专利名称：合成1型11β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂的制作方法
合成1型11 β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂
背景技术：
1型11 β -羟基类固醇脱氢酶(11 β -HSD1)的抑制剂是治疗多种疾病和症状的有 希望的药物，其详细描述于2007年7月沈日提交的美国临时专利申请60/962，058 ；2007 年10月31日提交的美国临时专利申请61/001，253 ;2008年5月1日提交的美国临时专利 申请61/049，650 ；和国际申请PCT/US2008/009017，将期均在此作为整体引入作为参考。例如，11 β-HSDl抑制剂有希望治疗糖尿病、代谢综合征、肥胖症、葡萄糖耐受 不良(glucose intolerance)、姨岛素抵抗(insulin resistance)、高血糖、高血压、高 血压相关的心血管疾病、高脂血症、对神经元功能有害的糖皮质激素作用(deleterious gluco-corticoid effects on neuronal function)(例如认知缺损、痴呆和 / 或抑郁症)、 眼内压升高(elevated intra-ocular pressure)、多种形式的骨病(例如，骨质疏松)、结 核病、麻风(汉森病)、牛皮癣和伤口愈合不良(impaired would healing)(例如，在具有葡 萄糖耐量降低(impaired glucose tolerance)和/或II型糖尿病的患者中)。存在合成11 β -HSDl抑制剂更好的(例如更经济且更有效)的方法的需求。发明概述本发明提供合成11 β -HSDl抑制剂，例如，本文公开的》 恶嗪酮(oxazinone)化合物 和叔醇%恶嗪酮化合物的经济且有效的方法。本发明的一个实施方案为制备结构式(I)表示的P恶嗪酮化合物的方法
权利要求
1.制备以下结构式表示的环氧化物化合物的方法
2.权利要求1所述的方法，其中 R1为不存在或为(C1-C6)烷基；A1为化学键、CH2或CH2CH2,或当R1存在时为CH ； A2为化学键、0、OCH2CO或CH2 ；且 E为化学键或(C1-C3)亚烷基。
3.权利要求2所述的方法，其中 A1为化学键或当R1存在时为CH ；A2为化学键； Cy2为氢；Cy1为被Cl、Br、I或OSO2CF3取代的苯基，且其任选被一个或多个其它取代基取代。
4.权利要求3所述的方法，其中所述2-甲基-3-丙烯基中间体由以下结构式表示
5.权利要求4所述的方法，其中R1为甲基或乙基。
6.权利要求5所述的方法，其中R2为苯基、噻吩基或吡啶基，各个任选被以下基团取 代滷素、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、保护的羟基(c「c3)烷基、(C1-C3)烷氧基、保护的CONH2、 保护的羧酸和SO2Me。
7.权利要求6所述的方法，其中R2为任选被1、2或3个选自以下的取代基取代的苯基 卤素、氰基、保护的CONH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和S02Me。
8.权利要求7所述的方法，其中R2为苯基或氟苯基。
9.权利要求2所述的方法，其中Cy1为苯基、环丙基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吡啶基、N-氧代-吡啶 基、噻唑基、嘧啶基、哌啶基，各个任选被1至4个基团取代；且Cy2为苯基、噻吩基、吡啶基、N-氧代-吡啶基、环丙基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噻唑 基7恶二唑基、噻二唑基、吡唑基、S，S-二氧代噻嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑 基、苯并三唑基、氧代二氢吡啶基、氧代二氢哒嗪基、氧代二氢嘧啶基和氧代二氢吡嗪基，各 个任选被1至4个基团取代；其中Cy1和Cy2的环碳原子的取代基独立地选自卤素、氰基、氧代基团、硝基、保护的羟 基、保护的氨基、(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、(C3-C4)环烷基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷氧基、 (C1-C4)烷氧基羰基、苄氧羰基、保护的CONH2、保护的(C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基 氨基羰基、保护的(C3-C4)环烷基氨基羰基、KC1-C4)烷基} KC3-C4)环烷基}氨基羰基和保 护的(C1-C4)烷基羰基氨基，其中Cy2中可取代的环氮原子的适宜的取代基选自(C1-C4)烷 基、(C3-C4)环烷基、(C3-C4)环烷基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基和 苄氧羰基。
10.权利要求9所述的方法，其中R2为苯基、噻吩基或吡啶基，各个任选被以下基团取 代滷素、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、保护的羟基(c「c3)烷基、(C1-C3)烷氧基、保护的CONH2、 保护的羧酸和SO2Me ；且R1为甲基或乙基。
11.权利要求10所述的方法，其中Cy2为任选被取代的，且选自苯并咪唑基、苯并三唑基、氧代二氢吡啶基、氧代二氢哒嗪基、氧代二氢嘧啶基、氧代二氢吡嗪基、哌啶基、吡啶基、 哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基和噻二唑基。
12.权利要求11所述的方法，其中R2为任选被1、2或3个选自以下的取代基取代的苯 基卤素、氰基、保护的C0NH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和S02Me。
13.权利要求12所述的方法，其中R2为苯基或氟苯基。
