专利名称：丙型肝炎病毒抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明大体涉及抗病毒化合物，更具体涉及抑制由丙型肝炎病毒(HCV)编码的 NS3蛋白酶(本申请也称作“丝氨酸蛋白酶”)的功能的化合物、包含所述化合物的组合物 以及抑制NS3蛋白酶的功能的方法。
背景技术：
HCV是主要的人类病原体，在世界范围内估计一亿七千万人感染HCV-大致是1型 人类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些HCV感染个体中相当大的部分发展成严重的进行 性肝脏疾病，包括肝硬化(cirrhosis)和肝细胞癌(h印atocellular carcinoma)。目前，最有效的HCV疗法使用α -干扰素和利巴韦林的组合，其在40%的患者中 生成持续的效果。最新的临床结果证明，作为单一疗法，PEG化的α-干扰素优于未修饰的 α-干扰素。然而，即使就涉及PEG化α-干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案而言， 相当多的患者也没有出现病毒载量的持续减少。因此，就开发用于治疗HCV感染的有效疗 法而言，存在明显和未满足的需要。HCV是正链RNA病毒。基于对所推断氨基酸序列进行的比较和5’-非翻译区的广 泛相似性，已经把HCV归类为黄病毒科(Flaviviridae family)中独立的属。黄病毒科的 所有成员都具有包封的病毒体(enveloped virion)，其含有的正链RNA基因组通过翻译单 一的、连续的、开放可读框而编码所有已知的病毒特异性蛋白质。在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列中发现了相当程度的异质性。 已经表征了至少6种主要的基因型，并且已经描述了多于50种的亚型。HCV的主要基因型 在世界范围内的分布是不同的，并且HCV遗传异质性的临床重要性仍然是难以确定的，尽 管对基因型对发病和治疗的可能影响行了大量的研究。单链HCV RNA基因组的长度大约是9500个核苷酸，并且具有单一的开放可读框 (ORF)，其编码由大约3000个氨基酸组成的单一的大的多蛋白(polyprotein)。在被感染 的细胞中，这种多蛋白在多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，从而生成结构蛋白和 非结构(NS)蛋白。就HCV来说，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B) 的生成受到两种病毒蛋白酶的影响。认为第一种病毒蛋白酶在NS2-NS3接合处进行裂解； 第二种病毒蛋白酶是包含在NS3的N-末端区域内的丝氨酸蛋白酶，并且介导NS3下游的所 有随后裂解，既在NS3-NS4A裂解位点以顺式进行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、 NS5A-NS5B位点以反式进行裂解。NS4A蛋白似乎具有多种功能，其充当NS3蛋白酶的辅因 子，并且可能有助于NS3及其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋白与NS4A形成复合物，这 是在所有位点进行有效多蛋白加工、提高蛋白水解所必需的。NS3蛋白还显示出三磷酸核苷 酶和RNA解旋酶活性。NS5B是RNA依赖性的RNA聚合酶，其牵涉在HCV的复制中。
发明内容
本发明提供了抑制NS3蛋白酶的功能(例如，与NS4A蛋白酶组合)的肽化合物。 此外，本发明描述了对患者给予联合治疗，其中可有效抑制HCVNS3蛋白酶的本发明的化合 物可与一种或两种具有抗HCV活性的额外化合物给药。在第一方面，本发明提供了式(I)的化合物
权利要求
1.式(I)的化合物或其药用盐
2.权利要求1的化合物，其中R1为-NHS&R7。
3.权利要求2的化合物或其药用盐，其中η为1 ；R2选自烯基、烷基和环烷基；其中所述烯基、烷基和环烷基任选取代有一、二、三或四个 卤素；R3选自烯基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环基和杂环基烷基； R4 选自-S-R8、-S (0) -R8 和-S (0) 2-R8 ； R5选自烯基、烷基和芳基烷基；R6选自烷氧基羰基、环烷基氧基羰基、商代烷氧基羰基和(NRaRb)羰基； R7为未取代的环烷基；且 R8为烷基。
4.权利要求3的化合物或其药用盐，其中R5为烷基。
5.权利要求4的化合物或其药用盐，其中R3为芳基。
6.化合物或其药用盐，所述化合物选自
7.一种组合物，其包含权利要求1的化合物或其药用盐以及药用载体。
8.权利要求7的组合物，其还包含至少一种具有抗HCV活性的额外化合物。
9.权利要求8的组合物，其中所述额外化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦林。
10.权利要求9的组合物，其中所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化的干扰素α、同感 干扰素、干扰素α 2Α和淋巴细胞样干扰素τ。
11.权利要求8的组合物，其中所述额外化合物中的至少一种选自白细胞介素2、白细 胞介素6、白细胞介素12、提高1型辅助T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹 莫特、利巴韦林、5’ -单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
12.权利要求8的组合物，其中所述额外化合物中的至少一种对抑制靶标的功能以治 疗HCV感染是有效的，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV 解螺旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCVNS5A蛋白和IMPDH。
13.在患者中治疗HCV感染的方法，其包括对所述患者给药治疗有效量的权利要求1的 化合物或其药用盐。
14.权利要求13的方法，其还包括在给药权利要求1的化合物或其药用盐之前、之后或 同时给药至少一种具有抗HCV活性的额外化合物。
15.权利要求14的方法，其中所述额外化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦林。
16.权利要求15的方法，其中所述干扰素选自干扰素α2B、PEG化的干扰素α、同感干 扰素、干扰素α 2Α和淋巴细胞样干扰素τ。
17.权利要求14的方法，其中所述额外化合物中的至少一种选自白细胞介素2、白细胞 介素6、白细胞介素12、提高1型辅助T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫 特、利巴韦林、5’ -单磷酸肌苷脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
18.权利要求14的方法，其中所述额外化合物中的至少一种对抑制靶标的功能以治疗 HCV感染是有效的，所述靶标选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B 蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCVNS5A蛋白和IMPDH。
全文摘要
本发明披露了具有下述通式的丙型肝炎病毒抑制剂。本发明也披露了包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物抑制HCV的方法。
文档编号C07K5/083GK102112486SQ200980130146
公开日2011年6月29日 申请日期2009年5月28日 优先权日2008年5月29日
发明者保罗.M.斯科拉, 艾伦.X.王 申请人:百时美施贵宝公司