专利名称：通过控制粒径的结晶从对映体混合物中分离对映体组分的方法
技术领域：
本发明涉及通过控制粒径的结晶(particle-size-controlled crystallization)从对映体混合物中分离对映体组分的方法。
背景技术：
从对映体混合物中分离对映体通常是困难的，这是因为对映体之间通常具有相 同的化学和物理性质，例如熔点和沸点，或其它类似的常用于分离的性质。另外，它们倾 向于以外消旋晶体的形式结晶，而不是以由可以通过优先结晶法(也被称作通过夹带 (entrainment)拆分)而进行分离的纯对映体晶体的混合物组成的聚集物的形式结晶。因 此，目前常用的用于获得对映体的方法不是通过从混合物中分离单个的对映体，而是通过 对映体的不对称合成。这类合成的效率十分依赖于对映体的化学结构，并且可能有缺乏选 择性的风险。目前应用的用于分离对映体的技术包括各种色谱的实施方案，例如模拟的移动床 色谱(SMB)。然而，迄今为止，基于色谱的方法还不能分离对映体和/或不能经济地以工业 规模分离一些对映体。已有许多结晶方法被提议用于从混合物中分离对映体，包括优先结晶法、共结晶 法和乳液结晶法。相关的现有技术文献如下DE 2135717描述了通过在冷却剂以及结晶装置中结晶来纯化选自芳烃和杂质的 流体混合物的组分的方法。该方法不涉及对映体的分离，并且包括乳液的产生。GB 796 343公开了通过分级结晶纯化硫酸的方法。该方法不涉及对映体的分离， 并且包括分散体/乳液的产生。GB 865 311涉及连续拆分外消旋氨基酸(即D-和L-谷氨酸)的方法。首先，使 一种对映体结晶并从母液中分离。然后，使对映异构体(antipode isomer)结晶并从溶液 中除去。GB 1 455 710涉及通过选择性的引晶和结晶拆分光学活性异构体。同样地，首先 使一种对映体结晶并从母液中分离。然后，使对映异构体结晶并从溶液中除去。EP 0 548 0 描述了使用三相体系通过结晶从集合体混合物中纯化有机化合物。 该方法包括分散体/乳液的产生。EP 0 838 448公开了使用至少一种拆分剂分离对映体混合物的方法。该方法要求 存在至少一种拆分剂。WO 96/06080涉及用于分离双环内酰胺对映体的方法。首先，使一种对映体结晶并 从母液中分离。然后，使对映异构体结晶并从溶液中除去。WO 97/3沈44涉及从集合体混合物中分离目标物质的方法，该方法中形成三相分 散体。该方法包括分散体/乳液的产生。WO 99/12623描述了自乳液中的集合体混合物中分离目标物质的分离方法。该乳液进一步含有一种或多种表面活性物质例如增溶剂、表面活性剂和/或分散剂。所述方法 中包括分散体/乳液的产生。WO 00/53283公开了使用特殊的手性或非手性共结晶剂通过共结晶自对映体混合 物中分离对映体组分的方法。该方法要求存在共结晶剂，并且要求对映体以聚集物的形式结晶。WO 00/54865涉及通过乳液结晶并循环(回收)乳液来纯化物质的方法。该方法 不涉及对映体的分离并且包括分散体/乳液的产生。WO 04/089917涉及自相应的外消旋混合物中拆分衍生自二氢_1，3，5_三嗪的胺 的方法。该方法使用超临界相的手性HPLC以及手性试剂例如手性酸。在本申请中对任何参考文献的引用并不意味着认可所述参考文献为本申请的现 有技术。
发明内容
本发明的目的在于提供从对映体混合物(优选外消旋体)中分离对映体组分的新 方法，所述方法不包括分散体或乳液的产生和/或不要求存在拆分剂、表面活性物质(表面 活性剂)和/或共结晶试剂。通过提供通过控制粒径的结晶从对映体混合物中分离对映体组分的方法，已出人 意料地在一个方面实现了本发明的目的，所述方法包括以下步骤(a)在不存在任何其它添加剂或试剂的溶剂中形成对映体(R)和( 的混合物的 溶液；(b)使用对映体(R)的晶种和对映体⑶的晶种同时地或依次地向步骤(a)的溶 液中引晶，其中对映体(R)的晶种在尺寸和/或量上与对映体(S)的晶种不同，使得可以将 包含富集对映体00的混合物的晶体与包含富集对映体( 的混合物的晶体分离；(c)诱导对映体(R)和对映体⑶的同时结晶；和(d)通过晶体的粒度分离，优选通过筛分、熔化或沉降，特别是通过筛分，使包含富 集对映体00的混合物的晶体与包含富集对映体( 的混合物的晶体分离。术语“控制粒径的结晶”和“通过晶体的粒度分离使包含富集对映体(R)的混合物 的晶体与包含富集对映体(S)的混合物的晶体分离”在本发明中的含义是指对映体的基于 结晶法的分离，其伴有对待最终分离的对映体晶体的粒径的控制。