌啶与通式结构5的氟苯在高温的亲核取代(方案1，步骤c)，可以合成式Ia的目标化合物，其中R1，R3和/或R5是吸电子基团如腈。由此，可以常规地或通过使用适宜微波辐照装置的微波辐照，实现加热。此外，可以在溶剂(典型地，非质子极性溶剂如DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，DMAc(二甲基乙酰胺)，NMP(N-甲基吡咯烷酮)，乙二醇，乙腈或THF(四氢呋喃))存在或不存在下，并且在叔胺碱如N-乙基二异丙胺，三乙胺或吡啶存在或不存在下，进行该反应。反应时间可以宽泛地变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和试剂的特性。然而，0.5h至几天的时间通常足以得到式Ia的哌啶衍生物。原料和一些通式结构5的中间体(例如4-氟-苄腈)是已知化合物并且是可商购的，或可以由使用本领域中周知的常规反应程序的大量方法制备。由此，可以将式4的4-氨基-哌啶以盐的形式如盐酸盐或氢溴酸盐，或以相应的游离胺的形式使用。
还可以通过以下方法合成通式Ia的目标结构在还原剂如吡啶-BH3配合物，NaBH(OAc)3或NaCNBH3存在下，在酸性条件(例如乙酸，甲酸)下，通过使用路易斯酸(例如Ti(iPrO)4，ZnCl2)或在缓冲条件下，例如在乙酸和叔胺如N-乙基二异丙胺或三乙胺存在下，在适宜的溶剂如二氯甲烷，二氯乙烷，乙醇或异丙醇(或它们的混合物)中，在室温或使用常规加热或由微波辐照加热的高温，用式7的适当保护的哌啶(对于保护基团，参见Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，1999，Wiley-Interscience)对苯胺6进行还原性N-烷基化，提供通式8的哌啶(方案2，步骤a)。可以通过下面的方法除去化合物8中存在的烷氧羰基保护基使用例如48％的氢溴酸水溶液或37％的盐酸水溶液作为试剂，优选在高温，以除去氨基甲酸乙酯，或使用三氟乙酸或盐酸，在溶剂如二氯甲烷，二噁烷或THF中，优选在室温，以除去叔丁氧羰基(BOC)-保护基(参见，Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，1999，Wiley-Interscience)，得到式9的苯基-哌啶-4-基-胺(方案2，步骤b)。然后哌啶9与醛2的还原性N-烷基化得到目标结构Ia(方案2，步骤c)。
方案2
备选地，可以采用颠倒的反应次序实现式Ia的目标结构。适当酮保护的哌啶(对于保护基团，参见Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，1999，Wiley-Interscience)如1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷(10)与醛2的还原性偶合，提供哌啶11(方案3，步骤a)，随后将其去保护成叔胺12(方案3，步骤b)。在缩醛的情况下，该去保护步骤优选在酸性催化下(例如，盐酸)、在溶剂如水中、在高温下进行。最后，在还原反应条件下，苄基-哌啶酮12与苯胺6的N-烷基化得到目标结构Ia(方案3，步骤c)。与方案2中列出的、其中变化点在于芳基部分的策略相反，如果旨在以迅速和平行的方式改变苄基部分，则此合成路线是特别感兴趣的。
方案3
方案4列出了通式I的目标化合物的合成，特别是根据式Ib的化合物的合成。式1的适当保护的哌啶与醛2在还原剂存在下的还原性N-烷基化得到通式3的哌啶(方案4，步骤a)。除去优先的氨基甲酸酯保护基，然后得到式4的游离的4-氨基哌啶(方案4，步骤b)。式Ib的目标结构可以通过式4的4-氨基-哌啶与通式结构5的多种不同取代的吡啶、喹啉、异喹啉、萘啶和吡嗪在室温或高温下的亲核取代反应而获得(方案4，步骤c)，其中X是合适的离去基团如氟、氯、溴或甲基砜。为了提高转化率，可以进行加热，由此可以采用常规的加热或使用合适的微波辐照装置的微波协助加热。因此，式4的4-氨基-哌啶可以以盐的形式如盐酸盐或氢溴酸盐，或以相应的游离胺的形式使用。备选地，可以在碱性条件下，通过使用K2CO3，KOH，NaOCH3，叔丁醇钾或特别是通过使用NaH，进行该亲核取代反应。此外，可以在溶剂(典型地，非质子极性溶剂如DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，DMAc(二甲基乙酰胺)，NMP(N-甲基吡咯烷酮)，乙二醇，乙腈或THF)存在或不存在下，并且在叔胺碱如三乙胺，N-乙基二异丙胺或吡啶存在或不存在下，并且在溴化亚铜(I)或碘化亚铜(I)存在或不存在下，可以进行该反应。反应时间可以宽泛地变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和试剂的特性。然而，0.5h至几天的时间通常足以得到式Ib的哌啶衍生物。
原料和一些通式结构5的中间体(例如2-氯-吡啶，2-氯-喹啉或2-氯-吡嗪)是已知化合物并且是可商购的，或可以由使用本领域中周知的常规反应程序的大量方法制备。有众多的本领域已知的参考文献教导了可用于制备上述杂环体系的方法。读者可参阅(a)A.R.Katritzky，Handbook ofHeterocyclic Chemistry，1985，Pergamon Press Ltd，Oxford，United Kingdom(吡啶合成，407-411页；喹啉合成，457-461页；异喹啉合成，463-465页；吡嗪合成，432-433页)以及其中引用的参考文献，(b)T.Eicher和S.Hauptmann(H.Suschitzky和J.Suschitzky翻译)， The Chemistry ofHeterocycles，1995，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，Deutschland(吡啶合成，295-305页；喹啉合成，325-334页；异喹啉合成，341-347页；吡嗪荷花池，419-422页)以及其中引用的参考文献，和(c)H.Krauch和W.Kunz，Reaktionen der organischen Chemie，6.，neubearbeitete Auflage，1997，Hüthig GmbH，Heidelberg，Deutschland(吡啶合成，589-590页；喹啉合成，219-221页；异喹啉合成，423-429页；吡嗪合成，578-580页)以及其中引用的参考文献。
备选地，使用4-氨基-哌啶4与通式13的2-卤代吡啶，2-卤代-喹啉或1-卤代-异喹啉的Pd(0)-催化的胺化反应，可以制备目标结构Ib(例如Buchwald-Hartwig偶合；参见，(a)J.P.Wolfe，S.Wagaw和S.L.BuchwaldJ.Am.Chem.Soc.1996，118，7215-7216；(b)J.P.Wolfe和S.L.BuchwaldTetrahedron Lett.1997，38，6359-6362；(c)J.P.Wolfe，S.Wagaw，J.-F.Marcoux和S.L.Buchwald Acc.Chem.Res.1998，31，805-818；(d)B.H.Yang和S.L.Buchwald J.Organomet.Chem.1999，576，125-146；(e)J.F.Hartwig Angew.Chem.Int.Ed.1998，37，2046-2067)。由此，在惰性气氛如氩气或氮气下，在钯催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(Pd2(dba)3)或乙酸钯(II)(Pd(COOCH3)2)，膦配体如三苯膦，外消旋2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(外消旋BINAP)或(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦(Josiphos；参见，Q.Shen，S.Shekhar，J.P.Stambuli和J.F.Hartwig，Angew.Chem.Int.Ed.2005，44，1371-1375)和碱如Cs2CO3或叔丁醇钾存在下，在溶剂如甲苯、乙醇或水或它们的混合物中，卤素-取代的杂环13与伯胺4反应(方案4，步骤c)。所述的C-N形成反应可以在室温或高温进行，由此可以常规地或通过微波辐照，实现加热(还参见，Palladium(O)Complexes in Organic Chemistry，in Organometallics inSynthesis(M.Schlosser编辑)，第4章，第2版，2002，John Wiley & Sons，Ltd，Chichester，UK)。
如果亲核取代或Pd(O)-催化的胺化反应是采用可能潜在地导致区域异构偶合产物的原料如不对称取代的2，6-二氯-吡啶或1，3-二氯-异喹啉进行的，则通过核磁共振光谱，采用1D-NOE示差、2D-NOESY和/或13C/1HMBC实验，明确地建立目标结构Ib的区域化学。在所有情况下，均通过常规的色谱方法成功地分离产物。
方案4
可以采用颠倒的反应次序，即通过首先将卤素-取代的杂环13与烷氧羰基保护的胺7偶合(方案5，步骤a)来得到式Ib的目标结构。然后，除去哌啶14的保护基，得到仲胺15(方案5，步骤b)，所述的仲胺15进行还原性N-烷基化为目标结构Ib(方案5，步骤c)。与方案4中列出的、其中变化点在于杂芳基部分的策略相反，对于以迅速和平行的方式改变苄基部分而言，此合成路线是特别感兴趣的。
方案5
还可以通过哌啶9和15与合适的通式结构16的卤化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或含有任何其他合适离去基团的醇的直接烷基化，该烷基化反应在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，二氯乙烷或丙酮中，在环境温度或使用常规加热或通过微波辐照加热的高温下，在添加合适的叔胺碱(例如，三乙胺，N-乙基二异丙胺)或无机碱(例如，Cs2CO3，K2CO3；方案6，步骤a)的情况下进行，或通过类似的烷基化反应，制备式Ia和Ib的目标化合物。备选地，可以通过Mitsunobu反应(D.L.Hughes，TheMitsunobu Reaction，在Organic Reactions，42卷，1992，John Wiley & Sons，New York； 335-656页)获得式Ia和Ib的目标结构，所述Mitsunobu反应采用由类似三烷基膦如三丁基膦((n-Bu)3P)、三苯基膦(Ph3P)等的膦和类似二乙基-偶氮二羧酸酯(DEAD)、二异丙基-偶氮二羧酸酯(DIAD)或二叔丁基-偶氮二羧酸酯等的重氮-化合物的混合物活化的醇17，在通常用于这种转化反应的溶剂如四氢呋喃(THF)、甲苯、二氯甲烷等中进行(方案6，步骤b)。对于所用的溶剂的特性没有特别限制，前提是对所涉及的反应或试剂没有不利影响并且可以至少在一定程度上溶解所述试剂。反应可以在从环境温度到所用溶剂的回流温度的宽的温度范围内进行。在式Ia化合物的情况下，Ra具有R7的含义并且Rb、Rc、Rd和Re分别对应于R8、R9、R10和R11。在式Ib化合物的情况下，Ra对应于R15(B1＝CRb)或R18(B1＝N)，Rb可以具有R14的含义，Rc对应于R13或R17并且Rd对应于R12或R16。
方案6
含有氰基的式Ib化合物可以在酸性或碱性条件下进一步转化成甲酰胺(对于更多的反应条件，参见R.C.Larock，Comprehensive OrganicTransformations-A Guide to Functional Group Preparations，1989，VCHPublishers Inc.，New York；994页)。如果反应在酸性条件下进行，优选地，在室温或高温下，在溶剂如二噁烷或THF(四氢呋喃)中使用盐酸或硫酸。
含有烷基酯基团(优选甲酯基团)的式Ib化合物可以在碱性条件下进一步转化成甲酰胺(对于更多的反应条件，参见R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional GroupPreparations，1989，VCH Publishers Inc.，New York；987-988页)，该反应优选使用氢氧化铵，在氰化钾存在下，在室温或高温，在溶剂如DMF(N，N-二甲基甲酰胺)或DMAc(二甲基乙酰胺)中进行。为了提高转化率，可以进行加热，由此可以采用常规的加热或者使用合适的微波辐照装置的微波协助加热。
含有烷基酯基团(优选甲酯基团)的式Ib化合物还可以在碱性反应条件下进一步转化成羧酸(对于更多的反应条件，参见R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformnations-A Guide to Functional GroupPreparations，1989，VCH Publishers Inc.，New York；981-985页)，该反应优选使用氢氧化钾或氢氧化钠，在室温或高温，在溶剂如甲醇，二噁烷，THF(四氢呋喃)，DMF(N，N-二甲基甲酰胺)或DMAc(二甲基乙酰胺)或它们的混合物中进行。为了提高转化率，可以进行加热，由此可以采用常规的加热或者使用合适的微波辐照装置的微波协助加热。. 含有羧酸官能团的式Ib化合物可以通过与伯胺或仲胺反应进一步转化成酰胺(对于更多的反应条件，参见R.C.Larock，ComprehensiveOrganic Transformations-A Guide to Functional Group Preparations，1989，VCH Publishers Inc.，New York；972-976页)。羧酸与胺的偶合在文献中有广泛的描述并且这些方法是本领域已知的(还参见R.C.Larock，Organic TransformationsA Guide to Functional Group Preparations，第二版，1999，John Wiley & Sons，NewYork)。优选地，通式结构Ib的烟酸可以通过采用偶合剂，与伯胺或仲胺偶合，便利地转化成相应的酰胺。用于该羧酸与胺反应的合适的偶合剂有，例如N，N’-羰基二咪唑(CDI)，N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基-氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基-脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)等。优选的偶合剂为1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)或O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基-脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)。通常用于这种反应的溶剂为DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，DMAc(二甲基乙酰胺)，DCM(二氯甲烷)，二噁烷，THF(四氢呋喃)等，在叔胺碱如N-乙基二异丙胺、三乙胺或吡啶的存在或不存在下。反应可以在从环境温度到所用溶剂的回流温度的宽的温度范围内进行。反应时间可以宽泛地变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和试剂的特性。然而，0.5h至几天的时间通常足以得到式Ib的酰胺衍生物。
醛中间体的合成 必需的醛伙伴是可商购的，或可以通过下面的方法衍生式18的酚类羧酸酯或酸，在极性溶剂如DMF(N，N-二甲基甲酰胺)或丙酮和合适的碱(例如Cs2CO3，K2CO3)中，在室温或高温，用烷基卤，甲磺酸烷基酯，甲苯磺酸烷基酯或含有任何其他合适的离去基团的醇烷基化；与由三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯的混合物活化的醇的Mitsunobu反应；或类似烷基化(方案7，步骤a)。式19的酯由合适的还原剂(例如在低温用氢化二异丁基铝，在高温或环境温度用LiAlH4)在溶剂如THF(四氢呋喃)中还原，提供相应的式20的苄醇(方案7，步骤b)。然后可以将这些氧化成式21的醛，优选将活化的MnO2作为氧化剂，在二氯甲烷中氧化(方案7，步骤c)。
备选地，通过式22的酚式苯甲醛的直接烷基化(对于不对称化合物，连续的)，可以完成侧链的引入，从而直接提供需要的式21化合物(方案7，步骤d)。
对于合成式24的苯甲醛另外已经确定的路线在于将式23的相应苄腈由合适的还原剂如氢化二异丁基铝在低温下，在非质子极性溶剂(例如THF；方案7，步骤e)中还原。
在实施例中描述了式II的醛的另外合成。
方案7
如上所述，已经发现式I化合物具有药物活性，具体而言，它们是促生长素抑制素受体活性的调节剂。更具体地，已经发现本发明的化合物是促生长素抑制素受体亚型5(SSTR5)的拮抗剂。
进行如下测试是为了确定式I化合物的活性。
由Euroscreen获得稳定转染了编码人亚型5促生长素抑制素受体的质粒的CHO细胞株(GenBank登记号D16827)。培养细胞并且用于结合和功能试验。
通过在蛋白酶抑制剂的存在下超声处理，随后分级离心，制备这些细胞的膜。膜制剂中的蛋白浓度是使用商业试剂盒(BCA试剂盒，Pierce，USA)测定的。将膜在-80℃储存直至使用。在解冻后，将膜稀释在试验缓冲液(pH7.4的50mM Tris-HCl，5mM MgCl2和0.20％BSA)中，并且进行杜恩斯匀浆。
为了进行结合研究，将对应于约6 x 10-15mol受体的0.1mL膜悬浮液与0.05nM125I-标记的示踪剂(11-Tyr促生长素抑制素-14，Perkin-Elmer)和不同浓度的测试化合物，或者为了测定非特异性结合，与0.001mM非标记的促生长素抑制素-14在室温温育1h。通过GF/B玻璃纤维过滤器过滤并且用冰-冷的洗涤缓冲液(pH 7.4的50mM Tris-HCl)洗涤停止温育。结合放射性是在施用闪烁液(Microscint 40)后测量的，并且用每分钟衰变(dpm)表示。
在预先饱和实验中测定受体浓度，其中将固定的、任意量的膜与-浓度范围的放射标记的示踪剂温育。这可以估计特异性结合位点的总量/蛋白质的量(即，Bmax)，其典型地在1和5pmol/mg之间。
导致放射标记的示踪剂的结合的最大抑制的一半所需的测试化合物的浓度(IC50)是由浓度-对-dpm坐标图估计的。结合亲合力(Ki)是通过对单个结合位点使用Cheng-Prussoff等式由IC50计算的。
为了进行功能实验，将50’000个细胞温育在补充有1mM IBMX和0.1％BSA的Krebs Ringer HEPES缓冲液中(115mM NaCl，4.7mM KCl，2.56mM CaCl2，1.2mM KH2PO4，1.2mM MgSO4，20mM NaHCO3和16mM HEPES，调节到pH 7.4)，然后用0.004mM毛喉素刺激。在使用毛喉素的同时，施加不同浓度的测试化合物。然后将细胞在37℃和5％CO2下温育20分钟。然后，溶解细胞，并且根据制造商使用基于荧光的商业试剂盒(HitHunter cAMP，DiscoverX)测量cAMP浓度。
导致半数最大效果的测试化合物的浓度(即，EC50)以及与0.15nM促生长素抑制素-14相比的效力是由浓度-对-荧光(任意单位)坐标图测定的。为了测定潜在的拮抗性，将0.15nM促生长素抑制素-14与测试化合物一起施加，并且由浓度-对-荧光坐标图推导出半数最大逆转促生长素抑制素-14的作用的测试化合物的浓度(即，IC50)。
本发明化合物对于人亚型5促生长素抑制素受体表现出的Ki值为0.1nM到10μM，优选Ki值为1nM到500nM，更优选0.1nM到100nM。下表显示了选出的本发明化合物的测量值。
可以将式I化合物和它们的药用盐和酯用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油剂形式。
药物制剂的制备可以是用本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式I化合物和它们的药用盐和合适的、非毒性的、惰性的、治疗学上相容的固体或液体载体材料以及如果需要，与普通的药物辅剂一起制成盖仑给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下不需要载体)。制备溶液或糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水、醇类、多元醇、甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅剂。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式I化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的每日剂量为约1mg到约1000mg，特别是约1mg到约100mg。根据剂量，将日剂量分成几个剂量单位给药是方便的。
药物制剂方便地包含约0.1-500mg、优选0.5-100mg的式I化合物。
下面参考举例说明性的实施例进一步解释本发明。但是，这些实施例不意在以任何方式限制其范围。
实施例 缩略语 Ar＝氩，DMAc＝二甲基乙酰胺，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲亚砜，EI＝电子碰撞(电离)，ESI＝电喷雾电离，HATU＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐，HPLC＝高效液相色谱，Hyflo Super

＝助滤剂(Fluka)，ISN＝离子喷雾负(模式)，ISP＝离子喷雾正(模式)，Josiphos配体＝(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)-二茂铁基]乙基-二叔丁基膦，NMP＝N-甲基吡咯烷酮，NMR＝核磁共振，MPLC＝中压液相色谱，MS＝质谱，P＝保护基，R＝任何基团，rt＝室温，THF＝四氢呋喃，X＝卤素，Y＝包括杂原子和卤化物的任何基团。
实施例1 4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苄腈 步骤1[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯 将哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(10.0g，50.0mmol，1.0当量；可商购)，3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(10.8g，60.0mmol，1.2当量；可商购)和乙酸(11.4mL，12.01g，200.0mmol，4.0当量)在乙醇(40mL)中的混合物通过微波辐照加热至100℃ 5min。加入溶解在乙醇(20mL)中的氰基硼氢化钠(6.27g，100.0mmol，2.0当量)，并且将反应混合物通过微波辐照加热至100℃另外5min的时间。减压下除去溶剂，并且用乙酸乙酯(3 x 100mL)从1M NaOH溶液(200mL)中萃取粗制反应产物。将合并的有机相用MgSO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，并且粗制材料由用乙酸乙酯洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到9.71g(53％)的标题化合物为白色固体。
MS(ISP)365.3[M+H]+。
步骤21-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基胺(中间体A1)
将[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(9.71g，26.64mmol)在乙醇(50mL)和4M HCl的二噁烷溶液(75mL)中的溶液在室温下搅拌2h。在减压下除去盐酸，并且用乙酸乙酯(3 x 100mL)从1M NaOH溶液(200mL)中萃取粗制反应产物。将合并的有机相用MgSO4干燥并且通过在减压下蒸发而浓缩，得到4.69g(89％)的白色固体。将粗制材料直接用于随后的反应步骤。MS(ESI)265.0[M+H]+。
步骤34-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苄腈 将4-氟-苄腈(36.3mg，0.30mmol，1.0当量；可商购)和1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基胺(95.2mg，0.36mmol，1.2当量；中间体A1)在DMAc(2mL)中的溶液通过微波辐照加热至210℃3h。在减压下除去溶剂，并且由用乙腈/水梯度洗脱的反相制备型HPLC纯化，得到17.8mg(16％)的标题化合物。MS(ISP)366.4[M+H]+。