14.权利要求13所述的方法，其中Cy2中可取代的环氮原子的适宜的取代基选自 (C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、(C3-C4)环烷基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基和(C1-C4) 烷基羰基；且Cy2中可取代的环碳原子的适宜的取代基选自氟、氯、氰基、保护的羟基、保护 的氨基、(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、(C3-C4)环烷基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷氧基、保护的 CONH2、保护的(C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基氨基羰基、保护的(C3-C4)环烷基氨基 羰基、KC1-C4)烷基} KC3-C4)环烷基}氨基羰基和保护的(C1-C4)烷基羰基氨基。
15.权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述环氧化试剂为过氧化物或过氧羧酸。
16.权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述环氧化试剂为3-氯过氧苯甲酸。
17.制备以下结构式表示的叔醇w恶嗪酮化合物的方法
18.权利要求17所述的方法，其中 R1为不存在或为(C1-C6)烷基；A1为化学键，CH2或CH2CH2,或当R1存在时为CH ； A2为化学键、0、OCH2CO或CH2 ；且 E为化学键或(C1-C3)亚烷基。
19.权利要求18所述的方法，其中 A1为化学键或当R1存在时为CH ； A2为化学键；Cy2为氢；Cy1为被Cl、Br、I或OSO2CF3取代的苯基，且其任选被一个或多个其它取代基取代。
20.权利要求19所述的方法，其中所述环氧化物化合物由以下结构式表示
21.权利要求20所述的方法，其中R1为甲基或乙基。
22.权利要求21所述的方法，其中R2为苯基、噻吩基或吡啶基，各个任选被以下基团取 代滷素、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、保护的羟基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、保护的C0NH2、 保护的羧酸和SO2Me。
23.权利要求22所述的方法，其中R2为任选被1、2或3个选自以下的取代基取代的苯 基卤素、氰基、保护的C0NH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和S02Me。
24.权利要求23所述的方法，其中R2为苯基或氟苯基。
25.权利要求18所述的方法，其中Cy1为苯基、环丙基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吡啶基、N-氧代-吡啶 基、噻唑基、嘧啶基、哌啶基，各个任选被1至4个基团取代；且Cy2为苯基、噻吩基、吡啶基、N-氧代-吡啶基、环丙基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噻唑基、#恶二唑基、噻二唑基、吡唑基、S，S-二氧代噻嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑 基、苯并三唑基、氧代二氢吡啶基、氧代二氢哒嗪基、氧代二氢嘧啶基和氧代二氢吡嗪基，各 个任选被1至4个基团取代；其中Cy1和Cy2的环碳原子的取代基独立地选自卤素、氰基、氧代基团、硝基、保护的羟 基、保护的氨基、(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、(C3-C4)环烷基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷氧基、 (C1-C4)烷氧基羰基、苄氧羰基、保护的CONH2、保护的(C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基 氨基羰基、保护的(C3-C4)环烷基氨基羰基、KC1-C4)烷基} KC3-C4)环烷基}氨基羰基和保 护的(C1-C4)烷基羰基氨基，其中Cy2中可取代的环氮原子的适宜的取代基选自(C1-C4)烷 基、(C3-C4)环烷基、(C3-C4)环烷基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基和 苄氧羰基。
26.权利要求25所述的方法，其中R2为苯基、噻吩基或吡啶基，各个任选被以下基团取 代滷素、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、保护的羟基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、保护的CONH2、 保护的羧酸和SO2Me ；且R1为甲基或乙基。
27.权利要求沈所述的方法，其中Cy2为任选被取代的，且选自苯并咪唑基、苯并三唑 基、氧代二氢吡啶基、氧代二氢哒嗪基、氧代二氢嘧啶基、氧代二氢吡嗪基、哌啶基、吡啶基、 哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基和噻二唑基。
28.权利要求27所述的方法，其中R2为任选被1、2或3个选自以下的取代基取代的苯 基卤素、氰基、保护的C0NH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和S02Me。
29.权利要求观所述的方法，其中R2为苯基或氟苯基。
30.权利要求四所述的方法，其中Cy2中可取代的环氮原子的适宜的取代基选自 (C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、(C3-C4)环烷基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基和(C1-C4) 烷基羰基；且Cy2中可取代的环碳原子的适宜的取代基选自氟、氯、氰基、保护的羟基、保护 的氨基、(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、(C3-C4)环烷基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷氧基、保护的 CONH2、保护的(C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基氨基羰基、保护的(C3-C4)环烷基氨基 羰基、KC1-C4)烷基} KC3-C4)环烷基}氨基羰基和保护的(C1-C4)烷基羰基氨基。