为了实现该目的，要求对 映体(R)的晶体(晶种)在尺寸上与对映体⑶的晶体(晶种)有充分的不同，由此使得 可以通过简单的粒度分离方法分离，例如使用具有限定的孔径的筛进行筛分，所述限定的 孔径可使富集一种对映体的混合物的细小的晶体通过，而使富集另一种对映体的混合物的 较大的晶体截留，通过选择每个晶种的粒径可以调节两种对映体晶体类型在尺寸方面的所 必需的充分的不同。术语“溶剂”在本发明中的含义是指纯溶剂或溶剂混合物，例如水、有机溶剂、脂 肪烃或芳烃、醇、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、酯、酮、丙酮、或甲乙酮或其混合 物。优选的溶剂为乙醇。溶剂的选择取决于待分离的对映体在该溶剂中的相对溶解度。与“溶剂”相关的术语“不存在任何其它添加剂或试剂”在本发明中的含义是指如 本文定义的溶剂或溶剂混合物，其不包含非待分离的对映体的一种或多种其他物质。所述不包括在内的其他物质为例如WO 99/U623和WO 97/32644中公开的溶剂添加剂、增溶剂、 表面活性剂和分散剂，以及EP 0 838 448中公开的拆分剂。对映体(R)和对映体(S)的(同时)结晶的诱导可以通过本领域已知的标准技术 实现，例如通过过饱和，由此通过超声或使用升高温度的方法使过量的对映体(R)和对映 体( 溶解。或者通过冷却包含两种对映体的溶液来实现过饱和。使用对映体(R)的晶 种和对映体(S)的晶种同时地或依次地向所述过饱和溶液中引晶，其中对映体(R)的晶种 在尺寸和/或量上与对映体(S)的晶种不同。通过下述结晶步骤，使用受控的冷却条件主 要地允许该晶种的晶体生长同时避免自发成核。当达到结晶过程的最终温度时，在过滤器 (“Nutsche”或离心)上将悬浮液简单地过滤。将分离得到的晶体干燥，并最后进行筛分， 以使包含富集一种对映体的混合物的细小的晶体与包含富集另一种对映体的混合物的较 大的晶体分离。另一方面，通过提供进一步包含以下步骤的上述方法已出人意料地实现了本发明 的目的(e)将分离得到的包含富集对映体(R)的混合物的晶体溶解在不含任何其它添加 剂或试剂的溶剂中，与此分开地，将分离得到的包含富集对映体(S)的混合物的晶体溶解 在不含任何其它添加剂或试剂的溶剂中；(f)使用对映体(R)的晶种向富含对映体(R)的溶液中引晶，与此分开地，使用对 映体(S)的晶种向富集对映体(S)的溶液中引晶；(g)诱导对映体(R)的结晶，与此分开地，诱导对映体(S)的结晶；(h)分离包含进一步富集对映体(R)的混合物的晶体，与此分开地，分离包含进一 步富集对映体(S)的混合物的晶体。在优选的实施方案中，提供了本文公开的方法，其中所述对映体(R)和⑶的混合 物是对映体(R)和(S)的外消旋体，优选形成聚集物。在另一个优选的实施方案中，提供了本文公开的方法和优选的实施方案，其中在 步骤(d)和/或步骤(h)后残余的“母液”溶液被循环用作步骤(a)中的溶液和/或在步 骤(b)前补充步骤(a)中的溶液，且重复整个过程。该回收使得产率显著提高。在进一步优选的实施方案中，提供了本文公开的方法和优选的实施方案，其中步 骤(a)和/或步骤(e)中的溶剂选自由以下组成的组中水、有机溶剂、脂肪烃或芳烃、醇、 乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、酯、酮、丙酮或甲乙酮或其混合物。优选乙醇。在另一个优选的实施方案中，提供了本文公开的方法和优选的实施方案，其中 对映体(R)和(S)的混合物是((R)-(4-亚氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三 嗪-2-基)-二甲基胺(1)和((S)-G-亚氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三 嗪-2-基)-二甲基胺⑵的混合物，优选为((R)-(4-亚氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氢-[1， 3,5]三嗪-2-基)-二甲基胺(1)和((S)-(4-亚氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]
三嗪-2-基)-二甲基胺⑵的外消旋体。
权利要求
1.通过控制粒径的结晶从对映体混合物中分离对映体组分的方法，其包括以下步骤(a)在不存在任何其它添加剂或试剂的溶剂中形成对映体(R)和(S)的混合物的溶液；(b)使用对映体(R)的晶种和对映体⑶的晶种同时地或依次地向步骤(a)的溶液中 引晶，其中对映体(R)的晶种在尺寸和/或量上与对映体(S)的晶种不同，使得可以将包含 富集对映体00的混合物的晶体与包含富集对映体( 的混合物的晶体分离；(c)诱导对映体(R)和对映体⑶的同时结晶；和(d)通过晶体的粒度分离，优选通过筛分、熔化或沉降，特别是通过筛分，使包含富集对 映体00的混合物的晶体与包含富集对映体(S)的混合物的晶体分离。