实施例2 4-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苄腈 步骤1[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯 将哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(5.0g，25.0mmol，1.0当量；可商购)，4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(5.54g，30.0mmol，1.2当量；中间体E2，见下)和乙酸(5.7mL，6.01g，100.0mmol，4.0当量)在乙醇(25mL)中的混合物通过微波辐照加热至100℃ 5min。加入溶解在乙醇(10mL)中的氰基硼氢化钠(3.14g，50.0mmol，2.0当量)，并且将反应混合物通过微波辐照加热至100℃另外的10min时间。减压下除去溶剂，并且用乙酸乙酯(3 x 100mL)从1MNaOH溶液(100mL)中萃取粗制反应产物。将合并的有机相用MgSO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，并且将粗制材料由使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)、用庚烷/乙酸乙酯梯度沈脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到3.91g(42％)的标题化合物。MS(ISP)369.0[M+H]+。
步骤21-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基胺(中间体A2)
将[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.78g，2.12mmol)在乙醇(10mL)和4M HCl(15mL)中的溶液在室温下搅拌2h。在减压下除去盐酸，并且用乙酸乙酯(3 x 50mL)从1MNaOH溶液(50mL)中萃取粗制反应产物。将合并的有机相用MgSO4干燥并且通过在减压下蒸发而浓缩，得到0.32g(57％)的白色固体。将粗制材料直接用于随后的反应步骤。MS(ISP)269.0[M+H]+。
步骤34-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苄腈 将4-氟-苄腈(36.3mg，0.30mmol，1.0当量；可商购)和1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基胺(96.8mg，0.36mmol，1.2当量；中间体A2)在DMAc(2mL)中的溶液通过微波辐照加热至210℃ 3h。在减压下除去溶剂，并且由用乙腈/水梯度洗脱的反相制备型HPLC纯化，得到10.9mg(10％)的标题化合物。MS(ISP)370.1[M+H]+。
实施例3 N-{3-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯基}-乙酰胺 步骤14-(3-乙酰氨基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 将N-(3-氨基-苯基)-乙酰胺(0.19g，1.25mmol，1.0当量；可商购)和4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.3g，1.50mmol，1.2当量；可商购)在异丙醇(2mL)中的混合物通过微波辐照加热至120℃ 20min。加入溶解在异丙醇(2mL)中的氰基硼氢化钠(0.16g，2.50mmol，2.0当量)，并且将反应混合物通过微波辐照加热至120℃另外的20min时间。将粗制反应材料由用庚烷/乙酸乙酯(12)洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到0.21g(49％)的标题化合物。MS(ISP)334.3[M+H]+。
步骤2N-[3-(哌啶-4-基氨基)-苯基]-乙酰胺二盐酸盐(中间体B1)
将4-(3-乙酰氨基-苯基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.21g，0.63mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(10mL)中的溶液在室温下搅拌2h。减压下除去溶剂，并且将粗制产物不经进一步纯化地用于连续的步骤，认为定量去保护和形成二盐酸盐。MS(ISP)234.4[M+H]+。
步骤3N-{3-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯基}-乙酰胺 向N-[3-(哌啶-4-基氨基)-苯基]-乙酰胺二盐酸盐(61.2mg，0.2mmol，1.0当量；中间体B1)，乙酸(60.1mg，1.0mmol，5.0当量)和三乙胺(40.5mg，0.4mmol，2.0当量)在乙醇(1mL)中的溶液加入4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(46.1mg，0.25mmol，1.25当量；中间体E2，见下)，并且在50℃搅拌混合物。1h后，加入溶解在乙醇(1mL)中的氰基硼氢化钠(15.1mg，0.24mmol，1.2当量)，并且将混合物在50℃搅拌过夜。在减压下除去溶剂，并且由用乙腈/水梯度洗脱的反相制备型HPLC纯化，得到10.0mg(12％)的标题化合物。MS(ISP)402.3[M+H]+。
实施例4 N-{3-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯基}-乙酰胺 向N-[3-(哌啶-4-基氨基)-苯基]-乙酰胺二盐酸盐(61.2mg，0.2mmol，1.0当量；中间体B1)，乙酸(60.1mg，1.0mmol，5.0当量)和三乙胺(40.5mg，0.4mmol，2.0当量)在乙醇(1mL)中的溶液加入3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(53.1mg，0.25mmol，1.25当量；中间体E5，见下)，并且在50℃搅拌混合物。1h后，加入溶解在乙醇(1mL)中的氰基硼氢化钠(15.1mg，0.24mmol，1.2当量)，并且将混合物在50℃搅拌过夜。在减压下除去溶剂，并且由用乙腈/水梯度洗脱的反相制备型HPLC纯化，得到19.9mg(23％)的标题化合物。MS(ISP)430.4[M+H]+。
实施例5 [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-乙基-苯基)-胺 步骤11-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-酮(中间体C1)
将1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷(9.33g，65.16mmol，1.0当量；可商购)和3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(14.09g，78.19mmol，1.2当量；可商购)在乙醇(50mL)和乙酸(5mL)中的混合物加热到50℃ 1h。加入溶解在乙醇(20mL)中的氰基硼氢化钠(4.91g，78.19mmol，1.2当量)，并且将反应混合物加热到50℃。2h后，加入37％HCl的水溶液(100mL)并且将反应混合物加热到100℃ 3h。减压下除去溶剂，并且用乙酸乙酯(3 x 100mL)从1M NaOH溶液(100mL)中萃取粗制反应产物。将合并的有机相用MgSO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，并且将粗制材料由用庚烷/乙酸乙酯(1:3)→乙酸乙酯梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到11.23g(59％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.46(t，J＝6.9Hz，3H)，2.41-2.44(m，4H)，2.69-2.73(m，4H)，3.53(s，2H)，3.87(s，3H)，4.11(q，J＝6.9Hz，2H)，6.80-6.86(m，2H)，6.94(s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 14.49，41.16，52.71，55.90，61.00，64.50， 111.43，113.71，121.04，130.77，148.17，148.68，208.71。MS(ISP)263.9[M+H]+。
步骤2[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-乙基-苯基)-胺 将1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-酮(94.8mg，0.36mmol，1.2当量；中间体C1)和4-乙基-苯基胺(36.4mg，0.30mmol，1.0当量；可商购)在乙醇(2mL)和乙酸(0.38mL)中的溶液加热到85℃。2h后，加入溶解在乙醇(1mL)中的氰基硼氢化钠(22.6mg，0.36mmol，1.2当量)，并且将混合物在85℃搅拌过夜。在减压下除去溶剂，并且由用乙腈/水梯度洗脱的反相制备型HPLC纯化，得到17.2mg(16％)的标题化合物。MS(ISP)369.4[M+H]+。
实施例6至10 根据用于实施例5/步骤2的合成所述的程序，由如表1中所示的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-酮(中间体C1)和相应的苯胺中间体合成更多的苯基衍生物。结果汇编于表1中并且包含实施例6至实施例10。
表1 实施例11 [5-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 将2-(6-氯-吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑(23.0mg，0.10mmol，1.0当量；可商购)和1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基胺(39.7mg，0.15mmol，1.5当量；中间体A1)在乙二醇(2mL)中的溶液通过微波辐照加热至220℃20min。在减压下除去溶剂，并且由用乙腈/水梯度洗脱的反相制备型HPLC纯化，得到4.0mg(9％)的标题化合物。MS(ISP)456.6[M-H]-。
实施例12 (7-氯-4-甲氧基甲基-喹啉-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 步骤12，7-二氯-4-甲氧基甲基-喹啉 向4-溴甲基-7-氯-喹啉-2-醇(500.0mg，1.84mmol，1.0当量；[CAS RN23976-53-6]；根据R.J.Chudgar和K.N.Trivedi J.Ind.Chem.Soc.1969，46，537-540制备)和可力丁(333.5mg，2.75mmol，1.5当量)在乙腈(15mL)中的溶液添加三氯氧化磷(1.0mL，1.69g，11.0mmol，6.0当量)，并且将反应混合物加热到110℃过夜。将反应混合物倒在冰上，通过添加饱和Na2CO3溶液(100mL)将pH调节到9，并且用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取溶液。将有机相用Na2SO4干燥并且通过在减压下蒸发而浓缩，根据1H NMR，得到0.43g的4-溴甲基-2，7-二氯-喹啉和2，7-二氯-4-氯甲基-喹啉的混合物，将其不经进一步纯化地直接用于连续的步骤。将混合物溶解在MeOH(20mL)中并且加入甲醇钠(99.4mg，1.84mmol，1.0当量)。在加热到60℃ 8h后，减压下除去溶剂，并且将粗制材料由用己烷/乙醚(10:1)洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到0.17g(38％)的标题化合物。1HNMR(250MHz，CDCl3)δ 3.54(s，3H)，4.87(s，2H)，7.48(s，1H)，7.53(dd，J＝9.0Hz，J＝2.1Hz，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，1H)，8.03(d，J＝2.1Hz，1H)。MS(EI)242[M]+。
步骤2(7-氯-4-甲氧基甲基-喹啉-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 将2，7-二氯-4-甲氧基甲基-喹啉(36.3mg，0.15mmol，1.0当量)和1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基胺(47.6mg，0.18mmol，1.5当量；中间体A1)在NMP(2mL)中的溶液通过微波辐照加热至200℃30min。在减压下除去溶剂，并且由用乙腈/水梯度洗脱的反相制备型HPLC纯化，得到9.6mg(14％)的标题化合物。MS(ISP)470.4[M+H]+。
实施例13 [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-氟-喹啉-2-基)-胺 步骤12-氯-6-氟-喹啉(中间体D1)[CAS RN 77119-53-0]
根据S.R.Inglis，C.Stojkoski，K.M.Branson，J.F.Cawthray，D.Fritz，E.Wiadrowski，S.M.Pyke和G.W.Booker J.Med.Chem.2004，47，5405-5417制备标题化合物。
步骤2[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-氟-喹啉-2-基)-胺 将2-氯-6-氟-喹啉(27.2mg，0.15mmol，1.0当量；中间体D1)和1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基胺(47.6mg，0.18mmol，1.2当量；中间体A1)在DMAc(2mL)中的溶液通过微波辐照加热至220℃ 1h。在减压下除去溶剂，并且由用乙腈/水梯度洗脱的反相制备型HPLC纯化，得到2.2mg(4％)的标题化合物。MS(ISP)410.4[M+H]+。
实施例14 6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟腈 方法A 将6-氯-烟腈(20.8mg，0.15mmol，1.0当量；可商购)和1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基胺(47.6mg，0.18mmol，1.2当量；中间体A1)在DMAc(1.5mL)中的溶液通过微波辐照加热至180℃10min。在减压下除去溶剂，并且由用乙腈/水梯度洗脱的反相制备型HPLC纯化，得到2.2mg(4％)的标题化合物。MS(ISP)367.3[M+H]+。
实施例15 [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺 方法B 向在Ar下的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基胺(39.7mg，0.15mmol，1.2当量；中间体A1)的无水DMF溶液(1.5mL)中加入氢化钠(6.6mg，0.15mmol，1.2当量；55％用油湿润的自由流动的粉末)并且将反应混合物在室温下搅拌。2h后，加入2-氯-5-三氟甲基-吡啶(22.7mg，0.125mmol，1.0当量；可商购)并且将混合物通过微波辐照加热至160℃15min。在减压下除去溶剂，并且由用乙腈/水梯度洗脱的反相制备型HPLC纯化，得到4.8mg(8％)的标题化合物。MS(ISP)410.3[M+H]+。
实施例16 (6-氯-吡啶-2-基)-″-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺 方法C 向在Ar下的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基胺(39.7mg，0.15mmol，1.2当量；中间体A1)的无水DMF溶液(1.5mL)添加氢化钠(6.6mg，0.15mmol，1.2当量；55％用油湿润的自由流动的粉末)并且将反应混合物在室温下搅拌。2h后，添加2，6-二氯-吡啶(18.5mg，0.125mmol，1.0当量；可商购)，并且将混合物通过微波辐照加热至140℃ 1h。在减压下除去溶剂，并且由用乙腈/水梯度洗脱的反相制备型HPLC纯化，得到1.1mg(2％)的标题化合物。MS(ISP)376.3[M+H]+。
实施例17 6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酸乙酯 方法D 向在Ar下的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基胺(39.7mg，0.15mmol，1.0当量；中间体A1)的无水DMF溶液(1.5mL)添加氢化钠(6.6mg，0.15mmol，1.0当量；55％用油湿润的自由流动的粉末)并且将反应混合物在室温下搅拌。2h后，添加6-氯-烟酸乙酯(46.4mg，0.25mmol，1.67当量；可商购)，并且将混合物通过微波辐照加热至220℃ 15min。在减压下除去溶剂，并且由用乙腈/水梯度洗脱的反相制备型HPLC纯化，得到10.9mg(18％)的标题化合物。MS(ISP)414.4[M+H]+。
实施例18至27 根据用于实施例14(方法A)，实施例15(方法B)，实施例16(方法C)和实施例17(方法D)的合成所述的程序，由表2所列的1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基胺(中间体A1)和相应的吡啶、喹啉和萘啶中间体合成更多的吡啶、喹啉和萘啶衍生物。结果汇编于表2中并且包含实施例18至实施例27。
表2 实施例28 {2-氯-6-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-4-基}-甲醇 方法E 将(2，6-二氯-吡啶-4-基)-甲醇(44.5mg，0.25mmol，1.25当量；可商购)和1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基胺(53.8mg，0.20mmol，1.2当量；中间体A2)在DMF(2.0mL)中的溶液通过微波辐照加热至220℃ 1h。在减压下除去溶剂，并且由用乙腈/水梯度洗脱的反相制备型HPLC纯化，得到3.2mg(4％)的标题化合物。MS(ISP)410.3[M+H]+。
按照文献先例制备吡啶中间体D2。
表3中使用的吡啶中间体D2的合成 中间体D2 2，6-二氯-4-甲氧基甲基-吡啶[CAS RN 221093-39-6]
根据WO 99/12907(Dainippon Ink和Chemicals，Inc.)制备标题化合物。
实施例29至37 根据用于实施例15(方法B)，实施例16(方法C)和实施例28(方法E)的合成所述的程序，由表3所列的1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基胺(中间体A2)和相应的吡啶、喹啉和萘啶中间体合成更多的吡啶、喹啉和萘啶衍生物。结果汇编于表3中并且包含实施例29至实施例37。
表3 实施例38 6-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟腈 步骤14-(5-氰基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 将6-氯-烟腈(2.1g，15.16mmol，1.0当量；可商购)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.86g，24.25mmol，1.6当量；可商购)在N-乙基二异丙胺(5mL)和无水DMF(10mL)中的混合物在60℃搅拌3天。向反应混合物添加饱和Na2CO3溶液(100mL)，并且用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取粗制物。将合并的有机相用MgSO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，并且将粗制材料由用甲苯/乙酸乙酯(41)洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到2.90g(63％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMS0)δ 1.24-1.42(m，2H)，1.41(s，9H)，1.84-1.89(m，2H)，2.85-2.94(m，2H)，3.87-3.91(m，2H)，3.98(br s，1H)，6.54(d，J＝8.9Hz，1H)，7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.9Hz，J＝2.1Hz，1H)，8.38(d，J＝2.1Hz，1H)。13C NMR(75MHz，DMSO)δ 28.04，31.19，42.25，47.12，78.58，94.49，108.62，118.91，138.53，153.00，153.89，159.17。MS(ISP)303.1[M+H]+。
步骤26-(哌啶-4-基氨基)-烟腈二盐酸盐(中间体B2)
将4-(5-氰基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.6g，8.60mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液在室温下搅拌1h。减压下除去溶剂，并且将粗制产物不经进一步纯化地用于连续的步骤，认为定量去保护和形成二盐酸盐。MS(ISP)203.3[M+H]+。
步骤36-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟腈 向6-(哌啶-4-基氨基)-烟腈二盐酸盐(41.3mg，0.15mmol，1.0当量；中间体B2)在乙醇(2mL)，乙酸(72.1mg，1.2mmol，8.0当量)和N-乙基二异丙胺(77.6mg，0.6mmol，4.0当量)中的溶液添加3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(29.6mg，0.18mmol，1.2当量；中间体E10，见下)并且在55℃搅拌混合物。1h后，加入溶解在乙醇(0.5mL)中的氰基硼氢化钠(47.1mg，0.75mmol，5.0当量)，并且将混合物在55℃搅拌过夜。在减压下除去溶剂，并且由用乙腈/水梯度洗脱的反相制备型HPLC纯化，得到20.5mg(39％)的标题化合物。MS(ISP)350.7[M+H]+。
按照文献先例或如下所述制备吡啶，喹啉，异喹啉和吡嗪哌啶中间体B3至B14。
表4中使用的吡啶，喹啉，异喹啉和吡嗪哌啶中间体B3至B14的合成 中间体B3 6-(哌啶-4-基氨基)-烟酰胺二盐酸盐
步骤14-(5-氨基甲酰基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向4-(5-氰基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.40g，1.32mmol，1.0当量；实施例38/步骤1)在DMSO(2.5mL)中的溶液添加碳酸钾(0.037g，0.27mmol，0.2当量)和30％过氧化氢水溶液(0.27mL，0.30g，2.65mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后用乙酸乙酯(3 x 50mL)从水(50mL)中萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥并且通过在减压下蒸发而浓缩，得到0.63g(74％)的标题化合物，将其不经进一步纯化地用于连续的步骤。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 1.38-1.46(m，2H)，1.46(s，9H)，1.98-2.03(m，2H)，2.90-2.93(m，2H)，3.79-3.91(m，1H)，4.01-4.06(m，2H)，5.48(d，J＝8.1Hz，1H)，6.39(d，J＝8.8Hz，1H)，6.59(br s，2H)，7.87(dd，J＝8.8Hz，J＝2.1Hz，1H)，8.59(d，J＝2.1Hz，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 28.38，31.75，42.50，48.18，79.52，106.81，117.65，136.65，148.75，154.68，159.45，168.70。MS(ISP)321.4[M+H]+。
