制备1-甲基碳青霉烯制备用中间体的方法

专利名称：：制备1-甲基碳青霉烯制备用中间体的方法
技术领域：
：本发明涉及一种具有优异抗菌活性的用作制备1-甲基碳青霉烯(l-methylcarbapenem)的中间体的P-丙内酰胺衍生物的制备方法。
背景技术：
：具有优异抗菌活性和高安全性的1-曱基碳青霉烯作为注射用抗菌物质在临床实践中是非常有用的物质。它们作为口服施用活性剂的开发最近正在进行并且为今后期望更多关注的物质之一。然而，同时构成常规抗菌剂组的抗菌素衍生自天然有机化合物，1-甲基碳青霉烯除了依赖化学合成而别无其他选择。因此它们涉及关于化学合成的制备成本的重要问题。迄今抗菌物质或制备抗菌物质的中间体的制备方法已在国内外积极讨论过。已提出几种关键中间体作为制备1-甲基碳青霉烯的中间体。作为其实例，存在通式(V)表示的下列化合物l式l](V)其中W表示氢原子或羟基保护基，W表示氢原子或皿保护基及ORS表示离去基。迄今已提出各种方法作为通式(V)表示的化合物的合成方法，其中通式(11)表示的J3-丙内酰胺衍生物可归类为重要中间体之一l式2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(II)其中R表示氢原子或羟基保护基，R"表示氢原子或氨基保护基，W表示氢原子或氮原子及!^表示氢原子或M保护基。例如，在日本专利特许/z^开出版物H06-3219467>开的方法中，已将通式(II)表示的化合物描述作为通式(V)表示的化合物的制备中包含的中间体。即它公开了几种其中使化合物如下列通式(III，)表示的4-乙酰氧基p-丙内酰胺(4-actetoxyazetidinone)衍生物(公开于日本专利公布3220985、日本专利公布3450193和Tetrahedron,52，第331-357页，1996等中并可市购)与下式(A)表示的具有辅助基的化合物经受立体选择性碳-碳键形成的反应而得到下列通式(VI)表示的化合物的方法。此外，它还公开了其中通过如水解等方法除去下列通式(VI)表示的化合物中的辅助基结构部分(R"而转化成通式(VII)表示的化合物，然后活化羧基并进一步链增长C2单元而合成通式(II)表示的化合物的方法。进一步使通式(II)表示的化合物产生制备1-甲基碳青霉烯的关键中间体之一的通式(V)表示的化合物l式3j<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(II)(v)其中R'表示氢原子或羟基保护基，112表示氢原子或#^保护基，W表示氢原子或氮原子，W表示氢原子或m^保护基，ORS表示离去基及l^表示辅助基。然而，在想要制备被认为是1-甲基碳青霉烯中更有用的1J3-甲基碳青霉烯时产生了几个问题。例如，昂贵辅助基的使用绝对必要，因为在通式(VI)表示的化合物的合成中追求高立体选择性以及用于顺利形成碳-碳键的试剂可能昂贵。还可能需要一旦除去辅助基，然后就活化羧基，再后再次经受链增长这样复杂的步骤。因此，常规方法作为工业上合适的方法仍然留下待改进的空间。日本专利特许/>开出版物H06-256327和日本专利特许公开出版物生通式(VI)表示的化合物的反应中的方法。然而，为了改进立体选择性而使用具有昂贵辅助基的化合物。此外，日本专利公布3220985已建议一种产生通式(VII)表示的化合物的方式，但没有关于由通式(I)表示的化合物产生通式(V)表示的化合物的建议。日本专利特许公开出版物S63-284176、日本专利特许公开出版物H10-87657也已^Hf了一种在除去辅助基后不包括再次链增长的复杂步骤的改进方法。即已公开了以通式(VI，)表示的化合物开始并且不经过通式(VII)表示的化合物进行(假设在其上述步骤中追求高立体选择性所需的辅助基为一类离去基)而产生通式(II)表示的化合物的方法(参见下列示意图)。l式4〗CH3(RCO,R6(VI，)(n)其中Ri表示氢原子或羟基保护基，W表示氢原子或氨基保护基，RS表示氢原子或氮原子，1^6表示氢原子或保护基，OR8表示离去基，W表示辅助基，R10、R11、R"和R"可以相同或不同并表示氢原子或任选取代的低级烷基及X和Y表示氧原子或硫原子。然而该方法规定了假设为一类离去基以及具有带有复杂取代基的特殊6环状结构辅助基的辅助基并且该辅助基因其前体化合物可获取性差和制备复杂而昂贵。因此，该方法作为工业上合适的方法仍留下待改进的空间。没有相关技术建议由如本发明中式(I)表示的具有便宜辅助基的化合物产生式(II)表示的化合物或式(v)表示的化合物的方式。在上述情况下仍然需要开发不包括复杂步骤并使用便宜原料来制备1-甲基碳青霉烯的中间体的工业上合适的制备方法。目前本发明人已实现一种制备1-甲基碳青霉烯的有用中间体之一的通式(II)表示的p-丙内酰胺衍生物的工业上合适的制备方法。因此，本发明目的为提供一种使用便宜辅助基但不经过复杂步骤的作为用作制备具有优异抗菌活性的1-甲基碳青霉烯或lp-曱基碳青霉烯的中间体的p-丙内酰胺4汙生物的制备方法的工业上优异的方法。本发明一方面提供一种制备下式(II)表示的化合物的方法0R《(n)其中I一表示氢或羟基保护基，W表示氢或氨基保护基，RS表示氢或氮原子及I^表示氢或g保护基，该方法包括下列步骤(a)使下式(I)表示的化合物R10CH3R3发明简述l式5其中1^表示任选取代的芳基及W表示任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的烷基，与咪唑反应并随后与丙二酸酯反应而得到其中R5为氢原子的式(II)表示的4匕合物，以及(b)当需要其中RS为氮原子的式(II)表示的化合物时，则使在步骤(a)中获得的化合物重氮化。本发明另一方面还提供一种制备通式(I)表示的化合物的方法，该方法包括使下式(III)表示的化合物l式7](III)其中R1和TR2如上述定义及R7表示烷基羰氧基，与下式(IV)表示的化合物l式8](IV)其中W和R"如上述定义，在锆试剂存在下反应的步骤。在本发明中使用的辅助基(-N(R、S02R4)不同于在常规方法中需要的具有特殊环状结构的辅助基等，而是可便宜及容易地制备并且工业上合适以及可进一步有效地用作离去基。即在本发明中使用的辅助基(-N(R3)S02R4)可容易地由具有高通用性的物质如苯胺和磺酸衍生物制备并且磺酰苯胺类化合物(HN(R3)S02R4)由于一些用作工业原料并且便宜及容易地制备而本身具有显著的通用性。此外，本发明方法为不需要一旦消去辅助基，然后就活化羧基的复杂步骤的工业上优异的方法。关于构成本发明其他方面的通式(I)表示的化合物的制备方法，特别在目标为ip-甲基碳青霉烯的情况下，就本发明人所知，在将日本专利公布3220985、日本专利公布3450193和Tetrahedron,52，第331-357页，1996:N(R、S。2R,时，并不总会i得足够的立体选择性。然而，本发明方法4别在锆试剂存在下进行时具有有利的效果，其中总是获得高的立体选择性。发明详述定义在该公开内容中，作为基团或基团部分的低级烷基表示优选具有1-6个碳原子的线性、支化或环状烷基并包括作为具体实例的甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、环戊基、正己基、环己基等。芳基指衍生自芳族环状化合物的基团并且例如包括苯基、萘基或吡啶基等。芳烷基表示芳基烷基并且在该基团中烷基结构部分优选表示上述低级烷基以及芳基结构部分表示上述芳基。因此，其具体实例包括苄基、苯乙基、3-苯丙基、萘甲基、吡咬基曱基等。卣原子包括氟原子、氯原子、溴原子或殃原子等。制备式(II)化合物步骤(a)在本发明方法中，首先使通式(I)表示的化合物与咪唑反应形成咪唑类(iniidazolide)化合物，然后与丙二酸酯反应而得到其中115为氢原子的式(11)表示的化合物。在式(I)和式(II)中，W表示氢原子或羟基保护基，R"表示氢原子或氨基保护基及R6表示氢原子或羧基保护基。