31.权利要求17至30中任一项所述的方法，其中所述还原剂为下列的一种或它们的组 合三乙基硼氢化锂、LiAlH4、LiBH4、在三乙基硼烷存在下的三-叔丁氧基氢化铝锂、三-仲 丁基硼氢化钾或双O-甲氧基乙氧基)氢化铝钠。
32.权利要求17至30中任一项所述的方法，其中所述还原剂为三乙基硼氢化锂。
33.以下结构式表示的环氧化物化合物或其盐
34.权利要求33所述的化合物，其中 R1为不存在或为(C1-C6)烷基；A1为化学键、CH2或CH2CH2,或当R1存在时为CH ； A2为化学键、0、OCH2CO或CH2 ；且 E为化学键或(C1-C3)亚烷基。
35.权利要求34所述的化合物，其中 A1为化学键或当R1存在时为CH ；A2为化学键； Cy2为氢；Cy1为被Cl、Br、I或OSO2CF3取代的苯基，且其任选被一个或多个其它取代基取代。
36.权利要求35所述的化合物，其中所述环氧化物化合物由以下结构式表示
37.权利要求36所述的化合物，其中R1为甲基或乙基。
38.权利要求37所述的化合物，其中R2为苯基、噻吩基或吡啶基，各个任选被以下基 团取代卤素、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、保护的羟基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、保护的 CONH2、保护的羧酸和SO2Me。
39.权利要求38所述的化合物，其中R2为任选被1、2或3个选自以下的取代基取代的 苯基卤素、氰基、保护的C0NH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和S02Me。
40.权利要求39所述的化合物，其中R2为苯基或氟苯基。
41.权利要求34所述的化合物，其中Cy1为苯基、环丙基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吡啶基、N-氧代-吡啶 基、噻唑基、嘧啶基、哌啶基，各个任选被1至4个基团取代；且Cy2为苯基、噻吩基、吡啶基、N-氧代-吡啶基、环丙基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噻唑 基7恶二唑基、噻二唑基、吡唑基、S，S-二氧代噻嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑 基、苯并三唑基、氧代二氢吡啶基、氧代二氢哒嗪基、氧代二氢嘧啶基和氧代二氢吡嗪基，各 个任选被1至4个基团取代；其中Cy1和Cy2的环碳原子的取代基独立地选自卤素、氰基、氧代基团、硝基、保护的羟 基、保护的氨基、(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、(C3-C4)环烷基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷氧基、 (C1-C4)烷氧基羰基、苄氧羰基、保护的CONH2、保护的(C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基 氨基羰基、保护的(C3-C4)环烷基氨基羰基、KC1-C4)烷基} KC3-C4)环烷基}氨基羰基和保 护的(C1-C4)烷基羰基氨基，其中Cy2中可取代的环氮原子的适宜的取代基选自(C1-C4)烷 基、(C3-C4)环烷基、(C3-C4)环烷基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基和 苄氧羰基。
42.权利要求41所述的化合物，其中R2为苯基、噻吩基或吡啶基，各个任选被以下基 团取代卤素、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、保护的羟基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、保护的 CONH2、保护的羧酸和SAMe ；且R1为甲基或乙基。
43.权利要求42所述的化合物，其中Cy2为任选被取代的，且选自苯并咪唑基、苯并三 唑基、氧代二氢吡啶基、氧代二氢哒嗪基、氧代二氢嘧啶基、氧代二氢吡嗪基、哌啶基、吡啶 基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基和噻二唑基。
44.权利要求43所述的化合物，其中R2为任选被1、2或3个选自以下的取代基取代的 苯基卤素、氰基、保护的C0NH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和S02Me。
45.权利要求所述的化合物44，其中R2为苯基或氟苯基。
46.权利要求45所述的化合物，其中Cy2中可取代的环氮原子的适宜的取代基选自 (C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、(C3-C4)环烷基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基和(C1-C4) 烷基羰基；且Cy2中可取代的环碳原子的适宜的取代基选自氟、氯、氰基、保护的羟基、保护 的氨基、(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、(C3-C4)环烷基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷氧基、保护的 CONH2、保护的(C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基氨基羰基、保护的(C3-C4)环烷基氨基 羰基、KC1-C4)烷基} KC3-C4)环烷基}氨基羰基和保护的(C1-C4)烷基羰基氨基。