步骤26-(哌啶-4-基氨基)-烟酰胺二盐酸盐 将4-(5-氨基甲酰基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.63g，1.97mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液在室温下搅拌1h。减压下除去溶剂，并且将粗制产物不经进一步纯化地用于连续的步骤，认为定量去保护和形成二盐酸盐。MS(ISP)221.4[M+H]+。
中间体B4 6-(哌啶-4-基氨基)-烟酸二盐酸盐
步骤16-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氨基)-烟酸 向4-(5-氰基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.00g，3.31mmol，1.0当量；实施例38/步骤1)在乙醇(10mL)中的溶液添加5M NaOH(3.31mL，16.54mmol，5.0当量)，并且将反应混合物通过微波辐照加热至120℃ 15min。在减压下蒸发溶剂，并且将粗制材料由使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)、用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到0.46g(39％)的标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO)δ 1.18-1.31(m，2H)，1.40(s，9H)，1.84-1.88(m，2H)，2.83-2.93(m，2H)，3.86-3.90(m，2H)，3.90-4.03(m，1H)，6.43(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.8Hz，J＝2.2Hz，1H)，8.54(d，J＝2.2Hz，1H)。MS(ISP)322.4[M+H]+。
步骤26-(哌啶-4-基氨基)-烟酸二盐酸盐 将6-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氨基)-烟酸(0.46g，1.43mmol)在乙醇(40mL)和4M HCl的二噁烷溶液(40mL)中的溶液在室温下搅拌1h。减压下除去溶剂，并且将粗制产物不经进一步纯化地用于连续的步骤，认为定量去保护和形成二盐酸盐。MS(ISP)222.3[M+H]+。
中间体B5 哌啶-4-基-[5-(1H-四唑基-5-基)-吡啶-2-基]-胺二盐酸盐
步骤14-[5-(1H-四唑基-5-基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向4-(5-氰基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.70g，2.32mmol，1.0当量；实施例38/步骤1)在无水DMF(8mL)中的溶液添加叠氮化钠(0.45g，6.95mmol，3.0当量)和氯化铵(0.37g，6.95mmol，3.0当量)，并且将反应混合物通过微波辐照加热至150℃ 1.5h。在减压下蒸发溶剂，并且将粗制材料由用二氯甲烷/甲醇(9:1)洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到0.80g(100％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CH3OD)δ 1.28-1.44(m，2H)，1.42(s，9H)，1.89-1.93(m，2H)，2.85-2.93(m，2H)，3.81-3.90(m，1H)，3.93-3.97(m，2H)，6.56(d，J＝8.9Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.9Hz，J＝2.3Hz，1H)，8.52(d，J＝2.3Hz，1H)。MS(ISP)346.1[M+H]+。
步骤2哌啶-4-基-[5-(1H-四唑基-5-基)-吡啶-2-基]-胺二盐酸盐 将4-[5-(1H-四唑基-5-基)-吡啶-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.80g，2.32mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(60mL)中的溶液在室温下搅拌2h。减压下除去溶剂，并且将粗制产物不经进一步纯化地用于连续的步骤，认为定量去保护和形成二盐酸盐。MS(ISP)246.4[M+H]+。
中间体B6 哌啶-4-基-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺二盐酸盐
步骤14-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 将2-氯-5-三氟甲基-吡啶(2.45g，13.50mmol，1.0当量；可商购)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.24g，16.19mmol，1.2当量；可商购)在DMAc(12mL)中的溶液通过微波辐照加热至155℃ 6h。加入1M NaOH溶液(100mL)，并且用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取反应混合物。将合并的有机相用MgSO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，并且将粗制材料由用庚烷/乙酸乙酯(4:1→1:1)梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到0.69g(15％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.31-1.47(m，2H)，1.40(s，9H)，1.92-1.98(m，2H)，2.81-2.92(m，2H)，3.72-3.83(m，1H)，3.97-4.03(m，2H)，4.77(d，J＝8.1Hz，1H)，6.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.8Hz，J＝2.2Hz，1H)，8.25(br s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 27.45，31.17，41.64，47.51，78.72，105.86，114.65(q，J＝32.8Hz)，123.58(q，J＝268.6Hz)，133.26，145.15，153.76，158.36。19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-61.22。MS(ISP)346.1[M+H]+。
步骤2哌啶-4-基-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺二盐酸盐 将4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.69g，2.00mmol)在乙醇(40mL)和4M HCl的二噁烷溶液(40mL)中的溶液在室温下搅拌1h。减压下除去溶剂，并且将粗制产物不经进一步纯化地用于连续的步骤，认为定量去保护和形成二盐酸盐。MS(ISP)246.1[M+H]+。
中间体B7 6-(哌啶-4-基氨基)-4-三氟甲基-烟酸甲酯二盐酸盐
步骤16-(1-叔丁氧羰基-哌啶4-基氨基)-4-三氟甲基-烟酸甲酯 将6-氯-4-三氟甲基-烟酸甲酯(2.00g，8.35mmol，1.0当量；可商购)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.01g，10.02mmol，1.2当量；可商购)在无水DMF(10mL)中的溶液通过微波辐照加热至110℃ 4h。添加1MNaOH溶液(100mL)，并且用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取反应混合物。将合并的有机相用MgSO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，并且将粗制材料由用庚烷/乙酸乙酯(51→31)梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到1.65g(49％)的标题化合物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 1.36-1.41(m，2H)，1.40(s，9H)，1.95-1.97(m，2H)，2.85-2.93(m，2H)，3.81(s，3H)，3.92-3.98(m，1H)，3.98-4.05(m，2H)，5.12(d，J＝8.1Hz，1H)，6.59(s，1H)，8.68(s，1H)。19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-62.38。MS(ISP)404.5[M+H]+。
步骤26-(哌啶-4-基氨基)-4-三氟甲基-烟酸甲酯二盐酸盐 将6-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氨基)-4-三氟甲基-烟酸甲酯(1.65g，4.09mmol)在THF(10mL)和4M HCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液在室温下搅拌1h。减压下除去溶剂，并且将粗制产物不经进一步纯化地用于连续的步骤，认为定量去保护和形成二盐酸盐。MS(ISP)304.0[M+H]+。
中间体B8 哌啶]-基-喹啉-2-基-胺二盐酸盐
步骤14-(喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向脱气的2-氯-喹啉(1.00g，6.11mmol，1.0当量；可商购)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.47g，7.33mmol，1.2当量；可商购)在二甲氧基乙烷(15mL)中的溶液添加叔丁醇钾(0.96g，8.56mmol，1.4当量)，(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基-膦基)-二茂铁基]乙基-二叔丁基膦(3.39mg，0.0061mmol，0.1mol％；Josiphos配体[CAS RN 158923-11-6]；购自StremChemicals，USA)和乙酸钯(II)(1.37mg，0.0061mmol，0.1mol％)。将反应混合物在90℃搅拌4h，通过在减压下蒸发而浓缩，并且将残余物由使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)、用庚烷(+1％三乙胺)/乙酸乙酯梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到1.0g(50％)的标题化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO)δ 1.28-1.41(m，2H)，1.42(s，9H)，1.93-1.94(m，2H)，2.95-3.02(m，2H)，3.87-3.92(m，2H)，4.11-4.19(m，1H)，6.74(d，J＝8.9Hz，1H)，6.94(d，J＝7.6Hz，1H)，7.10-7.16(m，1H)，7.42-7.51(m，2H)，7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.83(d，J＝8.9Hz，1H)。13C NMR(75MHz，DMSO)δ 28.07，31.49，42.41，46.52，78.52，113.21，121.03，122.80，125.52，127.42，128.89，136.18，147.82，153.92，156.13。MS(ISP)328.5[M+H]+。
步骤2哌啶-4-基-喹啉-2-基-胺二盐酸盐 将4-(喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.00g，3.05mmol)在4MHCl的二噁烷溶液(100mL)中的溶液在室温下搅拌1h。减压下除去溶剂，并且将粗制产物不经进一步纯化地用于连续的步骤，认为定量去保护和形成二盐酸盐。MS(ISP)228.6[M+H]+。
中间体R9 (4-甲基-喹啉-2-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐
步骤14-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向脱气的2-氯-4-甲基-喹啉(1.00g，5.63mmol，1.0当量；可商购)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.35g，6.76mmol，1.2当量；可商购)在二甲氧基乙烷(15mL)中的溶液添加叔丁醇钾(0.88g，7.88mmol，1.4当量)，(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基-膦基)-二茂铁基]乙基-二叔丁基膦(3.12mg，0.0056mmol，0.1mol％；Josiphos配体[CAS RN 158923-11-6]；购自Strem Chemicals，USA)和乙酸钯(II)(1.26mg，0.0056mmol，0.1mol％)。将反应混合物在90℃搅拌18h，通过在减压下蒸发而浓缩，并且将残余物由使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)、用庚烷(+1％三乙胺)/乙酸乙酯梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到0.54g(28％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ 1.31-1.40(m，2H)，1.41(s，9H)，1.91-1.96(m，2H)，2.46(s，3H)，2.93-3.01(m，2H)，3.86-3.91(m，2H)，4.11-4.17(m，1H)，6.59(s，1H)，6.80(d，J＝7.7Hz，1H)，7.13-7.17(m，1H)，7.44-7.47(m，2H)，7.73(d，J＝7，7Hz，1H)。13C NMR(75MHz，DMSO)δ 18.16，28.07，31.57，42.39，46.37，78.51，112.89，120.88，123.12，123.64，125.96，128.69，143.28，147.91，153.91，155.93。MS(ISP)342.5 [M+H]+。
步骤2(4-甲基-喹啉-2-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐 将4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.54g，1.58mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(50mL)中的溶液在室温下搅拌1h。减压下除去溶剂，并且将粗制产物不经进一步纯化地用于连续的步骤，认为定量去保护和形成二盐酸盐。MS(ISP)242.4[M+H]+。
中间体B10 (4-氯-喹啉-2-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐
步骤14-(4-氯-喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向脱气的2，4-二氯-喹啉(1.00g，5.05mmol，1.0当量；购自SpecsResearch Laboratory，The Netherlands)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.21g，6.06mmol，1.2当量；可商购)在二甲氧基乙烷(15mL)中的溶液添加叔丁醇钾(0.79g，7.07mmol，1.4当量)，(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基-膦基)-二茂铁基]乙基-二叔丁基膦(2.80mg，0.0051mmol，0.1mol％；Josiphos配体[CAS RN 158923-11-6]；购自Strem Chemicals，USA)和乙酸钯(II)(1.13mg，0.0051mmol，0.1mol％)。将反应混合物在90℃搅拌2h，通过在减压下蒸发而浓缩，并且将残余物由使用MPLC系统(CombiFlashCompanion，Isco Inc.)、用庚烷(+1％三乙胺)/乙酸乙酯梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到0.22g(12％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ 1.27-1.41(m，2H)，1.42(s，9H)，1.93-1.97(m，2H)，2.95-3.03(m，2H)，3.86-3.90(m，2H)，4.09-4.16(m，1H)，6.96(s，1H)，7.14(d，J＝7.7Hz，1H)，7.24-7.30(m，1H)，7.55-7.57(m，2H)，7.86(d，J＝7.7Hz，1H)。MS(ISP)362.4[M+H]+。
步骤2(4-氯-喹啉-2-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐 将4-(4-氯-喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.22g，0.61mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(30mL)中的溶液在室温下搅拌1h。减压下除去溶剂，并且将粗制产物不经进一步纯化地用于连续的步骤，认为定量去保护和形成二盐酸盐。MS(ISP)262.3[M+H]+。
中间体B11 (8-氯-喹啉-2-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐
步骤14-(8-氯-喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向脱气的2，8-二氯-喹啉(3.00g，15.15mmol，1.0当量；可商购)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.64g，18.18mmol，1.2当量；可商购)在甲苯(35mL)中的溶液添加叔丁醇钾(2.38g，21.21mmol，1.4当量)，外消旋2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(0.38g，0.61mmol，0.04当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.31g，0.30mmol，0.02当量)。将反应混合物在80℃搅拌18h，通过在减压下蒸发而浓缩，并且将残余物由使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)、用庚烷(+1％三乙胺)/乙酸乙酯梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到1.73g(31％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.37-1.51(m，2H)，1.48(s，9H)，2.17-2.22(m，2H)，2.96-3.04(m，2H)，4.07-4.17(m，3H)，4.76(d，J＝7.0Hz，1H)，6.64(d，J＝8.9Hz，1H)，7.11(t，J＝7.8Hz，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，7.64(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(d，J＝8.9Hz，1H)。MS(ISP)362.5[M+H]+。
步骤2(8-氯-喹啉-2-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐 将4-(8-氯-喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.30g，3.59mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(120mL)中的溶液在室温下搅拌1h。减压下除去溶剂，并且将粗制产物不经进一步纯化地用于连续的步骤，认为定量去保护和形成二盐酸盐。MS(ISP)262.3[M+H]+。
中间体B12 异喹啉-1-基-哌啶-4-基-胺二盐酸盐
步骤14-(异喹啉-1-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向脱气的1-氯-异喹啉(1.00g，6.11mmol，1.0当量；可商购)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.47g，7.34mmol，1.2当量；可商购)在二甲氧基乙烷(15mL)中的溶液添加叔丁醇钾(0.96g，8.56mmol，1.4当量)，(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基-膦基)-二茂铁基]乙基-二叔丁基膦(3.39mg，0.0061mmol，0.1mol％；Josiphos配体[CAS RN 158923-11-6]；购自StremChemicals，USA)和乙酸钯(II)(1.37mg，0.0061mmol，0.1mol％)。将反应混合物在90℃搅拌4h，通过在减压下蒸发而浓缩，并且将残余物由使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)、用庚烷(+1％三乙胺)/乙酸乙酯梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到0.83g(42％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ 1.42-1.54(m，2H)，1.43(s，9H)，1.92-1.93(m，2H)，2.89(br s，2H)，3.97-4.03(m，2H)，4.29-4.35(m，1H)，6.88(d，J＝5.8Hz，1H)，7.04(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(t，J＝7.0Hz，1H)，7.63(t，J＝7.0Hz，1H)，7.68(d，J＝7.6Hz，1H)，7.86(d，J＝5.8Hz，1H)，8.27(d，J＝8.6Hz，1H)。13C NMR(75MHz，DMSO)δ28.09，31.42，42.99，47.39，78.50，109.41，117.77，123.10，125.29，126.38，129.60，136.67，141.31，153.91，154.49。MS(ISP)328.5[M+H]+。
步骤2异喹啉-1-基-哌啶-4-基-胺二盐酸盐 将4-(异喹啉-1-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.83g，2.54mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(100mL)中的溶液在室温下搅拌1h。减压下除去溶剂，并且将粗制产物不经进一步纯化地用于连续的步骤，认为定量去保护和形成二盐酸盐。MS(ISP)228.6[M+H]+。
中间体B13 (3-氯-异喹啉-1-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐
步骤14-(3-氯-异喹啉-1-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向脱气的1，3-二氯-异喹啉(3.00g，15.15mmol，1.0当量；可商购)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.64g，18.18mmol，1.2当量；可商购)在甲苯(35mL)中的溶液添加叔丁醇钾(2.38g，21.21mmol，1.4当量)，外消旋2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(0.38g，0.61mmol，0.04当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.31g，0.30mmol，0.02当量)。将反应混合物在80℃搅拌18h，通过在减压下蒸发而浓缩，并且将残余物由使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)、用庚烷(+1％三乙胺)/乙酸乙酯梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到1.14g(21％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ 1.41-1.48(m，2H)，1.43(s，9H)，1.90-1.91(m，2H)，2.87-2.93(m，2H)，3.97-4.02(m，2H)，4.24-4.27(m，1H)，6.96(s，1H)，7.45-7.48(m，2H)，7.64-7.66(m，2H)，8.29(d，J＝8.4Hz，1H)。MS(ISN)360.0[M-H]-。
步骤2(3-氯-异喹啉-1-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐 将4-(3-氯-异喹啉-1-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.14g，3.15mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(100mL)中的溶液在室温下搅拌1h。减压下除去溶剂，并且将粗制产物不经进一步纯化地用于连续的步骤，认为定量去保护和形成二盐酸盐。MS(ISP)262.3[M+H]+。
中间体B14 5-(哌啶-4-基氨基)-吡嗪-2-羧酸甲酯二盐酸盐
步骤14-(异喹啉-1-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 将5-氯-吡嗪-2-羧酸甲酯(1.33g，7.68mmol，1.0当量；可商购)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.00g，10.00mmol，1.3当量；可商购)在N-乙基二异丙胺(12mL)和乙腈(16mL)中的溶液通过微波辐照加热至160℃40min。在减压下蒸发溶剂，并且将残余物由使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)、用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到1.62g(63％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ 1.27-1.41(m，2H)，1.41(s，9H)，1.86-1.90(m，2H)，2.88-2.97(m，2H)，3.79(s，3H)，3.85-3.91(m，2H)，3.96-4.03(m，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.58(s，1H)。MS(ISP)337.5[M+H]+。
步骤25-(哌啶-4-基氨基)-吡嗪-2-羧酸甲酯二盐酸盐 将4-(异喹啉-1-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.62g，4.82mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(100mL)中的溶液在室温下搅拌1h。减压下除去溶剂，并且将粗制产物不经进一步纯化地用于连续的步骤，认为定量去保护和形成二盐酸盐。MS(ISP)237.1[M+H]+。
按照文献先例或类似于文献先例或如下所述制备醛中间体E1至E21。
表4中使用的醛中间体E1至E21的合成 中间体E1 3-乙氧基-4-氟-苯甲醛
根据用于合成4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中间体E2，见下)所述的程序，由4-氟-3-羟基-苯甲酸开始，在经过用己烷/乙酸乙酯(10:1)洗脱的快速二氧化硅柱色谱纯化后，以73％的总产率制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ 1.32(t，J＝7.0Hz，3H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，7.34-7.41(m，1H)，7.47-7.56(m，2H)，9.87(s，1H)。MS(ISP)186.1[M+NH4]+。
中间体E2 4-氯-3-乙氧基-苯甲醛[CAS RN 85259-46-7]
向4-氯-3-羟基-苯甲酸(3.0g，17.4mmol，1.0当量)在DMF(15mL)中的溶液添加K2CO3(4.81g，34.8mmol，2.0当量)和乙基碘(4.03mL，5.97g，38.2mmol，2.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌6h，用水(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。将有机相用Na2SO4干燥并且浓缩以得到3.6g(91％)的4-氯-3-乙氧基-苯甲酸乙酯。然后在Ar下将粗制的酯溶解在THF(20mL)中并且冷却到-78℃。缓慢添加氢化二异丁基铝溶液(95mL，95.0mmol，6.0当量；在THF中的1.0M溶液)，历时15min，在添加完后除去冷却浴并且使反应物达到0℃。在搅拌1h后，将反应物冷却到-78℃，并且通过小心添加1M HCl溶液(10mL)淬灭过量的氢化物。使混合物达到rt，分离有机相并且用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取水层。将合并的有机相用Na2SO4于燥并且通过在减压下蒸发而浓缩，得到2.94g(100％)的4-氯-3-乙氧基-苄醇。将粗制的醇(2.94g，15.75mmol，1.0当量)溶解在二氯甲烷(15mL)中并且添加活化的MnO2(5.48g，63.0mmol，4.0当量)。将反应混合物搅拌16h，之后将反应物通过Hyflo Super Cel过滤并且浓缩。残余物由用庚烷/乙酸乙酯(4:1)洗脱的快速二氧化硅柱色谱纯化，得到1.51g(52％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.51(t，J＝7.1Hz，3H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，7.37-7.42(m，2H)，7.55(d，J＝9.0Hz，1H)，9.94(s，1H)。
中间体E3 3，5-二乙氧基-苯甲醛[CAS RN 120355-79-5]
类似于3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中间体E10，见下)，使用K2CO3作为碱，通过3，5-二羟基苯甲醛与乙基碘在DMF中的反应，制备标题化合物。
中间体E4 3，5-二异丙氧基-苯甲醛[CAS RN 94169-64-9]
向3，5-二羟基-苯甲醛(5.0g，36.20mmol，1.0当量)在无水DMF(30mL)中的溶液添加K2CO3(15.0g，108.60mmol，3.0当量)和2-溴-丙烷(13.36g，10.20mL，108.60mmol，3.0当量)，并且将混合物在100℃搅拌18h。通过过滤除去K2CO3，并且在减压下浓缩有机相。向残余物中添加饱和NaCl溶液(100mL)，并且用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取溶液。将合并的有机相用MgSO4干燥，并且将产物由使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)、用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到6.64g(83％)的标题化合物和0.59g(9％)的3-羟基-5-异丙氧基-苯甲醛(中间体E19，见下)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.35(d，J＝6.1Hz，12H)，4.59(hept，J＝6.1Hz，2H)，6.66-6.68(m，1H)，6.96-6.97(m，2H)，9.88(s，1H)。MS(ISP)223.1[M+H]+。
中间体E5 3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛
步骤1叔丁基-(4-氟-苄基氧基)-二甲基-硅烷 向在Ar下的、0℃的(4-氟-苯基)-甲醇(12.16g，96.4mmol，1.0当量)在无水DMF(50mL)中的溶液添加咪唑(7.22g，106.1mmol，1.1当量)和叔丁基-氯-二甲基-硅烷(15.99g，106.1mmol，1.1当量)。在添加完后，除去冷却浴，并且将反应物在室温下搅拌18h。将反应混合物倒在冰上，用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取，并且将合并的有机相用饱和Na2CO3溶液(2 x 100mL)和NaCl(2 x 100mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，得到棕色油状物，将其用高真空蒸馏纯化(在0.1mbar的bp 32-35℃)，得到23.0g(99％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.00(s，6H)，0.84(s，9H)，4.60(s，2H)，6.89-6.94(m，2H)，7.16-7.20(m，2H)。MS(EI)183.1[M-tert-Bu]+。
步骤25-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-氟-苯酚 在Ar下、于-78℃，在30min内向叔丁基-(4-氟-苄基氧基)-二甲基-硅烷(5.00g，20.8mmol，1.0当量)在无水THF(20mL)中的溶液添加叔丁基锂溶液(17.6mL，22.8mmol，1.1当量；1.3M的己烷溶液)。然后在30min内缓慢添加硼酸三甲酯(2.37mL，2.20g，20.8mmol，1.0当量)在无水THF(7.5mL)中的溶液，并且除去冷却浴。缓慢添加浓乙酸溶液(2.78mL，1.87g，31.2mmol，1.5当量)，随后添加35％过氧化氢水溶液(2.0mL，2.23g，22.9mmol，1.1当量)，并且将反应混合物在0℃保持30min。在室温下再搅拌4h后，用乙醚(2 x 100mL)萃取反应物，并且将合并的有机相用10％NaOH(2 x 100mL)和饱和NaCl溶液(2 x 100mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，并且将粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(19:1)洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到4.80g(90％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 0.00(s，6H)，0.84(s，9H)，4.56(s，2H)，4.97(br s，1H)，6.68-6.72(m，1H)，6.87-6.94(m，2H)。MS(EI)256.2[M]+。
步骤32-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1-氟-苯 向在Ar下的、0℃的5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-氟-苯酚(4.60g，17.9mmol，1.0当量)在无水DMF(20mL)中的溶液添加咪唑(1.34g，19.7mmol，1.1当量)和叔丁基-氯-二甲基-硅烷(2.97g，19.7mmol，1.1当量)。在添加完后除去冷却浴，并且将反应物在室温下搅拌18h。将反应混合物倒在冰上，用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取，并且将合并的有机相用饱和Na2CO3溶液(2 x 100mL)和NaCl(2 x 100mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥并且通过在减压下蒸发而浓缩，得到4.50g(68％)的标题化合物。1HNMR(400 MHz，CDCl3)δ 0.00(s，6H)，0.10(s，6H)，0.85(s，9H)，0.92(s，9H)，4.55(s，2H)，6.71-6.74(m，1H)，6.80-6.83(m，1H)，6.87-6.92(m，1H)。MS(EI)370.2[M]+。
步骤43-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-氟-苯酚 在Ar下、于-78℃向2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1-氟-苯(23.70g，63.9mmol，1.0当量)在无水THF(130mL)中的溶液添加叔丁基锂溶液(54.5mL，71.6mmol，1.1当量；1.3M的己烷溶液)在30min内。然后在30min内缓慢添加硼酸三甲酯(7.13mL，6.64g，63.9mmol，1.0当量)在无水THF(30mL)中的溶液，并且除去冷却浴。缓慢加入浓乙酸溶液(5.49mL，5.76g，95.9mmol，1.5当量)，随后添加35％过氧化氢水溶液(6.2mL，6.83g，70.3mmol，1.1当量)，并且将反应混合物在0℃保持30min。在室温下再搅拌4h后，用乙醚(2 x 100mL)萃取反应物，并且将合并的有机相用10％NaOH溶液(2 x 100mL)和饱和NaCl溶液(2 x 100mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，并且将粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(191)洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到15.80g(64％)的标题化合物。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 0.00(s，6H)，0.10(s，6H)，0.85(s，9H)，0.91(s，9H)，4.50(s，2H)，4.93(brs，1H)，6.37(d，J＝5.6Hz，1H)，6.47(d，J＝5.6Hz，1H)。MS(EI)329.2[M-tert-Bu]+。
步骤5叔丁基-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基氧基)-二甲基-硅烷 向3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-氟-苯酚(5.80g，15.0mmol，1.0当量)在DMF(60mL)中的溶液添加K2CO3(4.56g，33.0mmol，2.2当量)和乙基溴(2.46mL，3.60g，33.0mmol，2.2当量)，并且将反应混合物在Ar下、于60℃搅拌5h。通过过滤除去K2CO3，将粗的反应混合物通过在减压下蒸发而浓缩，用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取残余物，将合并的有机相用水(2 x 100ml)洗涤并且用Na2SO4干燥。通过减压蒸发除去溶剂，并且将粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(99:1)洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到3.10g(63％)的标题化合物。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 0.00(s，6H)，0.85(s，9H)，1.33(t，J＝7.0Hz，6H)，4.00(q，J＝7.0Hz，4H)，4.55(s，2H)，6.47(d，J＝6.8Hz，2H)。MS(ISP)329.3[M+H]+。
步骤6(3，5-二乙氧基-4-氟-苯基)-甲醇 向叔丁基-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基氧基)-二甲基-硅烷(1.20g，3.65mmol，1.0当量)在甲醇(8mL)中的溶液添加Dowex 50W-X8(0.33g，阳离子交换树脂)，并且将反应混合物在Ar下于rt搅拌22h。通过过滤除去树脂，并且将反应混合物通过在减压下蒸发而浓缩，以定量的产率得到标题化合物(0.78g)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 1.34(t，J＝7.0Hz，6H)，1.57(t，J＝5.4Hz，1H)，4.01(q，J＝7.0Hz，4H)，4.51(d，J＝5.4Hz，2H)，6.51(d，J＝6.8Hz，2H)。MS(EI)214.2[M]+。
步骤73，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛 向(3，5-二乙氧基-4-氟-苯基)-甲醇(2.30g，10.7mmol，1.0当量)在1，2-二氯乙烷(50mL)中的溶液添加活化的MnO2(2.89g，33.3mmol，3.1当量)。将反应混合物在50℃搅拌21h然后通过Hyflo Super Cel过滤，在减压蒸发溶剂后得到1.90g(83％)的标题化合物。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 1.38(t，J＝7.0Hz，6H)，4.09(q，J＝7.0Hz，4H)，7.04(d，J＝7.2Hz，2H)，9.75(s，1H)。MS(EI)212.1[M]+。
中间体E6 4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛
步骤14-氯-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯 向0℃的4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(5.1g，20.13mmol，1.0当量；如I.Kompis和A.Wick Helv.Chim.Acta 1977，60，3025-3034中所述制备)在水(40mL)和37％HCl(40mL)中的溶液添加亚硝酸钠(1.67g，24.16mmol，1.2当量)。10min后，添加氯化铜(I)(12.0g，120.81mmol，6.0当量)，将反应混合物在0℃再搅拌5h，然后除去冰浴。在搅拌18h后，通过添加1M NaOH溶液将粗的反应混合物调节到pH＝8，并且用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取水层。将合并的有机相用MgSO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，并且将粗制材料由使用MPLC系统(CombiFlashCompanion，Isco Inc.)、用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到5.0g(91％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.32(t，J＝7.0Hz，4H)，1.40(t，J＝7.0Hz，6H)，4.09(q，J＝7.0Hz，4H)，4.30(q，J＝7.0Hz，2H)，7.18(s，2H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 13.33，13.66，60.29，64.16，105.75，115.88，128.25，154.49，165.01。MS(ISP)273.3[M+H]+。
步骤2(4-氯-3，5-二乙氧基-苯基)-甲醇 在略冷至-30℃的情况下，在15min内，向4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(5.0g，18.33mmol，1.0当量)在二氯甲烷(25mL)中的溶液缓慢添加氢化二异丁基铝溶液(55.0mL，55.00mmol，3.0当量；1.0M的THF溶液)。30min后，通过小心添加甲醇(10mL)和水(2mL)淬灭过量的氢化物。将混合物搅拌30min，添加1M HCl溶液并且用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取水层。将合并的有机相用MgSO4干燥并且通过在减压下蒸发而浓缩，得到4.0g(95％)的标题化合物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 1.45(t，J＝7.0Hz，6H)，1.93(br s，1H)，4.09(q，J＝7.0Hz，4H)，4.62(s，2H)，6.57(s，2H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 14.74，64.96，65.18，104.30，110.65，140.29，155.66。MS(ISP)231.4[M+H]+。
步骤34-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛 向(4-氯-3，5-二乙氧基-苯基)-甲醇(4.0g，17.34mmol，1.0当量)在THF(40mL)中的溶液添加活化的MnO2(15.08g，173.4mmol，10.0当量)，并且将反应混合物在室温下搅拌18h。Filtration through通过Hyflo Super Cel过滤，并且由使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)、用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化粗制材料，得到3.7g(92％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.50(t，J＝7.0Hz，6H)，4.19(q，J＝7.0Hz，4H)，7.07(s，2H)，9.89(s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 14.61，65.22，106.26，118.64，135.08，156.22，191.01。MS(EI)229.4[M]+。
中间体E7 4-溴-3，5-二乙氧基-苯甲醛[CAS RN 363166-11-4]
如S.P.Dudek，H.D.Sikes和C.E.D.Chidsey J.Am.Chem.Soc.2001，123，8033-8038中所述，从4-溴-3，5-二羟基-苯甲酸制备标题化合物。
中间体E8 4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲醛
步骤1(4-氨基-3，5-二乙氧基-苯基)-甲醇 向在Ar下的0℃的4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(2.8g，11.05mmol，1.0当量；如I.Kompis，A.Wick Helv.Chim.Acta 1977，60，3025-3034中所述制备)在二氯甲烷(50mL)中的溶液缓慢添加氢化二异丁基铝(27.6mL，27.64mmol，2.5当量；1.0M的二氯甲烷溶液)，历时15min，并且在添加完后除去冷却浴。在搅拌18h后，通过小心添加饱和酒石酸钠钾溶液(10mL)淬灭过量的氢化物。用二氯甲烷(5 x 200mL)和THF(2 x150mL)萃取固化的混合物，将合并的有机相用水(3 x 100mL)洗涤，用MgSO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，并且将粗制材料由用庚烷/乙酸乙酯(4:1→1:1)梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到1.10g(47％)的标题化合物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 1.42(t，J＝7.0Hz，3H)，3.82(brs，2H)，4.05(q，J＝7.0Hz，2H)，4.54(s，2H)，6.50(s，2H)。13CNMR(75MHz，CDCl3)δ 15.03，64.21，66.00，104.51，125.44，129.89，146.71。MS(ISP)211.9[M+H]+。