描述于"PROTECTIVEGROUPSinORGANICSYNTHESIS(有机合成中的保护基)"，第3版，Wiley中的通常使用的保护基等可用作羟基、氨基和羧基的各自保护基。实例包括作为羟基保护基的曱硅烷基类型保护基如三甲基甲硅烷基、三乙基曱硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等，作为氨基保护基的甲硅烷基类型保护基如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等和苄基类型保护基如爷基、对甲氧基千基、对硝基节基、二苯甲基等以及作为羧基保护基的千基类型保护基如节基、对甲氧基节基、对硝基,基、二苯甲基等和可体内水解的酯基如新戊酰氧基甲基、l-(环己氧基羰氧基)乙基、乙^甲基、l-(异丙氧基羰氧基)乙基、l-(乙氧基羰氧基)乙基、环己氧基羰氧基甲基、l-(环己氧基羰氧基)-2-甲基丙烷-l-基、异丙氧基羰氧基甲基、2-苯并c呋喃酮基等。在式(I)和式(II)中，W优选包括氢原子、三甲基曱硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基曱硅烷基等，更优选叔丁基二曱基曱硅烷基等。在式(I)和式(II)中，W优选包括氢原子、三甲基曱硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、千基、对甲氧基节基、对硝基千基、二苯曱基等，更优选氢原子、对硝基苄基等。在式(II)中，W优选包括卡基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、二苯甲基、新戊酰氧基甲基、l-(环己氧基羰氧基)乙基、乙酸基甲基、l-(异丙氧基羰氧基)乙基、环己氧基羰氧基甲基、可体内水解的酯基等，更优选对硝基节基、对甲氧基苄基等。R3为任选取代的芳基并且该芳基优选包括芳族环状化合物如苯基、萘基、吡咬基等。取代基包括囟原子如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，任选被卣原子取代的低级烷基如曱基、三氟甲基、三氯甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等，低级烷氧基如曱氧基、乙氧基等，氨基如氨基、单烷基氨基(例如包括单曱基氨基、单乙基氨基等)、二烷基氨基(例如包括二曱基氨基、二乙基氨基等)、氰基、硝基等。取代基数量可以为单个或多个并且在取代基数量为多个时，取代基可相同或不同，同时取代位置在单取代基情况下可以在选自连接位置的2-、3-或4-位的点，在双取代情况下可以在选自连接位置的2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3,4-10或3，5-位的点以及在大于两个取代基情况下可以在选自任何可接受位置的点。在其中取代勤目邻的双取代情况下，两个取代基的末端可以连接并且这种情况包括其中亚丙基、亚丁基等连接的脂族环的形成和其中亚甲基二氧基、亚乙基二氧基等连接的环醚化合物的形成。根据本发明的一个优选实施方案，P^优选包括苯基、溴苯基、氟苯基、氯苯基、甲基苯基、二甲基苯基、乙基苯基、异丙基苯基、叔丁基苯基、甲基甲氧基苯基、氯甲基苯基、三氟曱基苯基、曱氧基苯基、氰基苯基、硝基苯基、甲氧基羰基苯基、亚曱基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基等并且各取代基在苯基上的位置符合如上所述。R"为任选取代的芳基、芳烷基或烷基并且取代基可包括之前在R3中描述的类似取代基。该烷基为任选被囟原子等取代的低级烷基并且例如包括曱基、三氟曱基、三氯甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。任选取代的芳基与上述定义的相同并且例如包括苯基、甲基苯基、萘基、吡咬基等。芳烷基与上述定义的相同并且例如包括苄基、苯乙基、3-苯丙基、萘甲基、吡咬基甲基等。R"优选包括苯基、甲基苯基、苄基、甲基等。RS为氢原子或氮原子。用于式(I)表示的化合物与咪唑反应之后的反应的丙二酸酯优选为其中丙二酸单酯的酯结构部分对应于116的丙二酸单酯。因此，其酯结构部分优选选自以R6引述的酯结构部分并且此外丙二酸单酯的具体实例包括丙二酸单千基酯、丙二酸单对硝基千基酯、丙二酸单新戊酰氧基甲基酯等，优选丙二酸单对硝基节基酯等。在步骤(a)中，即在获得其中RS为氢原子的通式(II)表示的化合物的反应中，第一阶段通过使咪唑在存在或不存在碱催化剂下在有机溶剂中在惰性气氛如氮气、氩气等下起作用而进行。可将不参与反应的惰性溶剂用作有机溶剂并且有机溶剂，例如烃类溶剂如正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、它们各自异构体的混合物等，氯代溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等，芳族烃类溶剂如苯、氯苯、甲苯、二曱苯等，醚类溶剂如二乙醚、二异丙基醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1，4-二5悉烷、环戊基甲基醚等，乙酸酯类溶剂如乙酸乙酯、乙酸丁酯等，非质子极性溶剂如乙腈等可单独或通过适当混合多种有机溶剂而使用。溶剂优选包括二氯曱烷、乙酸乙酯、乙腈等。根据本发明的一个优选实施方案，碱催化剂的添加使反应顺利进行。碱催化剂包括有机碱如吡啶、4-二甲基氨基吡咬、2-曱基吡咬、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、苯胺、N-甲基苯胺、N，N-二甲基苯胺、2，3-卢剔i定、2,4-卢剔啶、2，5-卢剔啶、2，6-卢剔啶、3，4-卢剔淀、3，5-卢剔啶、2，4,6-可力丁、1，4-二氮杂双环[2.2.2辛烷、1，5-二氮杂双环[4.3.01壬-5-烯、1，8-二氮杂双环|5.4.0]十一碳-7-烯等，优选4-二曱基氨基吡啶等。通式(I)表示的化合物与所用溶剂的比例(重量/体积比)通常为1:5-100，优选1:10-50。通式(I)表示的化合物与所用碱催化剂的比例(摩尔比)通常为1:0.0-0.5，优选1:0.05-0.2。通式(I)表示的化合物与所用咪唑的比例(摩尔比)通常为1:1-10，优选1:1-5。反应温度通常为-30。C至100。C，优选30。C至60。C。反应时间通常为0.5-48小时，优选2-24小时，合适地为3-6小时。通过该反应获得的咪唑类化合物可通过常用的分离和提純方法分离，但因为该化合物稳定性差所以经受下一阶段通常是有利的。通常使由此获得的含咪唑类化合物的反应混合物继续经受下一阶段，但可在适当冷却后贮存。在贮存情况下的冷却温度为-80。C至0。C，优选-30。C至-10。C。贮存时间为几小时至两天，优选24小时或更短。在步骤(a)中，即在获得其中RS为氢原子的通式(II)表示的化合物的反应中，第二阶段通过在使咪唑作用于式(I)表示的化合物上之后添加丙二酸酯而进4亍。根据本发明的一个优选实施方案，反应在镁化合物存在下进行并且所用镁化合物的实例包括氯化镁、溴化镁、溴化镁-醚配合物、碘化镁、甲醇镁、乙醇镁等，优选氯化镁等。根据本发明的一个优选实施方案，反应在碱存在下进行并且碱的实例包括三甲胺、三乙胺、三丁胺、三辛胺、二异丙基乙胺、N-甲基吡咯烷、N-曱基哌啶、N-甲基吗啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2-甲基吡啶、3-曱基吡啶、4-甲基吡啶、苯胺、N-甲基苯胺、N，N-二甲基苯胺、2，3-卢剔12啶、2,4-卢剔啶、2，5-卢剔啶、2,6-卢剔啶、3，4-卢剔啶、3，5-卢剔啶、2，4，6-可力丁、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮杂双环[5.4.0十一碳-7-烯等，优选三乙胺等。