2.如权利要求1所述的方法，其进一步包括以下步骤(e)将分离得到的包含富集对映体(R)的混合物的晶体溶解在不含任何其它添加剂或 试剂的溶剂中，与此分开地，将分离得到的包含富集对映体(S)的混合物的晶体溶解在不 含任何其它添加剂或试剂的溶剂中；(f)使用对映体(R)的晶种向对映体(R)的溶液中引晶，与此分开地，使用对映体⑶ 的晶种向对映体⑶的溶液中引晶；(g)诱导对映体(R)的结晶，与此分开地，诱导对映体(S)的结晶；(h)分离包含进一步富集对映体(R)的混合物的晶体，与此分开地，分离包含进一步富 集对映体( 的混合物的晶体。
3.如权利要求1至2之一所述的方法，其中所述对映体(R)和( 的混合物是对映体 (R)和(S)的外消旋体，优选形成聚集物。
4.如权利要求1至3之一所述的方法，其中在步骤(d)和/或步骤(h)后残余的“母 液”溶液被循环用作步骤(a)中的溶液和/或在步骤(b)前补充步骤(a)中的溶液，且重复 整个过程。
5.如权利要求1至4之一所述的方法，其中步骤(a)和/或步骤(e)中的溶剂选自由 以下组成的组中水、有机溶剂、脂肪烃或芳烃、醇、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁 醇、酯、酮、丙酮、或甲乙酮或它们的混合物，优选为乙醇。
6.如权利要求1至5之一所述的方法，其中所述对映体(R)和(S)的混合物是 ((R)-G-亚氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪_2_基)-二甲基胺(1)和 ((S)-(4-亚氢基-6-甲基-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪_2_基)-二甲基胺O)的混合 物，优选为((R)-(4-亚氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪_2_基)-二甲基胺 (1)和((S)-(4-亚氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪_2_基)-二甲基胺(2)的 外消旋体，即
7.如权利要求6所述的方法，其中((R)44-亚氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氢-[1，,5]三嗪-2-基)-二甲基胺和((S)-G-亚氨基-6-甲基-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三 嗪-2-基)-二甲基胺以盐酸盐的形式存在。
8.可以通过如权利要求1-7之一所述的方法得到的((R)-(4-亚氨基-6-甲基_1，4， 5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基)-二甲基胺盐酸盐。
9.如权利要求1至5之一所述的方法，其中对映体(R)和(S)的混合物是(R，R)-氢 化苯偶姻⑶和(S，S)-氢化苯偶姻(4)的混合物，优选为(3)和⑷的外消旋体，即
10.可以通过如权利要求1至5和9之一所述的方法得到的(R，R)-氢化苯偶姻。
11.可以通过如权利要求1至5和9之一所述的方法得到的(S，S)-氢化苯偶姻。(R5R)-氢化苯偶姻(3)(S,S)-氢化苯偶姻(4) ο
全文摘要
本发明公开了通过控制粒径的结晶从对映体混合物中分离对映体组分的方法，其包括以下步骤(a)在不存在任何其它添加剂或试剂的溶剂中形成对映体(R)和(S)的混合物的溶液；(b)使用对映体(R)的晶种和对映体(S)的晶种同时地或依次地向步骤(a)的溶液中引晶，其中对映体(R)的晶种在尺寸和/或量上与对映体(S)的晶种不同，使得可以将包含富集对映体(R)的混合物的晶体与包含富集对映体(S)的混合物的晶体分离；(c)诱导对映体(R)和对映体(S)的同时结晶；和(d)通过晶体的粒度分离，优选通过筛分、熔化或沉降，特别是通过筛分，使包含富集对映体(R)的混合物的晶体与包含富集对映体(S)的混合物的晶体分离。
文档编号C07C29/78GK102112425SQ200980130014
公开日2011年6月29日 申请日期2009年7月28日 优先权日2008年7月29日
发明者D·马亚尔, E·瓦卡雷斯科, G·科勒, S·戈特布尔格-赖宁格 申请人:普克塞尔公司