步骤24-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲醛 向(4-氨基-3，5-二乙氧基-苯基)-甲醇(0.79g，3.74mmol，1.0当量)在DMF(20mL)中的溶液添加活化的MnO2(1.63g，18.70mmol，5.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌24h，通过Hyflo Super Cel过滤，用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取滤液，并且将合并的有机相用MgSO4干燥，得到0.69g(88％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ 1.46(t，J＝7.0Hz，3H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，4.50(br s，2H)，7.04(s，2H)，9.70(s，1H)。MS(ISP)210.0[M+H]+。
中间体E9 3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛
步骤13，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲酸乙酯 向4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(3.0g，11.84mmol，1.0当量；如I.Kompis和A.Wick Helv.Chim.Acta 1977，60，3025-3034中所述制备)在庚烷(10mL)和浓乙酸(0.2mL)中的溶液添加2，5-二甲氧基-四氢-呋喃(1.88g，14.21mmol，1.2当量)。在加热至回流5h后，接上Dean-Stark装置，并且将反应混合物再加热5h。将粗的反应混合物过滤并且在0℃从庚烷结晶，得到2.94g(82％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ 1.15(t，J＝7.0Hz，6H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，3.98(q，J＝7.0Hz，4H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，6.07-6.08(m，2H)，6.73-6.74(m，2H)，7.22(s，2H)。13C NMR(75MHz，DMSO)δ 14.11，14.35，61.06，64.57，106.87，107.64，122.61，123.33，129.29，153.75，165.06。MS(ISP)303.4[M+H]+。
步骤23，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛 在略冷至20℃的情况下，在15min内，向3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲酸乙酯(1.51g，4.98mmol，1.0当量)在甲苯(5mL)中的溶液缓慢添加氢化二异丁基铝溶液(8.9mL，12.45mmol，2.5当量；20％的甲苯溶液)。在1h后，通过小心添加水(10mL)和28％NaOH溶液(2mL)淬灭过滤的氢化物。将混合物搅拌30min并且用Hyflo Super Cel过滤有机相。用甲苯(2 x 50mL)萃取水层，将合并的有机相用饱和NaCl溶液(2 x50mL)洗涤并且通过在减压下蒸发而浓缩，得到1.30g(100％)的(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯基)-甲醇。将粗制的醇(1.30g，4.98mmol，1.0当量)溶解在甲苯(20mL)中并且加入活化的MnO2(7.79g，89.5mmol，18.0当量)。将反应混合物加热到回流7h，之后将反应混合物通过Hyflo SuperCel过滤并且浓缩，得到1.15g(89％产率)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ 1.17(t，J＝7.0Hz，6H)，4.02(q，J＝7.0Hz，4H)，6.08-6.09(m，2H)，6.75-6.76(m，2H)，7.25(s，2H)，9.89(s，1H)。MS(ISP)260.1[M+H]+。
中间体E10 3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛[CAS RN 157143-20-9]
类似于M.J.Ashton，D.C.Cook，G.Fenton，J.-A.Karlsson，M.N.Palfreyman，D.Raebum，A.J.Ratcliffe，J.E.Souness，S.Thurairatnam和N.Vicker J.Med. Chem.1994，37，1696-1703所述的程序，使用K2CO3作为碱，通过可商购的3-羟基-4-甲基-苯甲醛与乙基碘在DMF中的反应，制备标题化合物。
中间体E11 4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛[CAS RN 5922-56-5]
类似于3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中间体E10)的制备，使用K2CO3作为碱，通过异香草醛与丙基碘在DMF中的反应，制备标题化合物。
中间体E12 3-异丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛[CAS RN 57724-26-2]
如WO 04/000806 A1(Elbion AG)中所述，通过异香草醛与1-溴-2-甲基丙烷的反应，制备标题化合物。
中间体E13 3，5-二乙氧基-4-碘-苯甲醛[CAS RN 338454-05-0]
如WO 01/32633 A1(F.Hoffmann-La Roche AG)中所述制备标题化合物。
中间体E14 3-乙氧基-4-碘-5-甲氧甲氧基-苯甲醛[CAS RN 338451-02-8]
如WO 01/032633 A1(F. Hoffmann-La Roche AG)中所述制备标题化合物。
中间体E15 3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苯甲醛
类似于3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中间体E10)，使用K2CO3作为碱，通过3-乙氧基-4-羟基-苯甲醛与3-溴-戊烷在DMF中的反应，制备标题化合物。MS(ISP)237.1[M+H]+。
中间体E16 3-烯丙氧基-4-甲氧基-苯甲醛[CAS RN 225939-36-6]
类似于3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中间体E10)，使用K2CO3作为碱，通过3-羟基-4-甲氧基-苯甲醛与烯丙基溴在DMF中的反应，制备标题化合物(还参见A.W.White，R.Almassy，A.h.Calvert，N.J.Curtin，R.J.Griffin，Z.Hostomsky，K.Maegley，D.R.Newell，S.Srinivasan和B.T.Golding J.Med.Chem.2000，43，4084-4097)。
中间体E17 3-丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛
类似于3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中间体E10)，使用K2CO3作为碱，通过3-羟基-4-甲氧基-苯甲醛与4-溴-丁烷在DMF中的反应，制备标题化合物。MS(ISP)209.1[M+H]+。
中间体E18 8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛[CAS RN 210404-30-9]
根据WO 01/083476 A1(Hoffmann-La Roche AG)制备标题化合物。
中间体E19 3-羟基-5-异丙氧基-苯甲醛
在3，5-二异丙氧基-苯甲醛(中间体E4)的合成中作为副产物分离。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 1.34(d，J＝6.1Hz，6H)，4.58(hept，J＝6.1Hz，1H)，6.28(brs，1H)，6.68-6.69(m，1H)，6.95-6.98(m，2H)，9.85(s，1H)。MS(ISN)179.1[M-H]-。
中间体E20 2，6-二乙氧基-4-甲酰基-苯甲酸乙酯[CAS RN 55687-55-3]
如DE 243 59 34(F.Hoffmann-La Roche AG)中所述制备标题化合物。
中间体E21 3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛
向3-羟基-4-甲氧基-苯甲醛(10.0g，66.0mmol，1.0当量；可商购)在无水DMF(40mL)中的溶液中添加K2CO3(13.6g，99.0mmol，1.5当量)和1-溴-2-氟-乙烷(9.2mg，72.0mmol，1.1当量)，并且将混合物在室温下搅拌48h。通过过滤除去K2CO3，并且将有机相在减压下浓缩。向残余物添加饱和NaCl溶液(100mL)并且用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取溶液。将合并的有机相用MgSO4干燥，并且将产物由异丙醇/乙醚混合物结晶，得到12.69g(97％)的标题化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO)δ 3.89(s，3H)，4.24-4.27(m，1H)，4.34-4.37(m，1H)，4.67-4.70(m，1H)，4.83-4.86(m，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(d，J＝1.9Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.4Hz，J＝1.9Hz，1H)，9.84(s，1H)。MS(ISP)198.6[M+H]+。
实施例39至188 根据用于实施例38/步骤3的合成所述的程序，由表4所列的6-(哌啶-4-基氨基)-烟腈二盐酸盐(中间体B2)，6-(哌啶-4-基氨基)-烟酰胺二盐酸盐(中间体B3)，6-(哌啶-4-基氨基)-烟酸二盐酸盐(中间体B4)，哌啶-4-基-[5-(1H-四唑基-5-基)-吡啶-2-基]-胺二盐酸盐(中间体B5)，哌啶-4-基-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺二盐酸盐(中间体B6)，6-(哌啶-4-基氨基)-4-三氟甲基-烟酸甲酯二盐酸盐(中间体B7)，哌啶-4-基-喹啉-2-基-胺二盐酸盐(中间体B8)，(4-甲基-喹啉-2-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体B9)，(4-氯-喹啉-2-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体B10)，(8-氯-喹啉-2-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体B11)，异喹啉-1-基-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体B12)，(3-氯-异喹啉-1-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体B13)和5-(哌啶-4-基氨基)-吡嗪-2-羧酸甲酯二盐酸盐(中间体B14)以及相应的苯甲醛中间体，合成更多的吡啶、喹啉、异喹啉和吡嗪衍生物。结果汇编于表4中并且包含实施例39至实施例188。
表4 实施例189 2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟腈 步骤14-(4-氰基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 将2-氯-异烟腈(2.00g，14.43mmol，1.0当量；可商购)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.18g，15.88mmol，1.1当量；可商购)在DMAc(10mL)中的溶液通过微波辐照加热至150℃30min。在减压下蒸发溶剂，并且将粗制材料由用庚烷/乙酸乙酯(1:1)洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到0.30g(7％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.25-1.42(m，2H)，1.43(s，9H)，1.93-1.97(m，2H)，2.83-2.93(m，2H)，3.71-3.81(m，1H)，3.97-4.02(m，2H)，4.77(d，J＝8.1Hz，1H)，6.51(s，1H)，6.66(d，J＝5.2Hz，1H)，8.11(d，J＝5.2Hz，1H)。MS(ISP)303.0[M+H]+。
步骤22-(哌啶-4-基氨基)-异烟腈二盐酸盐(中间体B15)
将4-(4-氰基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.30g，1.00mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(15mL)中的溶液在室温下搅拌1h。减压下除去溶剂，并且将粗制产物不经进一步纯化地用于连续的步骤，认为定量去保护和形成二盐酸盐。MS(ISP)203.1[M+H]+。
步骤32-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟腈 向2-(哌啶-4-基氨基)-异烟腈二盐酸盐(43.0mg，0.18mmol，1.0当量；中间体B15)在乙醇(2mL)，乙酸(54.1mg，0.9mmol，5.0当量)和三乙胺(36.4mg，0.36mmol，2.0当量)中的溶液添加3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(36.1mg，0.22mmol，1.2当量；中间体E10)，并且在50℃搅拌混合物。1h后，添加溶解在乙醇(0.5mL)中的氰基硼氢化钠(13.8mg，0.22mmol，1.2当量)，并且将混合物在50℃搅拌过夜。在减压下除去溶剂，并且由用乙腈/水梯度洗脱的反相制备型HPLC纯化，得到1.8mg(3％)的标题化合物。MS(ISP)351.5[M+H]+。
实施例190 2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟酰胺 在2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟腈(实施例189)的合成中作为副产物分离标题化合物，在经过用乙腈/水梯度洗脱的反相制备型HPLC纯化后，以10.5mg(16％)的产率获得标题化合物。MS(ISP)369.3[M+H]+。
实施例191 2-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟腈 类似于2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟腈(实施例189)的合成，由2-(哌啶-4-基氨基)-异烟腈二盐酸盐(中间体B15)和4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中间体E2)以3.8 mg(6％)的产率制备标题化合物。MS(ISP)371.1[M+H]+。
实施例192 2-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟酰胺 在2-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟腈(实施例191)的合成中作为副产物分离标题化合物，在经过用乙腈/水梯度洗脱的反相制备型HPLC纯化后，以15.2mg(22％)的产率获得标题化合物。MS(ISP)389.5[M+H]+。
实施例193 2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟腈 类似于2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟腈(实施例189)的合成，由2-(哌啶-4-基氨基)-异烟腈二盐酸盐(中间体B15)和3，5-二异丙氧基-苯甲醛(中间体E4)以3.6mg(5％)的产率制备标题化合物。MS(ISP)409.5[M+H]+。
实施例194 2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟酰胺 在2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟腈(实施例193)的合成中作为副产物分离标题化合物，在经过用乙腈/水梯度洗脱的反相制备型HPLC纯化后，以11.4mg(15％)的产率获得标题化合物。MS(ISP)427.5[M+H]+。
实施例195 2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟腈 类似于2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟腈(实施例189)的合成，由2-(哌啶-4-基氨基)-异烟腈二盐酸盐(中间体B15)和3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体E5)以4.3mg(6％)的产率制备标题化合物。MS(ISP)399.3[M+H]+。
实施例196 2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟酰胺 在2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟腈(实施例195)的合成中作为副产物分离标题化合物，在经过用乙腈/水梯度洗脱的反相制备型HPLC纯化后，以19.1mg(26％)的产率获得标题化合物。MS(ISP)417.5[M+H]+。
实施例197 6-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-烟酰胺 向6-(哌啶-4-基氨基)-4-三氟甲基-烟酸甲酯二盐酸盐(56.42mg，0.15mmol，1.0当量；中间体B7)在乙醇(2mL)，乙酸(72.1mg，1.2mmol，8.0当量)和N-乙基二异丙胺(77.6mg，0.6mmol，4.0当量)中的溶液添加4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛(35.0mg，0.18mmol，1.2当量；中间体E11)，并且在55℃搅拌混合物。1h后，添加溶解在乙醇(0.5mL)中的氰基硼氢化钠(47.1mg，0.75mmol，5.0当量)，并且将混合物在55℃搅拌过夜。在减压下除去溶剂，将残余物置于DMAc(0.5ml)中。添加氰化钾(30.0mg，0.47mmol，3.1当量)和浓NH4OH溶液(1mL)，并且将反应混合物通过微波辐照加热至100℃8h。在减压下除去溶剂，并且由用乙腈/水梯度洗脱的反相制备型HPLC纯化，得到26.5mg(38％)的标题化合物。MS(ISP)468.4[M+H]+。
实施例198 6-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-烟酰胺 类似于6-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-烟酰胺(实施例197)的合成，由6-(哌啶-4-基氨基)-4-三氟甲基-烟酸甲酯二盐酸盐(中间体B7)和3-异丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体E12)以15.1mg(21％)的产率制备标题化合物。MS(ISP)482.4[M+H]+。
实施例199 6-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-烟酰胺 类似于6-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-烟酰胺(实施例197)的合成，由6-(哌啶-4-基氨基)-4-三氟甲基-烟酸甲酯二盐酸盐(中间体B7)和4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中间体E2)以13.1mg(19％)的产率制备标题化合物。MS(ISP)458.3[M+H]+。
实施例200 6-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-烟酰胺 类似于6-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-烟酰胺(实施例197)的合成，由6-(哌啶-4-基氨基)-4-三氟甲基-烟酸甲酯二盐酸盐(中间体B7)和3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体E5)以2.3mg(3％)的产率制备标题化合物。MS(ISP)485.3[M+H]+。
实施例201 6-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-烟酸 向6-(哌啶-4-基氨基)-4-三氟甲基-烟酸甲酯二盐酸盐(56.42mg，0.15mmol，1.0当量；中间体B7)在乙醇(2mL)，乙酸(72.1mg，1.2mmol，8.0当量)和N-乙基二异丙胺(77.6mg，0.6mmol，4.0当量)中的溶液添加3-乙氧基-4-羟基-苯甲醛(30.0mg，0.18mmol，1.2当量；可商购)，并且在55℃搅拌混合物。1h后，添加溶解在乙醇(0.5mL)中的氰基硼氢化钠(47.1mg，0.75mmol，5.0当量)，并且将混合物在55℃搅拌过夜。添加10M NaOH溶液(0.5mL)，并且将反应混合物通过微波辐照加热至100℃15min。在减压下除去溶剂，并且由用乙腈/水梯度洗脱的反相制备型HPLC纯化，得到4.3mg(7％)的标题化合物。MS(ISP)440.3[M+H]+。
实施例202 6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-烟酸 类似于6-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-烟酸(实施例201)的合成，由6-(哌啶-4-基氨基)-4-三氟甲基-烟酸甲酯二盐酸盐(中间体B7)和3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购)以15.3mg(22％)的产率制备标题化合物。MS(ISP)454.2[M+H]+。
实施例203 6-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-烟酸 类似于6-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-烟酸(实施例201)的合成，由6-(哌啶-4-基氨基)-4-三氟甲基-烟酸甲酯二盐酸盐(中间体B7)和4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛(中间体E11)以16.4mg(23％)的产率制备标题化合物。MS(ISP)468.3[M+H]+。
实施例204 6-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-烟酸 类似于6-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-烟酸(实施例201)的合成，由6-(哌啶-4-基氨基)-4-三氟甲基-烟酸甲酯二盐酸盐(中间体B7)和3-异丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体E12)以9.0mg(12％)的产率制备标题化合物。MS(ISP)482.3[M+H]+。