反应中试剂的加入顺序不特别受限制并且可将分离得到的含咪唑类化合物的反应混合物加入其中镁化合物、碱和丙二酸酯在有机溶剂中反应的混合物中，但通常将镁化合物、碱和丙二酸单酯加入上文得到的含咪唑类化合物的反应混合物中。通式(I)表示的化合物与所用镁化合物的比例(摩尔比)通常为1:0.5-3，优选1:0.7-1.5。通式(I)表示的化合物与所用碱的比例(摩尔比)通常为1:1-6，优选1:1.5-3。通式(I)表示的化合物与所用丙二酸单酯的比例(摩尔比)通常为1:1-3，优选1:1-2。加入镁化合物、碱和丙二酸单酯时的温度通常为-80。C至0。C,优选-30。C至-10。C。反应温度在需要的所有试剂加入之后通常为-30。C至100。C，优选30°C至60。C。反应时间通常为0.5-20小时，优选l-5小时。其中r5为氢原子的通式(n)表示的化合物可通过将根据标准程序获得的反应混合物进行后处理并使用常用分离和提纯方法进行分离而获得。步骤(b)当需要其中rs为氮原子的式(1I)表示的化合物时，则进一步使在步骤(a)中获得的化合物重氮化。通常不分离在步骤(a)中获得的其中RS为氢原子的通式(II)表示的化合物，但将后处理溶液重氮化而实际上转化成其中rs为氮原子的通式(II)表示的化合物。此时可将不参与上述反应的惰性溶剂用作有机溶剂并且优选将烃类溶剂、氯代溶剂、芳族烃类溶剂、乙酸酯类溶剂等用作适合用于后处理反应的溶剂以及适合使用正庚烷、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯等。将叠氮化合物和碱用于重氮化。叠氮化合物包括笨璜酰叠氮如曱烷磺酰叠氮、甲^酰叠氮、对M^^酰叠氮、十二烷基M酰叠氮等，优选十二烷基苯磺酰叠氮等。将三甲胺、三乙胺、三丁胺、三辛胺、二异丙基乙胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、吡啶、4-二甲基M吡啶、2-曱基吡啶、3-曱基吡啶、4-甲基吡啶、苯胺、N-甲基苯胺、N，N-二甲基苯胺、2，3-卢剔啶、2，4-卢剔啶、2，5-卢剔啶、2，6-卢剔啶、3，4-卢剔啶、3,5-卢剔啶、2，4，6-可力丁、1，4-二氮杂双环[2.2.2I辛烷、1，5-二氮杂双环[4.3.0j壬-5-烯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等用作碱，可优选包括三乙胺等。通式(I)表示的化合物与所用叠氮化合物的比例(摩尔比)通常为1:0/7-2，优选1:1-1.5。通式(I)表示的化合物与所用碱的比例(摩尔比)通常为1:0.1-1，优选1:0.2-0.5。反应通常在-20。C至50。C，优选0。C至50。C下进行。反应时间通常为0.5-48小时，优选l-24小时，适合地为3-15小时。其中r5为氮原子的通式(n)表示的化合物可由本领域熟练技术人员通过将所得反应混合物根据常用的标准程序进行后处理并进一步通过常用分离和提纯方法进行分离而获得。在该后处理中，除了通常的水洗外，用稀碱水溶液洗涤使其中R5为氮原子的通式(II)表示的化合物的分离和提纯尤其方便。此时使用的稀碱水溶液包括碳酸氢钠水溶液、碳酸氢钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、氢氧化钠水溶液、碳酸钾水溶液、氨水等，优选氢氧化钠水溶液。此时使用的稀碱水溶液的浓度通常为0.1-3mol/L,优选0.5-lmol/L。分离和提纯通过使用常用方法，但优选形成沉淀的方法进行，这可通过适当浓缩后处理溶液而进行。作为另一方法，适当加入有机溶剂如正庚烷等，然后进一步陈化并通过过滤形成的沉淀收集，得到用作制备1-甲基碳青霉烯的中间体的其中RS为氮原子的通式(II)表示的p-丙内酰胺个汙生物。当保护基以所得通式(II)表示的化合物的R"存在时，将描述于"GROUPSinORGANICSYNTHESIS(有机合成中的保护基)"，第3版，Wiley等中的常用脱保护方法用于脱保护而得到其中R1为氢原子及115为氢原子或氮原子的通式(II)表示的P-丙内酰胺衍生物。尽管可将其中r1为羟基保护基并且分离和提纯的通式(ii)表示的化合物用作脱保护目标，但实际上可使用含有通式(II)表示的化合物的混合物的反应溶液。待使用的有机溶剂优选为不参与反应并单独或通过适当混合多种溶剂而使用的溶剂并且实例包括烃类溶剂如正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、它们各自异构体的混合物等，氯代溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、14氯仿等，芳族烃类溶剂如苯、氯苯、甲苯、二甲苯等，醚类溶剂如二乙基醚、二异丙基醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、环戊基甲基醚等，乙酸酯类溶剂如乙酸乙酯、乙酸丁酯等，非质子极性溶剂如乙腈、N，N-二曱基甲酰胺、二曱亚砜等或醇类溶剂如曱醇、乙醇、l-丙醇、2-丙醇、l-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇等及其他。溶剂优选包括二氯曱烷、乙腈、四氢呋喃、曱醇等，更优选二氯甲烷与甲醇的适当混合物等。此时二氯甲烷与曱醇的混合比(体积比)通常为1:0-0.1，优选l:l-4。当保护基为甲硅烷基时，该脱曱硅烷基化试剂可单独或通过混合多种脱甲硅烷基化试剂而使用。脱甲硅烷基化试剂包括有机酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、曱磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸等，无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，路易斯酸如三氟化硼、三氟化硼-二乙基醚配合物、四氯化钛、四氯化锆、氯化铝、氯化铁、硝酸铜、硝酸铈(1II)等，碱性氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯等，氟化物如氟化氢、氟化铵、氟化氢-三乙胺配合物、氟化氢-吡啶配合物、四丁基氟化铵、氟化锂、氟化钠、氟化钾、氟化铯、氟化铵、氟硼酸、氟硅酸等，优选盐酸等。在脱保护中，其中W为羟基保护基的通式(II)表示的化合物与所用溶剂的比例(重量/体积比)通常为1:2-50，优选1:5-20。待4吏用的脱曱硅烷基化试剂的量在化学计量至大大过量的范围内。反应温度通常为J0。C至60。C,优选0。C至40。C。反应时间通常为0.5-24小时，优选1-17小时。脱保护的其中R1为氢原子及R5为氢原子或氮原子的通式(II)表示的化合物可由本领域熟练技术人员通过将所得反应混合物根据常用的标准程序进行后处理并进一步通过常用分离和提纯方法进行分离而获得。制备式(I)化合物并可通过例如上述日本专利7>布3220985、日本专利/>布3450193和Tetrahedron,52,第331-357页，1996中描述的方法获得。然而，根据本发明的一个优选实施方案，式(I)表示的化合物可优选根据如下示意图制备并且该方法构成本发明的其他方面[式9R10H，CHSC'R3i.N、锆试剂R10CH3S02R4OR3iM、S02R4O、R2(HI)(VI)(I)其中R"表示氢原子或羟基保护基，W表示氢原子或氨基保护基，W表示任选取代的芳基，W表示任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的烷基及R7表示烷基羰氧基。在本发明中，使用用作脱保护基的便宜及工业上有用的辅助基(-N(R3)S02R4)。如上所述，当在前面描述的已知方法中使用该辅助基制备式(I)表示的化合物，特别是1(3-甲基碳青霉烯的制备用中间体时，存在不能获得足够立体选择性的风险。