专利名称：癫痫的治疗的制作方法
癫痫的治疗本申请要求2008年5月16日提交的美国临时申请号61/0 , 109的权益，该美国 临时申请在此为了所有目的以其整体引入作为参考。
背景技术：
癫痫是表征为反复无缘无故发作的神经病症(Blume等，Epilepsia. 2001 ；42 1212-1218)。这些发作是由脑中异常的、过度的或同步的神经元活动引起的瞬时病征和 /或症状(Fisher等，Epil印sia 46(4) :470-2)。不应将癫痫理解为单一障碍，而应理解 为具有差异极大的症状，但均涉及脑中发作性异常电活动的一组综合症。在美国，它是最 常见的严重神经障碍之一，通常需要长期治疗。在美国，每年有150000人被新诊断为患 有癫痫，累积终生发病率接近 3 % (Hauser 等，Epilepsia. 1991 ；32 =429-445 ；Begley 等， Epil印sia. 1994 ;35 :1230-1对3)。发病率在出生第一年和在老年人中最高。尽管单独或 组合使用了现有的抗癫痫药物，但30%至40%的患者继续具有发作(Kwan等，N Engl J Med. 2000 ；342 :314-319)。具有不受控制的发作的患者经历显著的发病率和死亡率，还面 对社会性耻辱和歧视。已知的抗癫痫药物包含诸如苯巴比妥、扑米酮、苯妥英、卡马西平和丙戊酸盐的 “传统”药物；以及较新的诱导电压依赖性离子通道封闭、抑制性神经传递增强和/或兴奋 性神经传递减弱的抗癫痫药物。实例包含N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体(例如非尔氨 酯)和α -氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体(例如非尔氨酯、托吡酯) 处的谷氨酸拮抗作用，以及神经元和星形胶质细胞中Y-氨基丁酸(GABA)重摄取的抑制 (例如噻加宾(tiagabine))。突触后密集区蛋白质95 (PSD-95)将NMDAR与介导兴奋性神经毒性和缺血性脑损 伤的途径偶联(Aarts 等，Science 298,846-850 (2002)) 通过用在 PSD-95/NMDAR 相互作 用复合物的任一侧与模块结构域(modular domain)结合的肽转导神经元破坏此偶联。此 处理减弱了下游NMDAR信号发放而不阻断NMDAR活性、保护培养的皮层神经元免受兴奋性 神经毒性损伤和减小遭受瞬时病灶性大脑缺血的大鼠中的脑梗塞体积。此结果已导致将 PSD-95/NMDAR的肽拮抗剂用于治疗中风和其他由兴奋性神经毒性介导的疾病的提议。在一 个这种拮抗剂的I期试验中尚未观察到明显的副作用。
发明概述本发明提供治疗或有效预防具有癫痫症状或处于发展癫痫症状的风险的患者的 方法，其包括对患者施用药剂(agent)的有效方案，该药剂抑制PSD-95PDZ结构域与PDZ 结合配体(也称为“PL”)，例如NMDA受体的特异性结合。可选地，药剂是包含活性肽的嵌 合肽，该活性肽具有与内化肽连接的由来自NMDA受体C端的3-25个氨基酸组成的氨基 酸序列或来自PSD-95受体的PDZ结构域1和/或2。可选地，活性肽具有包含[E/D/N/ Q]-[S/T]-[D/E/Q/N]-[V/L]的氨基酸序列。可选地，活性肽包含选自ESDV(SEQ ID NO 1)、ESEV(SEQ ID NO 2)、ETDV(SEQ ID NO 3)、ETEV(SEQ ID NO 4)、DTDV(SEQ ID NO :5)、DTEV (SEQ ID NO 6)的羧基端氨基酸序列。可选地，活性肽具有包含KLSSIETDV (SEQ ID NO 7)的氨基酸序列。可选地，嵌合肽具有包含YGRKKRRQRRRKLSSIETDV(SEQ ID NO 8)的 氨基酸。可选地，嵌合肽具有由YGRKKRRQRRRKLSSIETDV(SEQ ID N0J)组成的氨基酸序 列。可选地，活性肽具有包含KLSSIESDV(SEQ ID NO 9)的氨基酸序列。可选地，嵌合肽 具有包含YGRKKRRQRRRKLSSIESDV(SEQ ID NO :10)的氨基酸序列。可选地，氨基酸序列由 YGRKKRRQRRRKLSSIESDV (SEQ IDNO 10)组成。 本发明还提供治疗癫痫的方法，其包括施用PSD-95抑制剂的有效方案，该抑制 剂阻断PDZ结合配体与PSD-95的PDZ结构域的结合。可选地，PSD-95的该PDZ结构域是 PSD-95PDZ结构域2。可选地，癫痫发作起始后至少约1小时，例如癫痫发作起始后至少约3 小时施用抑制剂。发作具有小于约10分钟的持续时间时，这可以是尤其适合的。可选地， 癫痫发作终止后至少约1小时施用抑制剂。例如，癫痫发作终止后至少约3小时施用抑制 剂。如果希望，可在癫痫发作终止后不迟于约1周，例如不迟于1天施用抑制剂。可选地， 抑制剂是iTat-NI^Bgc。可选地，抑制剂是F-Tat-NR2B9c。可选地，抑制剂具有以下结构
权利要求
1.阻断PDZ结合配体与PSD-95的PDZ结构域结合的PSD-95抑制剂在治疗癫痫中的用途。
2.权利要求1的用途，其中所述PSD-95的PDZ结构域是PSD-95PDZ结构域2。
3.前述权利要求中任一项的用途，其中所述癫痫发作包含持续超过约20分钟的连续 的癫痫发作，或包含至少两次癫痫发作而在两次发作间不恢复清醒。
4.前述权利要求中任一项的用途，其中所述癫痫包含颞叶癫痫。
5.前述权利要求中任一项的用途，其中在脑CAl区中观察到癫痫活动。
6.前述权利要求中任一项的用途，其中所述癫痫发作具有少于约10分钟的持续时间。
7.前述权利要求中任一项的用途，其中用脑电描记术测定所述癫痫发作的持续时间。
8.前述权利要求中任一项的用途，其中在癫痫发作终止后至少约1小时施用所述抑制剂。
9.前述权利要求中任一项的用途，其中在癫痫发作终止后至少约3小时施用所述抑制剂。
10.前述权利要求中任一项的用途，其中在癫痫发作终止后不迟于约1周施用所述抑 制剂。
11.前述权利要求中任一项的用途，其中在癫痫发作终止后不迟于约1天施用所述抑 制剂。
12.前述权利要求中任一项的用途，其中所述抑制剂是Tat-NR2B9c。
13.前述权利要求中任一项的用途，其中所述抑制剂是F-Tat-NR2B9c。
14.前述权利要求中任一项的用途，其中所述抑制剂是0625-0057。
全文摘要
本发明提供治疗患有癫痫的患者的方法，其中对患者施用药剂的有效方案，该药剂抑制PSD-95与NMDA受体的特异性结合。
文档编号A61K38/00GK102088990SQ200980127402
公开日2011年6月8日 申请日期2009年5月13日 优先权日2008年5月16日
发明者C·戴克斯特拉, J·古尔德, M·蒂米安斯基 申请人:诺诺公司, 阿尔伯维塔公司