实施例205 5-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸酰胺 类似于6-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-烟酰胺(实施例197)的合成，由5-(哌啶-4-基氨基)-吡嗪-2-羧酸甲酯二盐酸盐(中间体B14)和4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中间体E2)以12.1mg(21％)的产率制备标题化合物。MS(ISP)390.3[M+H]+。
实施例206 6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-烟酰胺 向6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酸(65.09mg，0.15mmol，1.0当量；实施例70)和2-氨基-乙醇(46.4mg，0.25mmol，1.67当量；可商购)在无水DMF(2.0mL)和N-乙基二异丙胺(0.3mL)中的混合物添加HATU(68.44mg，0.18mmol，1.2当量；可商购)，并且将反应物在60℃搅拌过夜。在减压下除去溶剂，并且由用乙腈/水梯度洗脱的反相制备型HPLC纯化，得到30.1mg(42％)的标题化合物。MS(ISP)477.3[M+H]+。
实施例207至217 根据用于实施例207的合成所述的程序，由表5所列的6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酸(实施例70)和相应的胺合成更多的烟酰胺衍生物。结果汇编于表5中并且包含实施例207至实施例217。
表5 实施例218 (3-氯-异喹啉-1-基)-″-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-胺 步骤12，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛(中间体E22)
在Ar下将3，5-二乙氧基-4-碘-苯甲醛(14.05g，43.89mmol，1.0当量；中间体E13)溶解在甲苯(180mL)和水(20mL)中，并且用4-氟苯基硼酸(12.28g，87.78mmol，2.0当量)，K3PO4(50.12g，236.12mmol，5.38当量)，三环己基膦(2.80g，9.66mmol，0.22当量)和乙酸钯(II)(1.08g，4.83mmol，0.11当量)相继处理。在GC显示没有开始的碘-化合物时，在仔细除氧下，将反应混合物加热到100℃ 18h。将反应混合物倒在碎冰/NH4Cl上，用乙酸乙酯(2 x 200mL)萃取，并且将合并的有机相用饱和NaCl溶液(2 x 100mL)和水(2 x 100mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，并且将粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(9:1)混合物洗脱的二氧化硅柱色谱纯化。从己烷/乙酸乙酯重结晶，得到10.44g(83％)的标题化合物，为白色晶体。MS(EI)288.2[M]+。
步骤2(3-氯-异喹啉-1-基)-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-胺 类似于6-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟腈的合成(实施例38/步骤3)，由(3-氯-异喹啉-1-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体B13)和2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛(中间体E22)以8.9mg(11％)的产率制备标题化合物。MS(ISP)534.5[M+H]+。
实施例219 5-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯 类似于6-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟腈的合成(实施例38/步骤3)，由5-(哌啶-4-基氨基)-吡嗪-2-羧酸甲酯二盐酸盐(中间体B14)和2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛(中间体E22)以5.8mg(7％)的产率制备标题化合物。MS(ISP)509.4[M+H]+。
按照文献先例或如下所述制备吡啶哌啶中间体B16至B21。
表6中使用的吡啶哌啶中间体B16至B21的合成 中间体B16 (5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-胺
步骤14-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 在室温下向搅拌着的2-溴-5-甲磺酰基-吡啶(0.24g，1.0mmol，1.0当量；如EP1298116A1(Pfizer Products Inc.，USA)所述制备)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.23g，1.1mmol，1.1当量)在乙腈(6.0mL)中的溶液逐滴添加N-乙基二异丙胺(0.87mL，0.66g，5.0mmol，5.0当量)，并且将反应混合物加热到回流19h。将反应混合物倒入碎冰中并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水和水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且通过在减压下蒸发而浓缩。粗产物由用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到0.25g(70％)的标题化合物，为浅棕色油状物。MS(ISP)356.1[M+H]+。
步骤2(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-胺 向搅拌着的4-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.00g，2.8mmol，1.0当量)在乙醇(18mL)中的溶液逐滴添加4M HCl的二噁烷溶液(3.52mL，14.1mmol，5.0当量)，并且将反应混合物在50℃搅拌2h。然后将其冷却到rt，倒入冰水中，并且通过添加饱和碳酸钾溶液将pH调节到9-10。将溶液用二氯甲烷/异丙醇(4:1)混合物萃取6次。将合并的有机层通过在减压下蒸发而浓缩，并且将粗制产物通过从庚烷中结晶而纯化，得到0.53g(74％)的标题化合物，为无色固体。MS(ISP)256.2[M+H]+。
中间体B17 2-氯-6-(哌啶-4-基氨基)-异烟酸甲酯
步骤12-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氨基)-6-氯-异烟酸甲酯 将搅拌着的2，6-二氯-异烟酸甲酯(4.52g，21.9mmol1.0当量)，4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.39g，21.9mmol，1.0当量)，乙酸钯(II)(0.50g，2.2mmol，0.1当量)和外消旋2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(1.39g，2.2mmol，0.1当量)在甲苯(150mL)中的悬浮液在室温下用碳酸铯(9.39g，28.5mmol，1.3当量)处理，然后加热到80℃。在6h后，将反应混合物倒入碎冰中，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水和水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且通过在减压下蒸发而浓缩。将粗产物由用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到5.40g(67％)的标题化合物，为浅黄色固体。MS(ISP)370.1[M+H]+。
步骤22-氯-6-(哌啶-4-基氨基)-异烟酸甲酯 类似于(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-胺的合成(中间体B16/步骤2)，由2-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氨基)-6-氯-异烟酸甲酯，通过在室温下用4M HCl的二噁烷溶液和乙醇解离BOC基团，制备标题化合物。MS(ISP)270.1[M+H]+。
中间体B18 [6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基氧基]-乙腈
步骤14-(5-苄基氧基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 将搅拌着的5-苄基氧基-2-氯-吡啶(12.4g，56.4mmol，1.0当量；如WO 9728 128 A1(Zeneca Ltd.，UK)所述制备)，4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(11.31g，56.4mmol，1.0当量)，乙酸钯(II)(0.51g，2.3mmol，0.04当量)和外消旋2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(1.44g，2.3mmol，0.04当量)在甲苯(250mL)中的悬浮液在室温下用叔丁醇钾(6.71g，67.7mmol，1.2当量)处理，随后加热到70℃。7h后，将反应混合物倒入碎冰中，在dicalite(一种过滤机预涂层)上过滤并且用甲苯萃取两次。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并且通过在减压下蒸发而浓缩。将粗产物由用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到18.73g(87％)的标题化合物，为浅黄色固体。MS(ISP)384.1[M+H]+。
步骤24-(5-羟基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 在Ar气氛下，向4-(5-苄基氧基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(18.2g，47.5mmol，1.0当量)在甲醇(200mL)中的溶液添加在活性炭上的10％Pd(2.53g，2.38mmol 0.05当量)。将反应容器两次抽真空并且通氢气，随后将充分搅拌的反应混合物在室温下和1巴H2下氢化3h。在dicalite上过滤后，将粗的反应混合物通过在减压下蒸发而浓缩，并且由用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到10.50g(75％)的标题化合物，为浅黄色固体。MS(ISP)294.2[M+H]+。
步骤34-(5-叔丁氧基羰基氧基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯 在室温下，将二-叔丁基-二碳酸酯(37.43g，168mmol，5.0当量)分几个小部分加入机械搅拌着的4-(5-羟基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.86g，33.6mmol，1.0当量)和碳酸氢钠(28.52g，33.6mmol，1.0当量)在水和二噁烷(1:1)混合物(500mL)中的悬浮液中，并且将混合物搅拌24h。随后将非均质的反应混合物倒入冷水中，用25％HCl小心酸化以将pH调节到约3，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水和水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且通过在减压下蒸发而浓缩。将粗产物由用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到13.64g(100％)的标题化合物，为浅黄色固体。MS(ISP)394.2[M+H]+。
步骤44-[叔丁氧基羰基-(5-叔丁氧基羰基氧基-吡啶-2-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯 将二-叔丁基-二碳酸酯(23.86g，107mmol，4.4当量)分几个小部分加入到在室温下的充分搅拌的4-(5-叔丁氧基羰基氧基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.58g，24.3mmol，1.0当量)和N，N-二甲基-吡啶-4-基-胺(1.52g，12.2mmol，0.5当量)在乙腈(200mL)中的悬浮液中，并且继续搅拌44h。然后将反应混合物倒入冷水中并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水和水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且通过在减压下蒸发而浓缩。将粗产物由用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到6.17g(51％)的标题化合物，为黄色固体。MS(ISP)494.3[M+H]+。
步骤54-[叔丁氧基羰基-(5-羟基-吡啶-2-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向3℃的4-[叔丁氧基羰基-(5-叔丁氧基羰基氧基-吡啶-2-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.75g，13.7mmol，1.0当量)在THF/甲醇(1:1)混合物(100mL)中的溶液逐滴添加1M LiOH溶液(34.2mL，34.5mmol，2.5当量)，并且在添加完成后将混合物升温到rt。18h后，将反应混合物倒入冷水中并且用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层用盐水和水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且通过在减压下蒸发而浓缩。将粗产物由用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到4.31g(80％)的标题化合物，为橙色泡沫。MS(ISP)＝394.1[M+H]+。
步骤64-[叔丁氧基羰基-(5-氰基甲氧基-吡啶-2-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向搅拌着的4-[叔丁氧基羰基-(5-羟基-吡啶-2-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.79g，2.0mmol，1.0当量)在乙腈(20mL)中的溶液添加碳酸钾(0.84g，6.0mmol，3.0当量)，随后添加溴乙腈(0.21mL，0.37g，3.0mmol，1.5当量)。在室温下搅拌16h后，将反应混合物倒入冰水中并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且通过在减压下蒸发而浓缩。将粗产物由用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到0.93g(100％)的标题化合物，为浅棕色油状物。MS(ISP)433.3[M+H]+。
步骤7[6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基氧基]-乙腈 向搅拌着的4-[叔丁氧基羰基-(5-氰基甲氧基-吡啶-2-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.90g，2.1mmol，1.0当量)在二氯甲烷(15mL)中的溶液逐滴添加90％三氟乙酸(1.69mL，2.37g，19mmol，9.0当量)，并且将反应混合物在室温下搅拌16h。然后将其倒入冰水中，并且通过添加饱和碳酸钾溶液将pH调节到9-10。将溶液用二氯甲烷/异丙醇(4:1)混合物萃取三次。将合并的有机层通过在减压下蒸发而浓缩，得到0.15g(30％)的标题化合物，为黄色油状物。MS(ISP)233.0[M+H]+。
中间体B19 外消旋-3-[6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基氧基]-丙-1，2-二醇
步骤1外消旋-4-{叔丁氧基羰基-[5-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-吡啶-2-基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向搅拌着的4-[叔丁氧基羰基-(5-羟基-吡啶-2-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体B18/步骤5)(0.79g，2.0mmol，1.0当量)在DMF(20mL)中的溶液添加碳酸钾(0.62g，4.4mmol，2.2当量)，随后添加外消旋-甲苯-4-磺酸2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基酯(0.65g，2.2mmol，1.1当量；可商购)。将反应混合物加热到100℃16h，然后倒入冰水中并且用乙醚萃取两次。将合并的有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且通过在减压下蒸发而浓缩。将粗产物由用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到0.99g(97％)的标题化合物，为浅黄色油状物。MS(ISP)508.3[M+H]+。
步骤2外消旋-3-[6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基氧基]-丙-1，2-二醇 类似于为(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-胺所述的程序(中间体B16/步骤2)，由外消旋-4-{叔丁氧基羰基-[5-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-吡啶-2-基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，通过在室温下用4MIICl的二噁烷溶液和乙醇同时解离BOC和异亚丙基，随后在Q-SepharoseFast Flow上进行离子交换色谱，制备标题化合物。MS(ISP)268.2[M+H]+。
中间体B20 3-[6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基氧基]-丙-1-醇
类似于为外消旋-4-{叔丁氧基羰基-[5-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-吡啶-2-基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯所述的程序(中间体B19/步骤1)制备标题化合物由4-[叔丁氧基羰基-(5-羟基-吡啶-2-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体B18/步骤5)，通过与外消旋-2-(3-溴丙氧基)-四氢-2H-吡喃(可商购)和碳酸钾在室温下下、在DMF中的反应，随后类似于(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-胺(中间体B16/步骤2)的合成在70℃用4MHCl的二噁烷溶液和乙醇解离BOC和THP。MS(ISP)252.1[M+H]+。
中间体B21 甲磺酸6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基酯
步骤14-[叔丁氧基羰基-(5-甲磺酰基氧基-吡啶-2-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯 向搅拌着的4-[叔丁氧基羰基-(5-羟基-吡啶-2-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.60g，1.5mmol，1.0当量；中间体B18/步骤5)和碳酸钾(0.64g，4.6mmol，3.1当量)在DMF(15mL)中的溶液缓慢添加甲磺酰氯(0.18mL，0.27g，2.3mmol，1.5当量)。在室温下搅拌20h后，将反应混合物倒入冰水中并且用乙醚萃取两次。将合并的有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且通过在减压下蒸发而浓缩。将粗产物由用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到0.39g(55％)的标题化合物，为浅棕色固体。MS(ISP)472.2[M+H]+。
步骤2甲磺酸6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基酯 类似于为(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-胺所述的程序(中间体B16/步骤2)，由4-[叔丁氧基羰基-(5-甲磺酰基氧基-吡啶-2-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，通过在70℃用4M HCl的二噁烷溶液和乙醇解离BOC基团，制备标题化合物。MS(ISP)272.1[M+H]+。
实施例220 [1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-胺 向在Ar气氛下的(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-胺(0.12g，0.5mmol，1.0当量；中间体B16)和3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(0.11g，0.5mmol，1.0当量；中间体E5)的乙醇(5mL)溶液添加N-乙基二异丙胺(0.19mL，0.15g，1.2mmol，2.3当量)和冰醋酸(0.05mL，0.06g，1.0mmol，2.0当量)，并且将混合物加热到50℃ 2h。在冷却到35℃后，添加氰基硼氢化钠(0.16g，2.5mmol，5.1当量)，并且将反应混合物再次加热到50℃1.5h。然后将其倒入碎冰中，通过添加饱和碳酸钠溶液将水相的pH调节到～10，并且将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用水洗涤，MgSO4干燥，过滤并且通过在减压下蒸发而浓缩。将粗产物由用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到0.16g(71％)的标题化合物，为无色泡沫。MS(ISP)452.1[M+H]+。
实施例221至231 根据用于实施例220的合成所述的程序，由表6所列的(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-胺(中间体B16)，2-氯-6-(哌啶-4-基氨基)-异烟酸甲酯(中间体B17)，[6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基氧基]-乙腈(中间体B18)，外消旋-3-[6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基氧基]-丙-1，2-二醇_(中间体B19)，3-[6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基氧基]-丙-1-醇(中间体B20)和甲磺酸6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-基酯(中间体B21)以及和相应的苯甲醛中间体合成更多的吡啶衍生物。结果汇编于表6中并且包含实施例221至实施例231。
表6 实施例232 2-氯-6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟酸 向搅拌着的2-氯-6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟酸甲酯(0-17g，0.35mmol，1.0当量；实施例224)在THF/甲醇(2:1)(15mL)中的溶液逐滴添加1M LiOH溶液(0.87mL，0.87mmol.2.5当量)。16h后，将反应混合物倒入冰水中，用稀HCl将水相的pH调节到3-4，并且将混合物用二氯甲烷萃取两次。将有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且通过在减压下蒸发而浓缩。将粗产物由用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到0.12g(73％)的标题化合物，为无色固体。MS(ISP)468.3[M+H]+。