本发明式(I)表示的化合物的制备方法可以解决该问题。该问题通过使通式(III)表示的化合物与优选用锆试剂处理的物而解决。用锆试剂对通式(IV)表示的化合物的处理优选指使通式(1V)表示的化合物在有机溶剂中作用于锆化合物和碱上。通式(IV)表示的化合物可通过已知方法获得。例如，该化合物通过使苯胺(R3NH2)与磺酸衍生物(R4S02X)反应得到磺酰苯胺类化合物(HN(R，02R,并使丙酰氯、丙酸酐等作用于其上等方法而获得。在本发明制备方法中，W和W分别为氢原子或羟基和M保护基并且可将通常在上述文献等中描述使用的这种保护基用作羟基和氨基保护基。幾基和M保护基与上文定义的相同，W优选包括氢原子、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等，更优选叔丁基二甲基曱硅烷基。W优选包括氢原子、三甲基甲硅烷基、三乙基甲珪烷基、叔丁基二曱基曱硅烷基、千基、对甲氧基千基、对硝基节基、二苯甲基等，更优选氢原子、对硝基千基等。W也如上文定义并且为任选取代的芳基，该芳基包括芳环结构部分如苯基、萘基、吡梵基等并且取代基包括卤原子如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，任选被卣原子取代的低级烷基如曱基、三氟甲基、三氯甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等，低级烷氧基如曱氧基、乙氧基等，氨基如氨基、单烷基氨基(例如可包括单曱基氨基、单乙基氨基等)、二烷基氨基(例如可包括二甲基氨基、二乙基氨基等)，氰基，硝基等。取代基可以为单个或多个，在取代基为多个时，取代基可相同或不同，取代基位置在取代基为单个时可以在选自2-、3-或4-位的点，在双取代时可以在选自2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-位的点以及在存在大于两个取代基时可以在选自任何可接受位置的点。在其中取代基相邻的双取代中，两个取代基的末端可以连接，其中可包括通过亚丙基、亚丁基等连接形成的脂族环、通过亚甲基二氧基、亚乙基二氧基等连接形成的的环醚化合物。W优选包括苯基、溴苯基、氟苯基、氯苯基、甲基苯基、二甲基苯基、乙基苯基、异丙基苯基、叔丁基苯基、曱基甲氧基苯基、氯甲基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、氰基苯基、硝基苯基、甲氧基羰基苯基、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基等并且取代基各自在苯基上的位置如上R4为任选取代的芳基、芳烷基或烷基并且如上文定义作为与描述于R3中的取代基有关的取代基。烷基为任选被卣原子等取代的低级芳基并且例如包括甲基、三氟曱基、三氯甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。任选取代的芳基与上文定义的相同并且例如包括苯基、甲基苯基、萘基、吡咬基等。芳烷基与上文定义的相同并且例如包括苄基、苯乙基、3-苯丙基、萘曱基、吡咬基甲基等。R"优选包括苯基、曱基苯基、苄基、甲基等。R7表示烷基羰氧基并优选包括乙酰基氧基等。反应可理想地在惰性气体如氮气、氩气等气氛下在有机溶剂中进行。可将不参与反应的惰性溶剂用作有机溶剂，该有机溶剂可单独或以多种有机溶剂的适当混合而使用并包括烃类溶剂如正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、它们各自异构体的混合物等，氯代溶剂如二氯曱烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等，芳族烃类溶剂如苯、氯苯、甲苯、二曱苯等以及醚类溶剂如二乙基醚、二异丙基醚、二曱氧基乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、环戊基甲基醚等，优选包括二氯甲烷等。锆化合物包括四氟化锆、四氯化锆、四溴化锆、四碘化锆、四异丙醇锆等，优选四氯化锆等。作为碱，使用二甲胺、三曱胺、二乙胺、三乙胺、二丁胺、三丁胺、三辛胺、二异丙基乙胺、双(三甲基甲硅烷基)胺、吡咯烷、N-甲基吡咯烷、哌啶、N-曱基哌啶、吗啉、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、吡咬、4-二曱基氨基吡啶、2-甲基吡啶、3-曱基吡啶、4-甲基吡啶、苯胺、N-甲基苯胺、N，N-二甲基苯胺、2，3-卢剔啶、2，4-卢剔啶、2,5-卢剔啶、2，6-卢剔啶、3，4-卢剔啶、3,5-卢剔啶、2，4，6-可力丁、1，4-二氮杂双环[2.2.2辛烷、1,5-二氮杂双环[4.3,0壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等，优选包括三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺等。试剂的加入顺序不特别受限制，但优选将锆化合物、碱、然后通式(m)表示的化合物以该顺序加入通式(iv)表示的化合物在有机溶剂中的溶液中。通式(in)表示的化合物与所用溶剂的比例(重量/体积比)通常为1:10-100，优选1:10-30。通式(III)表示的化合物与所用通式(IV)表示的化合物的比例(摩尔比)通常为1:1-3，优选1:1.2-2。锆化合物的比例(摩尔比)通常为1:1-3，优选1:1-2。所用碱催化剂的比例(摩尔比)通常为1:1-3，优选1:1.2-2。推荐适当加入非质子极性溶剂如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等使得反应产率和/或立体选择性可得以改进。根据另一方面，额外加入极小量的质子溶剂如水、甲醇等能够改进产率。反应温度通常为-30。C至50°C,优选-15。C至30°C。反应时间通常为0.5-24小时，优选1-5小时。由此获得的反应混合物的后处理根据通过常用分离和提纯方法如通过硅胶柱色语提纯，形成沉淀的方法等分离的标准程序进行，使得能够制备通式(I)表示的化合物。实施例本发明在如下具体实施例中更详细阐述，但不限于这些具体实施例。可使用如下缩写代号。18TBS:叔丁基二甲基甲硅烷基l)IPEA:二异丙基乙胺与下文阐述的各段中物理性质的说明相关的，H核磁共振谱(111NMR)使用JEOL，Ltd.制造的JNM-AL400核磁共振4义测量，其中化学位移值理解为将四曱基硅烷(TMS)指定为50.00ppm时的值，自旋耦合常数表示为J值(H/j),自旋耦合分裂图形分别对于单峰表示为s，对于双重峰表示为d，对于三重峰表示为t,对于双重峰的双重峰表示为dd，对于双重峰的三重峰表示为td及对于多重峰表示为m，具有br的代号表示宽峰以及氢原子数表示为如1H、2H。此外，在部分化合物中，核磁谱被观察到作为两种内S走转异构体的混合物，这是因为位阻的原因。此时，仅说明化学位移值、自祷L耦合的分裂图形和氢原子数。制备实施例1N-丙酰基-N-(2-三氟曱基苯基)-对甲^t酰胺(化合物3)[式10用冰浴冷却32.23g(0.2mol)的2-氨基三氟曱苯在吡啶(8SmL)中的溶液，在其中加入38.52g(0.2mol)的对甲苯磺酰氯并使反应在相同温度下进行1小时。将反应混合物倾倒在水中并用乙酸乙酯萃取而得到有机层，依次用稀盐酸和饱和盐水洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸发溶剂。将所得残留物从乙酸乙酉旨-己烷中再结晶而得到5S."g(产率96.5%)作为黄白色粉末的N-(2-三氟甲基苯基)-对曱恭晴酰胺(化合物2)。19'HNMR(400MHz，CDC13),5ppm2.37(s，3H)，6.84(br.s,1H)，7.16画7.23(m,3H)，7.47-7.53(m，2H),7.66(d，J=8.3Hz，2H)，7.82(d，，J二8.3Hz，1H)。