专利名称：丙型肝炎病毒抑制剂的制作方法
丙型肝炎病毒抑制剂相关申请的交叉参考本申请要求于2008年5月15日提交的第61/053，489系列号美国临时申请的优 先权。本申请公开一般涉及抗病毒化合物，更具体涉及抑制由丙型肝炎病毒(HCV)编码 的NS3蛋白酶(本文中也称作“丝氨酸蛋白酶”)功能的化合物，包含这类化合物的组合物 和抑制NS3蛋白酶功能的方法。HCV是主要的人类病原体，其在世界范围内感染估计一亿七千万人-1型人免疫缺 陷病毒感染人数的大致5倍。这些HCV感染个体中的相当一部分发展成严重的进行性肝病， 包括肝硬化和肝细胞癌。目前，最有效的HCV疗法采用α -干扰素和利巴韦林的组合，在40 %患者中产生 持久效力。最近的临床结果表明，作为单一疗法，聚乙二醇化的α-干扰素优于未改性的 α-干扰素。但是，即使使用包括聚乙二醇化α-干扰素和利巴韦林的组合的实验治疗方 案，相当一部分患者的病毒载量也没有持续降低。因此，开发用于治疗HCV感染的有效疗法 是明显的长期需求。HCV是正链RNA病毒。基于推导的氨基酸序列的比较和5 ’未翻译区中的广泛相似 性，HCV已经被归为黄病毒科中的单独一类。黄病毒科的所有成员都包被着含有通过单一 的未中断开放阅读框的翻译来编码所有已知病毒特异性蛋白质的正链RNA基因组的病毒 颗粒。在整个HCV基因组中，在核苷酸与编码的氨基酸序列内发现显著的多样性。已经 表征了至少六种主要基因型，并且已经描述了多于50种亚型。HCV的主要基因型的全球分 布不同，且HCV的基因多样性的临床重要性仍难以捉摸，尽管在基因型对发病机理和治疗 的可能影响方面作出了许多研究。单链HCV RNA基因组为大约9500个核苷酸长度并具有为大约3000个氨基酸的单 个大聚合蛋白质编码的单一开放阅读框(ORF)。在感染的细胞中，这种聚合蛋白在多个位置 被细胞和病毒蛋白酶分裂而产生结构性和非结构性(NS)蛋白。在HCV的情况下，通过两种 病毒蛋白酶实现成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的生成。第一种 被认为在NS2-NS3接点处分裂；第二种是包含在NS3的N-末端区域中的丝氨酸蛋白酶并介 导NS3下游的所有后继分裂，既包括顺式(在NS3-NS4A分裂位点)也包括反式(对于其余 NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点而言)。NS4A蛋白看似发挥多重功能——充当NS3 蛋白酶的辅因子，并可能有助于NS3和其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋白与NS4A的 复合物形成看起来是加工事件所必须的，从而提高所有位点处的蛋白水解效率。该NS3蛋 白也表现出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B是参与HCV复制的RNA依赖型RNA聚合 酶。本申请公开内容提供了能够抑制NS3蛋白酶，例如与NS4A蛋白酶联合的NS3蛋白 酶的功能的肽类化合物。此外，本申请公开内容描述了对患者给予联合治疗，由此可以将有 效抑制HCV NS3蛋白酶的本发明化合物与一种或两种具有抗HCV活性的另外化合物联合给药。在第一个方面，本申请公开内容提供了式(I)化合物
权利要求
1.
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自烷基和环烷基，其中所述 环烷基被一个选自烯基、烷氧基、烷基、和卤素的取代基任选取代。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自杂环基和(NRgRh)羰基，其 中所述杂环基被一至六个R7基团任选取代。
4.权利要求3的化合物，其中R1是杂环基。
5.权利要求4的化合物，其中所述杂环基是被一个或两个R7基团任选取代的异喹啉基。
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4各自是氢并且Q是不含 杂原子的C6不饱和链。
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐， 其中Q是不含杂原子的C6不饱和链；R1是杂环基，其中所述杂环基是被一个或两个R7基团任选取代的异喹啉基； R2选自烷基和环烷基，其中，所述的环烷基被一个选自烯基、烷氧基、烷基、和卤素的取 代基任选取代；R3和R4各自是氢；并且R6是含有一个氮原子的六元完全不饱和环，其中该环被一个、两个、三个或四个独立地 选自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基硫烷基、芳基、羧基、氰基、环烷基、环烷基氧 基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-NRcI^ (NReRf)羰基、(NReRf)磺酰基、和氧代的取代基任选 取代；条件是除氟以外的所有环上取代基必须在相对于该环与母体分子部分连接点的间位 和/或对位。
8.选自以下的化合物或其药学上可接受的盐
9.一种组合物，其包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受 的载体。
10.权利要求9的组合物，其进一步包含至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物。
11.权利要求10的组合物，其中至少一种另外的化合物是干扰素或利巴韦林。
12.权利要求11的组合物，其中所述的干扰素选自干扰素α2Β、聚乙二醇化干扰素α、 共有序列干扰素、干扰素α 2Α、和类淋巴母细胞干扰素τ。
13.权利要求10的组合物，其中至少一种另外的化合物选自白介素2、白介素6、白介素 12、增强1型辅助性T细胞应答的发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、 肌苷5’ -单磷酸酯脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、和金刚乙胺。
14.权利要求10的组合物，其中，至少一种另外的化合物有效抑制选自以下的靶标的 功能，以用于HCV感染的治疗HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、 HCV NS4B 蛋白、HCV 进入、HCV 组装、HCV 放出、HCV NS5A 蛋白、禾口 IMPDH。
15.一种在患者中治疗HCV感染的方法，包括将治疗有效量的权利要求1的化合物或其 药学上可接受的盐给予患者。
16.权利要求15的方法，进一步包括将至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物在权 利要求1的化合物或其药学上可接受的盐之前、之后、或同时给药。
17.权利要求16的方法，其中至少一种另外的化合物是干扰素或利巴韦林。
18.权利要求17的方法，其中，所述的干扰素选自干扰素α2Β、聚乙二醇化干扰素α、 共有序列干扰素、干扰素α 2Α、和类淋巴母细胞干扰素τ。
19.权利要求16的方法，其中至少一种另外的化合物选自白介素2、白介素6、白介素 12、增强1型辅助性T细胞应答的发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特、利巴韦林、 肌苷5’ -单磷酸酯脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、和金刚乙胺。
20.权利要求16的方法，其中至少一种另外的化合物有效抑制选自以下的靶标的功 能，以用于HCV感染的治疗HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、 HCV NS4B 蛋白、HCV 进入、HCV 组装、HCV 放出、HCV NS5A 蛋白、禾口 IMPDH。
全文摘要
公开了通式(I)的丙型肝炎病毒抑制剂。还公开了包含所述化合物的组合物和使用所述化合物抑制HCV的方法。
文档编号C07D487/04GK102099359SQ200980128904
公开日2011年6月15日 申请日期2009年5月14日 优先权日2008年5月15日
发明者P·M·斯科拉, 孙力强 申请人:百时美施贵宝公司