实施例233 2-氯-6-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-异烟酸 类似于如2-氯-6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟酸所述的程序(实施例232)，由2-氯-6-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-异烟酸甲酯(实施例225)制备标题化合物，并且以无色固体形式获得标题化合物。MS(ISN)526.1[M-H]-。
实施例A 可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂 成分 每片 核 式I化合物 10.0mg 200.0mg 微晶纤维素 23.5mg 43.5mg 无水乳糖 60.0mg 70.0mg 聚乙烯吡咯烷酮K30 12.5mg 15.0mg 淀粉羟乙酸钠 12.5mg 17.0mg 硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg (核重) 120.0mg 350.0mg 薄膜包衣 羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg 聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg 滑石 1.3mg 2.6mg 氧化铁(黄色) 0.8mg 1.6mg 二氧化钛 0.8mg 1.6mg 筛分活性成分，与微晶纤维素混和，并且将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。
实施例B 可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊 成分 每胶囊 式I化合物25.0mg 乳糖 150.0mg 玉米淀粉 20.0mg 滑石 5.0mg 筛分各组分并混合和填充到2#胶囊中。
实施例C 注射液可以具有下列组成 式I化合物 3.0mg 明胶 150.0mg 苯酚 4.7mg 碳酸钠 获得最终的pH 7 注射液用水 加至1.0ml 实施例D 可以以常规方式制备含有下列成分的软明胶胶囊 胶囊内容物 式I化合物 5.0mg 黄蜡 8.0mg 氢化大豆油8.0mg 部分氢化植物油34.0mg 大豆油110.0mg 胶囊内容物重量165.0mg 明胶胶囊 明胶 75.0mg 甘油85％ 32.0mg Karion 83 8.0mg(干物质) 二氧化钛 0.4mg 氧化铁黄 1.1mg 将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物填充到适当尺寸的软明胶胶囊中。按照常用程序处理填充的软明胶胶囊。
实施例E 可以以常规方式制备含有下列成分的小药囊(sachets) 式I化合物 50.0mg 乳糖，细粉 1015.0mg 微晶纤维素(AVICEL PH 102) 1400.0mg 羧甲基纤维素钠 14.0mg 聚乙烯吡咯烷酮K30 10.0mg 硬脂酸镁 10.0mg 调味添加剂 1.0mg 将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合并装入小药囊。
权利要求
1.式I化合物
其中
A 是-O-或-NH-；
R1 选自氢，C1-7-烷氧基和卤素；
R2 选自C2-7-烷基，C2-7-链烯基，
卤素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，和苄基；
R3 选自氢，C1-7-烷基，
羟基，C1-7-烷氧基，C2-7-链烯基氧基，
羟基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，
-O-C3-7-环烷基，
卤素，卤素-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷氧基，
-C(O)OR6，其中R6是C1-7-烷基，
氨基，吡咯基，
未取代的苯基或被独立地选自C1-7-烷基，卤素和C1-7-烷氧基的1至3个基团取代的苯基；
R4 选自氢，羟基，C1-7-烷氧基，氨基，硝基，羟基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，和-O-苄基；
或者R3和R4彼此结合以与它们连接的碳原子一起形成环，并且R3和R4一起是-O-C(CH3)2-CH＝CH-；
R5 选自氢，卤素和C1-7-烷氧基；
G 选自下列基团
其中
R7和R11是氢；
R8和R10彼此独立地是氢或-NH-C(O)-R25，其中R25是C1-7-烷基；
R9 选自氢，C1-7-烷基，
卤素，卤素-C1-7-烷基，氰基，
-C(O)OR26，其中R26是氢或C1-7-烷基，
-(CH2)m-S(O)2-NH-R27，其中m是0或1并且R27选自C1-7-烷基，未取代的杂芳基和被C1-7-烷基取代的杂芳基；和
-NH-S(O)2-R28，其中R28是C1-7-烷基；或
或R8和R9彼此结合以与它们连接的碳原子一起形成环，并且R8和R9一起是-CH2-S(O)2-CH2-；
R12 选自氢，C1-7-烷基，卤素和氨基；
R13 选自氢，C1-7-烷基，卤素，
卤素-C1-7-烷基，氰基，硝基，苯基，四唑基，苯并咪唑基，
-COOR29，其中R29是氢或C1-7-烷基，
羟基-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷氧基，
-CONHR30，其中R30选自氢，
C1-7-烷基，C3-7-环烷基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，
-(CH2)n-NH-C(O)-R31，其中n是1或2并且R31是C1-7-烷基，
-S(O)2-R33，其中R33是C1-7-烷基，
-O-S(O)2-R34，其中R34是C1-7-烷基，和
-CO-杂环基，其中杂环基是选自吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基和吗啉基的环，所述的环是未取代的或被选自羟基，羧基，氨基甲酰基和C1-7-烷酰基的基团取代；
R14 选自氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，氰基，氨基甲酰基，
-COOR35，其中R35是氢或C1-7-烷基，
卤素和卤素-C1-7-烷基；
R15 选自氢，氰基，卤素和
卤素-C1-7-烷基；
R16和R18是氢；
R17 是氨基甲酰基或-COOR32，其中R32是氢或C1-7-烷基；
R19 是氢或卤素；
R20 选自氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基和卤素；
R21，R22和R23彼此独立地是氢或卤素；
R24 是氢或C1-7-烷基；
及其药用盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中A是O。
3.根据权利要求1或权利要求2的式I化合物，其中R1是氢。
4.根据权利要求1至3中任何一项的式I化合物，其中R2选自C2-7-烷基，C2-7-链烯基和卤素-C1-7-烷基。
5.根据权利要求1至4中任何一项的式I化合物，其中R2选自乙基，丙基，异丙基，烯丙基，2-氟乙基，丁基和异丁基。
6.根据权利要求1至5中任何一项的式I化合物，其中R3选自氢，C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，卤素，卤素-C1-7-烷氧基，-C(O)OR6，其中R6是C1-7-烷基，氨基和吡咯基。
7.根据权利要求1至6中任何一项的式I化合物，其中R3选自氢，C1-7-烷氧基和卤素。
8.根据权利要求1至7中任何一项的式I化合物，其中R3是卤素。
9.根据权利要求1至8中任何一项的式I化合物，其中R4选自氢，羟基，C1-7-烷氧基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基。
10.根据权利要求1至9中任何一项的式I化合物，其中R5是氢。
11.根据权利要求1至10中任何一项的式I化合物，其中G是
并且其中
R7和R11是氢；
R8和R10彼此独立地是氢或-NH-C(O)-R25，其中R25是C1-7-烷基；并且
R9 选自氢，C1-7-烷基，
卤素，卤素-C1-7-烷基，氰基，
-C(O)OR26，其中R26是氢或C1-7-烷基，
-(CH2)m-S(O)2-NH-R27，其中m是0或1并且R27选自C1-7-烷基，未取代的杂芳基和被C1-7-烷基取代的杂芳基；和
-NH-S(O)2-R28，其中R28是C1-7-烷基；或
R8和R9彼此结合以与它们连接的碳原子一起形成环，并且R8和R9一起是-CH2-S(O)2-CH2-。
12.根据权利要求1至11中任何一项的式I化合物，其中
R7，R8，R10和R11是氢；并且
R9 选自C1-7-烷基，
卤素，卤素-C1-7-烷基，氰基，
-C(O)OR26，其中R26是氢或C1-7-烷基，
-(CH2)m-S(O)2-NH-R27，其中m是0或1并且R27选自C1-7-烷基，未取代的杂芳基和被C1-7-烷基取代的杂芳基；和
-NH-S(O)2-R28，其中R28是C1-7-烷基。
13.根据权利要求1至10中任何一项的式I化合物，其中G是
并且其中
R12 选自氢，C1-7-烷基，卤素和氨基；
R13 选自氢，C1-7-烷基，卤素，
卤素-C1-7-烷基，氰基，硝基，苯基，四唑基，苯并咪唑基，
-COOR29，其中R29是氢或C1-7-烷基，
羟基-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷氧基，
-CONHR30，其中R30选自氢，
C1-7-烷基，C3-7-环烷基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，
-(CH2)n-NH-C(O)-R31，其中n是1或2并且R31是C1-7-烷基，
-S(O)2-R33，其中R33是C1-7-烷基，
-O-S(O)2-R34，其中R34是C1-7-烷基，和
-CO-杂环基，其中杂环基是选自吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基和吗啉基的环，所述的环是未取代的或被选自羟基，羧基，氨基甲酰基和C1-7-烷酰基的基团取代；
R14 选自氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，氰基，氨基甲酰基，
-COOR35，其中R35是氢或C1-7-烷基，
卤素和卤素-C1-7-烷基；并且
R15 选自氢，氰基，卤素和
卤素-C1-7-烷基。
14.根据权利要求1至10或13中任何一项的式I化合物，其中
R12，R14和R15是氢；并且
R13 选自C1-7-烷基，卤素，
卤素-C1-7-烷基，氰基，硝基，苯基，四唑基，苯并咪唑基，
-COOR29，其中R29是氢或C1-7-烷基，
-CONHR30，其中R30选自氢，
C1-7-烷基，C3-7-环烷基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，
-(CH2)n-NH-C(O)-R31，其中n是1或2并且R31是C1-7-烷基，和-CO-杂环基，其中杂环基是选自吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基和吗啉基的环，所述的环是未取代的或被选自羟基，羧基，氨基甲酰基和C1-7-烷酰基的基团取代。
15.根据权利要求1至10中任何一项的式I化合物，其中G是
并且其中
R16和R18是氢；并且
R17 是氨基甲酰基或-COOR32，其中R32是氢或C1-7-烷基。
16.根据权利要求1至10中任何一项的式I化合物，其中G是
或
并且其中
R19 是氢或卤素；
R20 选自氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基和卤素；并且
R21，R22和R23彼此独立地是氢或卤素。
17.根据权利要求1至10中任何一项的式I化合物，其中G是
并且其中R24是氢或C1-7-烷基。
18.式Ia的根据权利要求1的化合物，
其中
A 是-O-或-NH-；
R1 选自氢，C1-7-烷氧基和卤素；
R2 选自C2-7-烷基，C2-7-链烯基，
卤素-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，和苄基；
R3 选自氢，C1-7-烷基，
羟基，C1-7-烷氧基，C2-7-链烯基氧基，
羟基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，
-O-C3-7-环烷基，
卤素，卤素-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷氧基，
-C(O)OR6，其中R6是C1-7-烷基，
氨基和吡咯基；
R4 选自氢，羟基，C1-7-烷氧基，氨基，硝基，羟基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，和-O-苄基；
或R3和R4彼此结合以与它们连接的碳原子一起形成环，并且R3和R4一起是-O-C(CH3)2-CH＝CH-；
R5 选自氢，卤素和C1-7-烷氧基；
G 选自下列基团
其中
R7和R11是氢；
R8和R10彼此独立地是氢或-NH-C(O)-R25，其中R25是C1-7-烷基；
R9 选自氢，C1-7-烷基，
卤素，卤素-C1-7-烷基，氰基，
-C(O)OR26，其中R26是氢或C1-7-烷基，
-(CH2)m-S(O)2-NH-R27，其中m是0或1并且R27选自C1-7-烷基，未取代的杂芳基和被C1-7-烷基取代的杂芳基；和
-NH-S(O)2-R28，其中R28是C1-7-烷基；或
或R8和R9彼此结合以与它们连接的碳原子一起形成环，并且R8和R9一起是-CH2-S(O)2-CH2-；
R12 选自氢，C1-7-烷基，卤素和氨基；
R13 选自氢，C1-7-烷基，卤素，
卤素-C1-7-烷基，氰基，硝基，苯基，四唑基，苯并咪唑基，
-COOR29，其中R29是氢或C1-7-烷基，
-CONHR30，其中R30选自氢，
C1-7-烷基，C3-7-环烷基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，
-(CH2)n-NH-C(O)-R31，其中n是1或2并且R31是C1-7-烷基，和-CO-杂环基，其中杂环基是选自吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基和吗啉基的环，所述的环是未取代的或被选自羟基，羧基，氨基甲酰基和C1-7-烷酰基的基团取代的；
R14选自氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，氰基，氨基甲酰基，卤素和卤素-C1-7-烷基；
R15选自氢，氰基，卤素和
卤素-C1-7-烷基；
R16和R18是氢；
R17 是氨基甲酰基或-COOR32，其中R32是氢或C1-7-烷基；
R19 是氢或卤素；
R20 选自氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基和卤素；
R21，R22和R23彼此独立地是氢或卤素；
R24 是氢或C1-7-烷基；
及其药用盐。
19.根据权利要求1的式I化合物，其选自
4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苄腈，
4-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苄腈，
N-{3-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯基}-乙酰胺，
N-{3-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯基}-乙酰胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-乙基-苯基)-胺，
C-{4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺，
(2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[c]噻吩-5-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯甲酸，
4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-N-(5-甲基-异噁唑-3-基)-苯磺酰胺，
N-{4-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯基}-甲磺酰胺，
[5-(1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基]-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(7-氯-4-甲氧基甲基-喹啉-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-氟-喹啉-2-基)-胺，
6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟腈，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺，
(6-氯-吡啶-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酸乙酯，
6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酸甲酯，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-硝基-吡啶-2-基)-胺，
(5-溴-吡啶-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-胺，
N6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-硝基-吡啶-2，6-二胺，
2-氯-6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟酸甲酯，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-5-苯基-烟腈，
2-氯-6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-5-氟-烟腈，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-甲基-[1，6]萘啶-2-基)-胺，
{2-氯-6-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-4-基}-甲醇，
6-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酸甲酯，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-胺，
N6-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-硝基-吡啶-2，6-二胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-氯-4-甲氧基甲基-吡啶-2-基)-胺，
2-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-烟腈，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-氟-喹啉-2-基)-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-甲基-[1，6]萘啶-2-基)-胺，
6-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟腈，
6-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟腈，
6-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟腈，
6-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟腈，
6-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟腈，
6-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟腈，
6-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟腈，
6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟腈，
6-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟腈，
6-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟腈，
6-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟腈，
6-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酰胺，
6-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酰胺，
6-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酰胺，
6-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酰胺，
6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酰胺，
6-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酰胺，
6-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酰胺，
6-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酰胺，
6-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酰胺，
6-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酰胺，
6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酰胺，
6-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酰胺，
6-[1-(3，5-二乙氧基4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酰胺，
6-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酸，
6-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酸，
6-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酸，
6-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酸，
6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酸，
6-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酸，
6-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酸，
6-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酸，