在61.49g(0.20mol)化合物2在二氯甲烷(350mL)的溶液中依次加入31.25mL(0.24mol)的丙酸酐、40.77mL(0.29mol)的TEA和1.19g(0.0097mo1)的I)MAP并佳反应混合物在室温下反应1小时。在该反应混合物中加入水，剧烈搅拌所得混合物并使其静置分出有机层，在减压下浓缩该有机层，然后将己烷加入该浓缩溶液中而得到67.41g(产率，93.1%)作为白色粉末的目标化合物(化合物3)。、INMR(400MHz，CDC13)，5ppm0.97(t,J=7.3Hz，3H)，1.91-2.06(m，2H)，2.46(s，3H)，7.35-7.38(m，3H)，7.65-7.70(m，2H)，7.86(dd，J=7.6，1.7Hz，1H),謹(d，J=8.3Hz,2H)。其他的N-丙酰基-N-苯基-对甲M酰胺衍生物可通过与上文制备实施例1的方法类似的方法制备。实施例1N-l(2R)-2-K3S，4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二甲基曱硅氧基)乙基]-2-氧代氮杂环丁烷-4-基}丙酰基]-N-(2-三氟甲基苯基)-对甲苯磺酰胺(化合物4)l式ll]在氮气气氛下用冰浴冷却22.29g(60.0mmol)N-丙酰基-N-(l三氟甲基苯基)-对甲苯磺酰胺(化合物3)在二氯曱烷(345mL)中的溶液，在其中加入2().98g(卯.0mmol)氯化锆并在相同温度下搅拌该混合物30分钟。在该混合物中加入16.5mL(94.7mmol)DIPEA并在相同温度下搅拌所得混合物30分钟，然后在其中加入17.25g(60.0mmol)的(3S,4R)-4-乙錄-3-[(R)-l-(叔丁基TBSH二甲基曱硅氧基)乙基卜2-丙内酰胺。移走冰浴并使反应进行1小时，同时使温度升至室温。此时反应产率(基于HPLC)为58.4。/。并且形成的非对映异构体的比例(基于HPLC)为p/a-93.5/6.5。在该反应混合物中加入水，剧烈搅拌所得混合物并使其静置分出有机层，依次用水和10。/。盐水洗涤该有机层，然后在减压下浓缩该有机层。在为了浓缩而用甲苯置换所得浓缩溶液后，在加入己烷时得到19.28g(产率，53.7。/。)作为白色粉末的标题化合物(化合物4)。NMR(400MHz,CDC13),5ppm-0.01，-0.01，0.01,0.05(s，6H)，0.77-1.04(m，15H),2.33-2.46(m，4H)，2.62,2.70(dd，1H)，3.74,3.86(dd,1H)，4.08(m，1H)，5.49，5'86(br.s，1H)，7.24-7.43(m,3H)，7.63-7.72(m,2H)，7.85(m,1H)，7.95(m，2H)。观察到内旋转异构体的比例为约1:1的数据。实施例2N-(2R)-2-((3S，4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二甲基曱硅氧基)乙基]-2-氧代氮杂环丁烷-4-基}丙酰基]-N-(t三氟曱基苯基)-对甲M酰胺(化合物4)在氮气气氛下用水浴冷却26.75g(72.0mmol)N-丙酰基-N-(l三氟曱基苯基)-对甲苯磺酰胺(化合物3)在二氯甲烷(345mL)中的溶液，在所得混合物中加入21.67g(93.0mmol)氯化锆，然后在相同温度下搅拌邓分钟。在该混合物中加入16.2mL(93.0mmol)DIPEA并在相同温度下搅拌所得混合物30分钟，然后在该混合物中加入17.3mLDMF并在相同温度下搅拌所得混合物30分钟，然后加入17.258(60.011111101)的(38,411)-4-乙^3-[(R)-l-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基j-2-丙内酰胺。移走水浴并4吏反应进行!30分钟，同时使温度升至室温。此时反应产率(基于HPLC)为63.0%并且形成的非对映异构体的比例(基于HPLC)为p/oF^97.4/2.6。在该反应混合物中加入水，剧烈搅拌所得混合物并4吏其静置分出有机层，依次用水和10%盐水洗涤该有机层，然后在减压下浓缩该有机层。为了浓缩而用甲苯置换所得浓缩溶液以形成沉淀，得到19.71g(产率，54.9%)作为白色粉末的标题化合物(化合物4)。所得化合物的^HNMR谱与实施例1中的相同。实施例3N-[(m)-^(lS，4R)-:H(lR)-l-(叔丁基二甲基曱硅氧基)乙基]-2-氧代氮杂环丁烷-4_基}丙酰基]-N-(l溴苯基)-对甲笨璜酰胺与实施例2的反应类似的反应使用27.53g(72.02mmol)N-丙酰基-N-0溴苯基)-对甲笨璜酰胺进行，得到23.38g(产率，63.9。/。)作为白色粉末的标题化合物。该反应的反应产率(基于HPLC)为72.5。/。及形成的非对映异构体的比例(基于HPLC)为p/a-95.4/4.6。NMR(400MHz,CDC13)，5ppm-0.01，-0.01，0.01，0.02(s,6H)，0.81，0.83(s，9H)，0.83，0.96，1.05，1.12(d，6H)，2.25，2.44(m,1H)，2.44(s，3H)，2.68，2.80(dd，1H),3.77，3.93(dd，1H)，4.09(m,1H)，5.65，5.85(br.s，1H)，7.31-7.47(m，5H),7.72(m，1H),7.96(d，2H)。观察到内旋转异构体的比例为约1:1.9的数据。实施例4N-[(2R)-2-((3S，4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二甲基曱硅氧基)乙基]-2-氧代氮杂环丁烷-4-基}丙酰基-N-苯基-对甲糾酰胺与实施例1的反应类似的反应使用3.038(10.011111101)]\-丙酰基-^苯基-对甲苯磺酰胺进行，得到2.66g(产率，50.1%)作为白色粉末的标题化合物。该反应的反应产率(基于HPLC)为60.5。/。及形成的非对映异构体的比例(基于HPLC)为p/a-85.6/14.4。!HNMR(400MHz,CDC13),Sppm-0.01(s，3H)，O.Ol(s，3H)，0.81(s,9H)，0.94(d,，1=6.3Hz，3H)，l.OO(d，J=7.1Hz，3H),2.44-2.47(m，4H),2.61(dd,JN4.0,2.2Hz，1H)，3.77(dd,J=4.5,2.2Hz,1H)，4.05(td,J=6.3，4.5Hz，1H)，5.77(br，s，1H),7.21-7.24(m，2H)，7.32(d，J=8.1Hz，2H)，7.46-7.50(m，3H),7.86(d,J-8.1Hz,2H)。实施例5N-[(2R)-2-K3S，4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二曱基甲硅氧基)乙基-2-氧代氮杂环丁烷-4-基}丙酰基-N-(2-乙基苯基)-对甲苯磺酰胺与实施例1的反应类似的反应4吏用3.32g(10.0mmol)N-丙酰基-N-(2-乙基苯基)-对甲笨晴酰胺进行，得到2.81g(产率，52.8%)作为白色粉末的标题化合物。反应产率(基于HPLC)为50.7%及形成的非对映异构体的比例(基于HPLC)为p/a二89.1/10.9。!HNMR(400MHz，CDC13)，5ppm-0.04，-0.00，0.01，0.03(s,6H)，0.79，0.82(s，9H)，0.76，0.90，0.97,1.02(d，6H)，1.30，1.32(t，3H)，2.26，2.42(m，1H)，2.44,2.45(s，3H)，2.61(m,1H)，2.62，2.84(m，2H)，3.68,3.88(dd,1H),4.02，4.12(m，1H),5.59，5'82(br.s，1H)，6.97,7.06(d，1H),7.23-7.35(m,3H)，7.39(m，2H)，7.91(d，2H)。