专利名称：丙型肝炎病毒抑制剂的制作方法
丙型肝炎病毒抑制剂相关申请的交叉引用本申请要求于2008年10月1日申请的美国临时专利申请序列号61/101，760的权益。本公开总的来讲涉及抗病毒化合物，更准确地讲涉及可抑制由丙型肝炎病毒 (HCV)编码的NS5A蛋白的功能的化合物、包含这类化合物的组合物和用于抑制NS5A蛋白功能的方法。HCV是一种主要的人类病原体，估计感染全球1. 7亿人一大约为人免疫缺陷病毒 1型感染人数的5倍。这些HCV感染个体当中的相当一部分会发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。目前，标准的HCV疗法采用聚乙二醇化干扰素和利巴韦林的组合，在获得持续的病毒应答方面没有取得最佳成功率，但引起相当多的副作用。因此，存在开发有效疗法以满足这一尚未满足的医疗要求的明显和长期觉察的需求。HCV是一种正链RNA病毒。根据对推导出的氨基酸序列和5’非翻译区广泛相似性的比较，HCV被归类到黄病毒科(Flaviviridae family)单独的一个属内。黄病毒科的所有成员都是含有正链RNA基因组的有包膜病毒粒子，该基因组通过单个不间断可读框的翻译，编码所有已知的病毒特异性蛋白。在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列内发现相当多的异质性，这是由于所编码的缺乏校正能力的依赖于RNA的RNA聚合酶的高错误率所引起的。已经表征了至少6个主要的基因型，并且描述了具有全球分布的50个以上的亚型。HCV遗传异质性的临床意义已经证明在单一疗法中有发生突变的倾向，因此需要可使用的其它治疗选择。基因型对发病机制和疗法的可能调节物效应仍不清楚。单链HCV RNA基因组的长度约为9500个核苷酸并具有一个编码约3000个氨基酸的单一大的多聚蛋白的单一可读框(ORF)。在感染细胞中，该多聚蛋白在多个位点上被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A*NS5B)的生成是通过两种病毒蛋白酶实现的。一般认为，第一种是金属蛋白酶，在NS2-NS3接点进行切割；第二种是包含在NS3 (本文中亦称NS3 蛋白酶)N末端区内的丝氨酸蛋白酶并且介导NS3下游所有的后续切割，两者在NS3-NS4A 切割位点为顺式，在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点则为反式。NS4A蛋白似乎有多种功能，起NS3蛋白酶辅因子的作用，并可能协助NS3和其它病毒复制酶组分进行膜定位。NS3-NS4A复合物的形成对导致切割事件中蛋白水解效率提高的适当蛋白酶活性是必需的。NS3蛋白还显示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B (本文中亦称HCV聚合酶) 是参与HCV(含有其它HCV蛋白(包括复制酶复合物中的NS5A))复制的依赖于RNA的RNA 聚合酶。需要用于治疗HCV感染患者的化合物，该化合物选择性地抑制HCV病毒的复制。具体地说，需要有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。HCV NS5A蛋白例如在下列参考文献中有描述S. L. Tan 等，Virology, 284 :1-12(2001) ；K. -J. Park 等，J. Biol. Chem.，
权利要求
1、一种下式(I)的化合物
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中u和V各自为0。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个X为CH。
4.权利要求2的化合物，其中两个X基团为氮且其余的为CH。
5.权利要求的化合物1或其药学上可接受的盐，其中 u和 ν为0 ；每个X独立选自CH和N ；前提条件是不超过两个X基团为氮； R1和R3独立选自氢和甲基；4中下式(I)的化合物
6.一种组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
7.权利要求6的组合物，所述组合物还包含至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物。
8.权利要求7的组合物，其中所述另外的化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦林。
9.权利要求8的组合物，其中所述干扰素选自干扰素α2Β、聚乙二醇化干扰素α、复合 α干扰素、干扰素α 2Α和类淋巴母细胞干扰素τ。
10.权利要求7的组合物，其中所述另外的化合物中的至少一种选自白介素2、白介素 6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、利巴韦林、肌苷5'-—磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
11.权利要求7的组合物，其中所述另外的化合物中的至少一种有效抑制选自以下靴标的功能以治疗HCV感染HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV装配、HCV脱出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
12.—种治疗患者的HCV感染的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
13.权利要求12的方法，该方法还包括在给予权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物。
14.权利要求13的方法，其中所述另外的化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦林。
15.权利要求14的方法，其中所述干扰素选自干扰素α2Β、聚乙二醇化干扰素α、复合 α干扰素、干扰素α 2Α和类淋巴母细胞干扰素τ。
16.权利要求13的方法，其中所述另外的化合物中的至少一种选自白介素2、白介素6、 白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、利巴韦林、肌苷5'-—磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。R2选自烷基、-C(O)R7;
17.权利要求13的方法，其中所述另外的化合物中的至少一种有效抑制选自以下靶标的功能以治疗HCV感染HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV装配、HCV脱出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
全文摘要
本公开涉及用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、组合物和方法。还公开了含有这类化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗HCV感染的方法。
文档编号C07D405/12GK102227407SQ200980149102
公开日2011年10月26日 申请日期2009年9月30日 优先权日2008年10月1日
发明者D·R·圣劳伦特, L·B·斯奈德, M·丁, M·塞拉诺-吴, M·贝勒马, N·A·米恩威尔, V·N·阮, Y·邱 申请人:百时美施贵宝公司