47.以下结构式表示的2-甲基-3-丙烯基中间体或其盐
48.权利要求47所述的化合物，其中 R1为不存在或为(C1-C6)烷基；A1为化学键、CH2或CH2CH2,或当R1存在时为CH ； A2为化学键、0、OCH2CO或CH2 ；且 E为化学键或(C1-C3)亚烷基。
49.权利要求48所述的化合物，其中 A1为化学键或当R1存在时为CH ；A2为化学键； Cy2为氢；Cy1为被Cl、Br、I或OSO2CF3取代的苯基，且其任选被一个或多个其它取代基取代。
50.权利要求49所述的化合物，其中所述2-甲基-3-丙烯基中间体由以下结构式表示
51.权利要求50所述的化合物，其中R1为甲基或乙基。
52.权利要求51所述的化合物，其中R2为苯基、噻吩基或吡啶基，各个任选被以下基 团取代卤素、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、保护的羟基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、保护的 CONH2、保护的羧酸和SO2Me。
53.权利要求52所述的化合物，其中R2为任选被1、2或3个选自以下的取代基取代的 苯基卤素、氰基、保护的C0NH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和S02Me。
54.权利要求53所述的化合物，其中R2为苯基或氟苯基。
55.权利要求48所述的化合物，其中Cy1为苯基、环丙基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、吡啶基、N-氧代-吡啶 基、噻唑基、嘧啶基、哌啶基，各个任选被1至4个基团取代；且Cy2为苯基、噻吩基、吡啶基、N-氧代-吡啶基、环丙基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噻唑 基7恶二唑基、噻二唑基、吡唑基、S，S-二氧代噻嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑 基、苯并三唑基、氧代二氢吡啶基、氧代二氢哒嗪基、氧代二氢嘧啶基和氧代二氢吡嗪基，各 个任选被1至4个基团取代；其中Cy1和Cy2的环碳原子的取代基独立地选自卤素、氰基、氧代基团、硝基、保护的羟 基、保护的氨基、(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、(C3-C4)环烷基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷氧基、 (C1-C4)烷氧基羰基、苄氧羰基、保护的CONH2、保护的(C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基 氨基羰基、保护的(C3-C4)环烷基氨基羰基、KC1-C4)烷基} KC3-C4)环烷基}氨基羰基和保 护的(C1-C4)烷基羰基氨基，其中Cy2中可取代的环氮原子的适宜的取代基选自(C1-C4)烷 基、(C3-C4)环烷基、(C3-C4)环烷基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基和 苄氧羰基。
56.权利要求55所述的化合物，其中R2为苯基、噻吩基或吡啶基，各个任选被以下基 团取代卤素、硝基、氰基、(C1-C6)烷基、保护的羟基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、保护的 CONH2、保护的羧酸和SAMe ；且R1为甲基或乙基。
57.权利要求56所述的化合物，其中Cy2为任选被取代的，且选自苯并咪唑基、苯并三 唑基、氧代二氢吡啶基、氧代二氢哒嗪基、氧代二氢嘧啶基、氧代二氢吡嗪基、哌啶基、吡啶 基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基和噻二唑基。
58.权利要求57所述的化合物，其中R2为任选被1、2或3个选自以下的取代基取代的 苯基卤素、氰基、保护的C0NH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和S02Me。
59.权利要求58所述的化合物，其中R2为苯基或氟苯基。
60.权利要求59所述的化合物，其中Cy2中可取代的环氮原子的适宜的取代基选自 (C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、(C3-C4)环烷基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基和(C1-C4) 烷基羰基；且Cy2中可取代的环碳原子的适宜的取代基选自氟、氯、氰基、保护的羟基、保护 的氨基、(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、(C3-C4)环烷基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷氧基、保护的 CONH2、保护的(C1-C4)烷基氨基羰基、二(C1-C4)烷基氨基羰基、保护的(C3-C4)环烷基氨基 羰基、KC1-C4)烷基} KC3-C4)环烷基}氨基羰基和保护的(C1-C4)烷基羰基氨基。
全文摘要
本文公开了希望治疗多种疾病的11β-HSD1抑制剂和相应中间体的合成，所述疾病包括糖尿病、代谢综合征、肥胖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高血糖、高血压、高血压相关的心血管疾病、高脂血症、对神经元功能有害的糖皮质激素作用(例如认知缺损，痴呆和/或抑郁症)、眼内压升高、多种形式的骨病(例如，骨质疏松)、结核病、麻风(汉森病)、牛皮癣和伤口愈合不良(例如，在具有葡萄糖耐量降低和/或II型糖尿病的患者中)。
文档编号C07D413/06GK102105454SQ200980128883
公开日2011年6月22日 申请日期2009年7月23日 优先权日2008年7月25日
发明者基思.R.范德里克, 布鲁斯.卢, 张永达, 李文洁, 高炬 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司