观察到内旋转异构体的比例为约1.5:1的数据。实施例6N-l(2R)-2-K3S，4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基-2-氧代氮杂环丁烷-4_基}丙酰基]->[-(3-甲基苯基)-对曱苯磺酰胺与实施例2的反应类似的反应使用5.67g(18.0mmol)N-丙酰基-N-(3-甲基苯基)-对甲苯磺酰胺进行，得到5.26g(产率，64.2%)作为白色粉末的标题化合物。反应产率(基于HPLC)为73.0%及形成的非对映异构体的比例(基于HPLC)为(3/a=94.4/5.6。、1NMR(400MHz，CDC13)，5ppm-0.01(s，3H)，O.Ol(s，3H)，0.82(s,9H)，0.93(d，,J=6.3Hz，3H)，l.OO(d，J二6.8Hz，3H)，2.39(s，3H)，2.44-2.47(m，4H)，2.61(dd，J=4，6，2.4Hz,1H)，3.77(dd，J=4.6，2.2Hz，1H)，4.05(td，J=6.3，2.2Hz，1H)，5.77(br.s，1H)，6.99(d,J=7.6Hz,1H，7.07(s,1H)，7.28-7.36(m，4H),7.87(d，J=8.5Hz，2H)。实施例7N-l(2R)-2-((3S，4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基l-:2-氧代氮杂环丁烷-4-基}丙酰基-N-(2-乙氧基苯基)-对甲笨璜酰胺与实施例1的反应类似的反应4吏用3.48g(10.0mmol)N-丙酰基-N-P-乙氧基苯基)-对曱苯磺酰胺进行，得到2.89g(产率，48.8%)作为白色粉末的标题化合物。反应产率(基于HPLC)为51.5%及形成的非对映异构体的比例(基于HPLC)为p/a-80.0/20.0。&NMR(400MHz，CDC13)，5ppm-0.01，-0.00，0.00，0.02(s，6H)，0.79，().82(s，9H)，0.84，0.94，0.97,1.02(d，6H)，1.18，1.19(t，3H)，2.29，2.46(m,1H)，2.42(s，3H),2，66(m，1H),3.78-4，10(m，4H)，5.72，5.80(br.s，1H)，6.95-7.07(m，2H)，7.27陽7.45(m，4H)，7.91(d，2H)。观察到内旋转异构体的比例为约1:1.6的数据。实施例8N-[(2R)-2-((3S，4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基-2-氧代氮杂环丁烷-4-基}丙酰基-]\-(4-甲氧基苯基)-对甲^t酰胺与实施例2的反应类似的反应使用16.01g(48.0mmol)N-丙酰基-N-(4-甲氧基苯基)-对甲笨璜酰胺进行，得到11.56g(产率，51.5%)作为白色粉末的标题化合物。反应产率(基于HPLC)为69.6%及形成的非对映异构体的比例(基于HPLC)为(3/0^93.5/6.5。!HNMR(400MHz，CDC13),5ppm-0.01(s,3H)，O.Ol(s，6H),0,81(s,9H),0.96(d,J=6.3Hz，3H),l.OO(d，J=6.8Hz，3H),2.44(s，3H),2.49(m,1H)，2.61(m，1H)，3.76(dd，J=4.6,2.2Hz，1H),3.84(s，3H)，4.05(m,1H)，5.78(br.s，1H)，6.95(d，J=8.5Hz，2H)，7.12(d，J=8.5Hz，2H)，732(d，J=8.3Hz，2H)，7.85(d，J=8.3Hz)。实施例9N-K2R)-2-((3S,4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基卜2-氧代氮杂环丁烷-4-基}丙酰基-N-(2，6-二乙基苯基)-对甲苯磺酰胺与实施例1的反应类似的反应使用3,6(^(10.011111101)^丙酰基-^(2,6-二乙基苯基)-对甲笨璜酰胺进行，得到2，66g(产率，45.4%)作为白色粉末的标题化合物。反应产率(基于HPLC)为56.4%及形成的非对映异构体的比例(基于HPLC)为p/a^87.1/12.9。NMR(400MHz，CDC13)，Sppm0.01(s，3H)，O.Ol(s，3H)，0.81(d,J:7.8Hz,3H)，0辟，9H)，0.92(d，J=6.8Hz，3H),1.28(t，J=7.3Hz,6H)，2.29(m，1H)，2,45(s，3H),2.46-2.69(m，5H),3.79(dd，J=2.9，2.7Hz,1H),4.08(m，1H),5'78(br.s，1H)，7.23-7.26(m,2H)，7.32-7.40(m,3H),8.00(d，JN8.3Hz，2H)。实施例10N-[(2R)-2-((3S，4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基]-2-氧代氮杂环丁烷-4-基}丙酰基-N-(2,6-二异丙基苯基)-对曱笨璜酰胺与实施例1的反应类似的反应使用3.48g(10.0mmol)N-丙酰基-N-(2，6-二异丙基苯基)-对甲恭璜酰胺进行，得到4.18g(产率，50.0%)作为白色粉末的标题化合物。反应产率(基于HPLC)为60.6%及形成的非对映异构体的比例(基于HPLC)为J3/0^91.6/8.4。&NMR(400MHz，CDC13),SppmO.OO(s，6H)，0.81(s，9H)，0.94-0.98(m，3H)，1.12-1.34(m,15H)，2.45(s，3H)，2.75(br.m，1H),3.()l-3.()5(m，3H)，3.82(br.m，1H)，4.10(m，1H)，5.85(br.s，1H)，7.25-7.45(m，5H)，7.97(br.d，J=7.6Hz，2H)。实施例11N-[(2R)-2-((3S，4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二甲基曱硅氧基)乙基]-2-氧代氮杂环丁烷-4-基}丙酰基-N-(3，5-二甲基苯基)-对曱苯磺酰胺与实施例2的反应类似的反应使用15.928(48.0加11101)]\[-丙酰基->^(3，5-二甲基苯基)-对甲苯磺酰胺进行，得到14.40g(产率，64.4%)作为白色粉末的标题化合物。反应产率(基于HPLC)为70.6%及形成的非对映异构体的比例(基于HPLC)为(3/a-94.6/5.4。^NMR(400MHz，C1)C13)，5ppm0.01(s，3H),O.Ol(s，3H)，0.82(s，9H),0.93(d，J=6.3Hz，1H)，0.99(d，J=6.8Hz，3H)，2.34(s,6H)，2.44(s，3H)，2.47(td,J=6.8，2.2Hz,1H)，2.60(m，1H)，3.77(dd，JN4.6,2,4Hz，1H),4.()6(td，J=6.3，4.6Hz，1H)，5.77(s，1H),6.84(s，2H)，7.1l(s，1H)，7.32(d,J=8.1Hz，2H)，7.88(d，J=8.1Hz，2H)。实施例12N-l(2R)-2-K3S，4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基-2-氧代氮杂环丁烷4-基}丙酰基-N-苯基曱烷磺酰胺与实施例2的反应类似的反应使用5.45g(M.0mmol)N-丙酰基-N-苯基甲烷磺酰胺进行，得到3.74g(产率，41.4%)作为白色粉末的标题化合物。反应产率(基于HPLC)为52.1。/。及形成的非对映异构体的比例(基于HPLC)为p/a:92.3/7.7。