6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酸，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-[5-(1H-四唑基-5-基)-吡啶-2-基]-胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-[5-(1H-四唑基-5-基)-吡啶-2-基]-胺，
[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-[5-(1H-四唑基-5-基)-吡啶-2-基]-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-[5-(1H-四唑基-5-基)-吡啶-2-基]-胺，
[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-[5-(1H-四唑基-5-基)-吡啶-2-基]-胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺，
[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-碘-苄基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺，
[1-(3-乙氧基-4-碘-5-甲氧甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺，
6-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-烟酸甲酯，
6-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-烟酸甲酯，
6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-烟酸甲酯，
6-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-烟酸甲酯，
6-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-烟酸甲酯，
[1-(3-乙氧基4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺，
[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺，
{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-喹啉-2-基-胺，
[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺，
[1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺，
[1-(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺，
[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺，
[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺，
3-异丙氧基-5-[4-(喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯酚，
[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺，
[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺，
[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺，
[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺，
3-异丙氧基-5-[4-(4-甲基-喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯酚，
[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺，
[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺，
[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺，
(4-氯-喹啉-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-氯-喹啉-2-基)-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-氯-喹啉-2-基)-胺，
[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-氯-喹啉-2-基)-胺，
(8-氯-喹啉-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(8-氯-喹啉-2-基)-胺，
4-[4-(8-氯-喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-苯酚，
(8-氯-喹啉-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(8-氯-喹啉-2-基)-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-胺，
(8-氯-喹啉-2-基)-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(8-氯-喹啉-2-基)-胺，
[1-(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(8-氯-喹啉-2-基)-胺，
(8-氯-喹啉-2-基)-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(8-氯-喹啉-2-基)-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基]-胺，
(8-氯-喹啉-2-基)-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
4-[4-(8-氯-喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2，6-二乙氧基-苯甲酸乙酯，
(8-氯-喹啉-2-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(8-氯-喹啉-2-基)-胺，
(8-氯-喹啉-2-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-异喹啉-1-基-胺，
[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-异喹啉-1-基-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-异喹啉-1-基-胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-异喹啉-1-基-胺，
异喹啉-1-基-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-异喹啉-1-基-胺，
[1-(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-异喹啉-1-基-胺，
[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-异喹啉-1-基-胺，
[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基]-异喹啉-1-基-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-异喹啉-1-基-胺，
3-异丙氧基-5-[4-(异喹啉-1-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯酚，
[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-异喹啉-1-基-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-异喹啉-1-基-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-异喹啉-1-基-胺，
[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-异喹啉-1-基-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-异喹啉-1-基-胺，
(3-氯-异喹啉-1-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(3-氯-异喹啉-1-基)-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(3-氯-异喹啉-1-基)-胺，
4-[4-(3-氯-异喹啉-1-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-苯酚，
(3-氯-异喹啉-1-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(3-氯-异喹啉-1-基)-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(3-氯-异喹啉-1-基)-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(3-氯-异喹啉-1-基)-[1-(3-乙氧基-4-异丁氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(3-氯-异喹啉-1-基)-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(3-氯-异喹啉-1-基)-胺，
[1-(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(3-氯-异喹啉-1-基)-胺，
(3-氯-异喹啉-1-基)-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(3-氯-异喹啉-1-基)-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基]-安，
(3-氯-异喹啉-1-基)-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(3-氯-异喹啉-1-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(3-氯-异喹啉-1-基)-胺，
[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(3-氯-异喹啉-1-基)-胺，
[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(3-氯-异喹啉-1-基)-胺，
5-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯，
5-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯，
5-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯，
5-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯，
5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯，
5-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯，
5-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯，
5-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基氨基}-吡嗪-2-羧酸甲酯，
5-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯，
5-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯，
5-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯，
5-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯，
5-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯，
5-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯，
5-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯，
5-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯，
5-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟腈，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟酰胺，
2-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟腈，
2-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟酰胺，
2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟腈，
2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟酰胺，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟腈，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟酰胺，
6-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-烟酰胺，
6-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-烟酰胺，
6-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-烟酰胺，
6-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-烟酰胺，
6-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-烟酸，
6-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-烟酸，
6-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-烟酸，
6-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-4-三氟甲基-烟酸，
5-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸酰胺，
6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-烟酰胺，
6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-N-环丁基-烟酰胺，
({6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-羰基}-氨基)-乙酸，
6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-烟酰胺，
{6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基}-吗啉-4-基-甲酮，
{6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基}-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-N-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-烟酰胺，
6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-烟酰胺，
N-(2-乙酰氨基-乙基)-6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酰胺，
1-{6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-羰基}-哌啶-4-羧酸酰胺，
1-(4-{6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-羰基}-哌嗪-1-基)-乙酮，
1-{6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-羰基}-哌啶-4-羧酸，
及其药用盐。
20.根据权利要求1的式I化合物，其选自
(3-氯-异喹啉-1-基)-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-胺，
5-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-吡嗪-2-羧酸甲酯，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-胺，
[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基)-胺，
2-氯-6-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟酸甲酯，
2-氯-6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟酸甲酯，
2-氯-6-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-异烟酸甲酯，
{6-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基氧基}-乙腈，
3-{6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基氧基}-丙-1，2-二醇，
3-{6-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基氧基}-丙-1，2-二醇，
3-{6-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基氧基}-丙-1-醇，
3-{6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基氧基}-丙-1-醇，
甲磺酸6-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基酯，
2-氯-6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-异烟酸，
2-氯-6-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-异烟酸，及其药用盐。
21.根据权利要求1的式I化合物，其选自
4-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苄腈，
6-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酰胺，
6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酰胺，
6-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酸，
6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-烟酸，
[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-[5-(1H-四唑基-5-基)-吡啶-2-基]-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-2-基-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-喹啉-2-基)-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-异喹啉-1-基-胺，
({6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-羰基}-氨基)-乙酸，
{6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基}-吗啉-4-基-甲酮，
1-{6-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-羰基}-哌啶-4-羧酸，
及其药用盐。
22.一种用于制备根据权利要求1至21中任何一项的化合物的方法，该方法包括
a)将通式II的化合物
G-X II
其中G如权利要求1中定义，并且X是离去基团，
与式III化合物反应
其中A和R1至R5如权利要求1中定义，
得到式I化合物
并且，如果需要，将式I化合物转变成药用盐；或者，备选地，
b)通过采用还原剂，将通式IV的化合物
其中G如权利要求1中定义，
与式V的醛反应
其中A和R1至R5如权利要求1中定义，
得到式I化合物
并且，如果需要，将式I化合物转变成药用盐。
23.用根据权利要求22的方法制备的根据权利要求1至21中任何一项的化合物。
24.药物组合物，其包含根据权利要求1至21中任何一项的化合物以及药用载体和/或辅剂。
25.根据权利要求24的药物组合物，其用于治疗和/或预防与SST受体亚型5的调节有关的疾病。
26.用作治疗活性物质的根据权利要求1至21中任何一项的化合物。
27.用作治疗活性物质的根据权利要求1至21中任何一项的化合物，所述治疗活性物质用于治疗和/或预防与SST受体亚型5的调节有关的疾病。
28.一种用于治疗和/或预防与SST受体亚型5的调节有关的疾病的方法，该方法包括将治疗有效量的根据权利要求1至21中任何一项的化合物给药到人或动物。
29.根据权利要求1至21中任何一项的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗和/或预防与SST受体亚型5的调节有关的疾病。
30.根据权利要求29的应用，其用于治疗和/或预防糖尿病，特别是II型糖尿病、空腹血糖受损、糖耐量减低、微-和大血管糖尿病并发症、I型糖尿病中的移植术后糖尿病、妊娠性糖尿病、肥胖、炎性肠病如局限性回肠炎或溃疡性结肠炎、吸收障碍、自体免疫疾病如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣以及其它皮肤病、以及免疫缺陷。
31.根据权利要求29的应用，其用于治疗和/或预防糖尿病，特别是II型糖尿病、空腹血糖受损和糖耐量减低。
32.基本上如上所述的新型化合物、工艺和方法，以及这些化合物的应用。
全文摘要
本发明涉及式I的化合物及其药用盐，其中A，R1至R5和G如说明书和权利要求书中所定义。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物，它们的制备方法和它们用于治疗和/或预防与SST受体亚型5的调节有关的疾病的应用。
文档编号C07D409/12GK101506165SQ200780030385
公开日2009年8月12日 申请日期2007年8月6日 优先权日2006年8月15日
发明者阿尔弗雷德·宾格里, 安德烈亚斯·D·克里斯特, 汉斯·P·梅尔基, 鲁内·E·马丁 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司