JHNMR(400MHz，CDC13)，Sppm0.03(s,3H)，0.04(s，3H),0.84(s，9H)，L09(d，J=6.3Hz，3H)，1.12(d，J=7.1Hz，3H),2.54(td，J=7.1，4.4Hz，1H)，2.75(dd，J=4.4，2.2Hz，1H),3.42(s,3H)，3.87(dd,4.6,2.2Hz，1H)，4.12(td,J=6.3，4.6Hz，1H),5.94(br.s，1H),7.25-7.28(m,2H)，7.47隱7.50(m，3H)。实施例13N-[(2R)-2-((3S，4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二甲基曱硅氧基)乙基-2-氧代氮杂环丁烷-4-基}丙酰基]-^(2-乙基苯基)甲烷磺酰胺与实施例2的反应类似的反应使用1.35g(5.29mmol)N-丙酰基-N-(2-乙基苯基)曱烷磺酰胺进行，得到0.45g(产率，21.2%)作为白色粉末的标题化合物。该反应的反应产率(基于HPLC)为60.3。/。及形成的非对映异构体的比例(基于HPLC)为p/c^94.8/5.2。iHNMR(400MHz，CDC13),Sppm0.03,0.03,0.04，0.04(s，6H)，0.84，0.85(s,9H)，1.02，1.03，1.06，1.08(d，6H)，1.29，1.30(t，3H),2.28，2.50(m，1H),2.56-2.82(m，3H)，3.46，3.47(s,3H)，3.84,3.93(dd，1H)，4.14(m，1H)，5.86，5.94(br.s,1H)，7.10,7.17(d，1H)，7.24-7.29(m，1H),7.41-7.46(m，2H)。观察到内旋转异构体的比例为约1:1的数据。将下表中描述的给体用作式(IV)表示的化合物并使反应在与实施例1或2相同的方式下进行。反应产率(基于HPLC)和这些反应所形成的非对映异构体的比例(基于HPLC)示于表1中。26<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>对比例1使用与实施例4的给体类似的给体和TiCl4的情况在氮气气氛下将303mg(1.00mmol)N-丙酰基-N-苯基-对甲苯磺酰胺在二氯曱烷(6mL)中的溶液冷却至-5。C,以10分钟的间隔在其中依次加入164nL(1.50mmo1)氯化钛、274nL(1.58mmol)DIPEA和287mg(1.00mmol)(3S，4R)-4-乙酸基3-[(R)-l-(叔丁基二曱基甲硅氧基)乙基j-2-丙内酰胺并使反应在相同温度下进行。在该反应中2小时后形成的非对映异构体的比例(基于HPLC)为p/a=48.9/51.1。实施例13(4R)-4-((3R,4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基卜2-氧代氮杂环丁烷-4-基}-3-氧代戊酸4-硝基千基酯(化合物5)式12j在氮气气氛下将200mg(3.00mmol)咪唑和12.5mg(0.102mmol)DMAP加入600mg(1.00mmol)N-[(2R)-2-((3S，4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二甲基曱硅氧基)乙基卜2-氧代氮杂环丁烷_4-基}丙酰基j-N-(:2-三氟甲基苯基)-对甲苯磺酰胺(化合物4)在乙腈(9mL)中的溶液中并使混合物在60°C下反应l6小时。用冰浴冷却反应混合物，在其中依次加入95.5mg(1.00mmol)氯化镁、280nL(2.01mmol)TEA和407mg(1.70mmol)丙二酸单对硝基苄基酯并佳反应进行2小时，同时将温度升至50。C。将反应混合物在减压下浓缩并用甲苯稀释所得浓缩溶液，用1M盐酸、5%碳酸氢钠水溶液和10%盐水依次洗涤该稀释溶液，然后在减压下蒸发溶剂。将所得残留物通过硅胶柱色谱(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯=1/1)提纯，得到453mg(产率，94，6%)作为白色粉末的标题化合物(化合物5)。标题化合物(化合物5)为已知物质并且该标题化合物在HPLC中的保留时间和HNMR谱与现有文章的那些一致。实施例14(很)4-K3R，4R)-3-[(lR)小(叔丁基二曱基曱硅氧基)乙基-2-氧代氮杂环丁烷-4-基}-2-重氮-3-氧代戊酸4-硝基千基西旨(化合物6)1式13]在氮气气氛下将1.0g(15.0mmol)咪唑和60mg(0.491mmol)DMAP加入3.0g(5.00mmol)N-[(2R)-2-((3S，4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二曱基甲硅氧基)乙基1-2-氧代氮杂环丁烷-4-基}丙酰基j-N-(2-三氟甲基苯基)-对甲苯磺酰胺(化合物4)在乙腈(9mL)中的溶液中并使反应在60°C下进行19小时。用冰浴冷却反应混合物，在其中依次加入0.48g(5.01mmo1)氯化镁、1.4mL(10.0mmol)TEA和2.04g(8.53mmol)丙二酸单对硝基苄基酯并4t^应进行2小时，同时将温度升至50。C。将反应混合物在减压下浓缩，用二氯甲烷(48mL)稀释所得浓缩溶液并用1M盐酸、5%碳酸氢钠水溶液和10%盐水依次洗涤该稀释溶液。将2.29g(6.51mmol)十二烷基苯磺酰叠氮和210fiL(1.51mmol)TEA加入所得含化合物5的溶液中并使反应在室温下进行17小时。用水冷却该反应混合物并用1M氢氧化钠水溶液、水、0.5M盐酸和10。/。盐水依次洗涤该反应混合物，然后在减压下浓缩有机层。将正庚烷加入所得浓缩溶液中而形成沉淀，过滤、洗涤并干燥该沉淀，得到1.23g(产率，48.3%)作为白色粉末的标题化合物(化合物6)。标题化合物(化合物6)为已知物质并且该标题化合物在HPLC中的保留时间和1HNMR谱与现有文章的那些一致。实施例15(4R)-4-K3R，4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基I-2-氧代氮杂环丁烷_4-基}-2-重氮-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯(化合物6)使用与实施例14的方法类似的方法，4吏用3.05g(5.00mmoI)N-[(2R)-2-((3S，4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二甲基曱硅氧基)乙基卜l氧代氮杂环丁烷-4-基〉丙酰基-N-(2-溴苯基)-对曱苯磺酰胺，得到1.67g(产率，65.9%)作为白色粉末的标题化合物(化合物6)。在过滤沉淀时母液还含有0.39g标题化合物(化合物6)，使得总产率为81.4%。实施例16^RM-K3R,4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二甲基曱硅氧基)乙基-2-氧代氮杂环丁烷_4—基}-2-重氮-3-氧代戊酸4-硝基节基西旨(化合物6)使用与实施例14的方法类似的方法，使用5.32g(10.0mmol)N-[(2R)-2-((3S，4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二曱基曱硅氧基)乙基-2-氧代氮杂环丁烷-4-基〉丙酰基]-N-苯基-对甲苯磺酰胺，得到3.70g(产率，73.4%)作为白色粉末的标题化合物(化合物6)。实施例17(4R)-4-((3R，4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二甲基曱硅氧基)乙基j-2-氧代氮杂环丁烷-4-基}-2-重氮-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯(化合物6)使用与实施例14的方法类似的方法，使用2.73g(5.01mmol)N-[(2R)-2-((3S，4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基-2-氧代氮杂环丁烷-4-基}丙酰基]-^(3-曱基苯基)-对甲苯磺酰胺，得到L77g(产率，70.0%)作为白色粉末的标题化合物(化合物6)。实施例18(4R)-4-((3R,4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基j-2-氧代氮杂环丁烷-4-基}-2-重氮-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯(化合物6)使用与实施例14的方法类似的方法，使用2.80g(5.00mmol)N-[(2R)-2-((3S，4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二甲基曱硅氧基)乙基j-2-氧代氮杂环丁烷-4-基}丙酰基-N-(4-甲氧基苯基)-对曱苯磺酰胺，得到1.75g(产率，69.5。/。)作为白色粉末的标题化合物(化合物6)。在过滤沉淀时母液还含有0.24g标题化合物(化合物6),使得总产率为79.1%。实施例19(4R)-4-K3R，4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二曱基甲硅氧基)乙基j-2-氧代氮杂环丁烷-4-基}-2-重氮-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯(化合物6)使用与实施例14的方法类似的方法，使用2.28g(5.01mmol)N-[(2R)-2-{(3S，4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二曱基甲硅氧基)乙基-2-氧代氮杂环丁烷-4-基!丙酰基]-N-苯基甲烷磺酰胺，得到1.74g(产率，68.8%)作为白色粉末的标题化合物(化合物6)。在过滤沉淀时母液还含有().14g标题化合物(化合物6)，使得总产率为74.5%。实施例20(4R)-4-((3R，4R)-3-[(lR)-l-羟乙基-2-氧代氮杂环丁烷-4-基卜2-重氮-3-氧代戊酸4-硝基千基酯(化合物8)l式14TBSOH3CTBSOCH3C02PNBTBSOCH3N2_1:HOCH，HHCO,PNBC02PNB68在氮气气氛下将2.05g(30.1mmol)咪唑和0.12g(1.00mmol)DMAP加入5.32g(10.0mmol)N-l(2R)-2-((3S，4R)-:H(lR)-l-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙基卜2-氧代氮杂环丁烷-4-基!丙酰基l-N-苯基-对甲苯磺酰胺(化合物7)在乙腈(8()mL)中的溶液中并使反应在60°C下进行6小时。将反应混合物冷却至-15。C，在其中依次加入0.95g(10.0mmol)氯化镁、2.8mL(20.1mmol)TEA和4.07g(17mmol)丙二酸单对硝基苄基酯并侦反应进行3小时，同时将温度升至50。C。将反应混合物在减压下浓缩，用二氯甲烷(9GmL)稀释所得浓缩溶液并用1M盐酸、水、5%碳酸氢钠水溶液和10%盐水依次洗涤该稀释溶液。将4.58g(13.0mmol)十二烷基^^酰叠氮和420pL(3.01mmol)TEA加入所得含化合物5的溶液中并使反应在室温下进行19小时而形成反应混合物。用水冷却该反应混合物并用1M氢氧化钠水溶液、水、0.5M盐酸和10。/。盐水依次洗涤该反应混合物，然后在减压下浓缩有机层。将曱醇32G32mL)、水(5.3mL)和浓盐酸(2.7mL)加入所得含化合物6的浓缩溶液中并使反应在搅拌和室温下进行4小时。将6.5。/。碳酸氬钠水溶液加入该反应混合物中，同时搅拌该反应混合物而使溶液呈弱碱性并用二氯甲烷萃取所得溶液。用10%盐水洗涤萃取液，在减压下浓缩有机层，然后为了浓缩用乙酸乙酯置换该有机层。将正庚烷加入所得浓缩溶液中而形成沉淀，过滤、洗涤并干燥该沉淀，得到3.12g(产率，82.1%)作为白色粉末的标题化合物(化合物8)。标题化合物(化合物8)为已知物质并且该标题化合物在HPLC中的保留时间和HNMR镨与现有文章的那些一致。制备实施例1(41义，5议，68)-3-(二苯氧基磷酰基)氧基]-6-(1只)-1-羟乙基-4-甲基-7-氧代-1-二氮杂双环[3.2.0j庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苄基酯l式15j在氮气气氛下将29.9mg(0.038mmo1)癸酸铑加入5.00g(l2.8mmoI)(4R)-4-{(3R，4R)-3-f(lR)-l-羟乙基画2-氧代氮杂环丁烷-4画基}-2-重氮-3-氧代戊酸4-硝基苄基酯(化合物8)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中并使所得溶液回流4小时。将含该化合物9的溶液冷却至-lS。C，在其中逐滴加入3.2mL(15.4mmol)氯裤酸二苯酯、3.0mL(16.9mmol)DIPEA和31.3mg(0.256mmoI)DMAP在二氯甲烷(10mL)中的混合溶液并使反应在相同温度下进行50分钟。用0.3M盐酸、5%碳酸氢钠水溶液和10%盐水依次洗涤该反应混合物，然后在减压下浓缩有机层。将正庚烷加入所得浓缩溶液中而形成沉淀，过滤、洗涤并干燥该沉淀，得到氐91g(产率，98.1%)作为浅黄白色粉末的标题化合物(化合物10)。标题化合物(化合物10)为已知物质并且该标题化合物在HPLC中的保留时间和"HNMR谱与现有文章的那些一致。3权利要求1.一种制备下式(II)表示的化合物的方法[式1]其中R1表示氢或羟基保护基，R2表示氢或氨基保护基，R5表示氢或氮原子，和R6表示氢或羧基保护基，包括下列步骤(a)使下式(I)表示的化合物[式2]其中R3表示任选取代的芳基，和R4表示任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的烷基，与咪唑反应并随后与丙二酸酯反应而得到其中R5为氢的式(II)表示的化合物；以及(b)当需要其中R5为氮的式(II)表示的化合物时，则使在步骤(a)中获得的化合物重氮化。2.根据权利要求1的方法，其中步骤(a)在镁化合物和/或碱存在下进行。3.根据权利要求l的方法，其中所述丙二酸酯为丙二酸单酯。4.根据权利要求1的方法，其进一步包括用稀碱水溶液洗涤在步骤(b)中获得的反应产物的步骤。5.根据权利要求l的方法，其中式(I)表示的化合物为通过包括使下式(III)表示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>R和I^如上述定义，和W表示烷基羰氧基，与下式(IV)表示的化合物:式4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(IV)其中R3和R4如上述定义，在锆试剂存在下反应的步骤的方法而获得的化合物。6.根据权利要求5的方法，其中使通式(IV)表示的化合物经受锆化合物和碱的作用，然后与式(III)表示的化合物反应。全文摘要本发明公开一种不包括复杂步骤的使用便宜原料来制备1-甲基碳青霉烯中间体(II)的工业上合适的制备方法。具体公开了一种通过使通式(I)表示的化合物与咪唑反应，然后与丙二酸酯反应以及需要的话进一步经受重氮化而制备1-甲基碳青霉烯制备用中间体(II)的方法。文档编号C07D205/08GK101500992SQ20078003026公开日2009年8月5日申请日期2007年8月15日优先权日2006年8月15日发明者伊藤宜雄,味户庆一,奥江雅之,山口齐,石川一郎,高桥正明,鷲见信二郎申请人:明治制果株式会社