专利名称：具有环状连接基的取代甲醇化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作动脉粥样硬化症、糖尿病引起的动脉硬化症等动脉硬化症、血脂 异常症、高胆固醇血症、血脂相关疾病、由炎症性细胞因子引起的疾病一炎症性疾病、变态 反应性皮肤病等的皮肤疾病、糖尿病或阿尔茨海默病的预防和/或治疗剂的新型的LXR3 激动剂一具有环状连接基的取代甲醇化合物。
背景技术：
肝脏X受体(LXR)是一种核内受体，以配体和功能均不明确的孤儿受体的形式被 克隆，之后的研究报道以22-R-羟基胆固醇为代表的氧固醇类的一部分发挥配体的作用 (非专利文献1_；3)。L)(R与其它核内受体一视黄醇X受体(RXR)形成杂二聚体，配体依赖性 地调节靶基因的转录。作为LXR的亚型，在哺乳类中已知存在两种L)(R基因(α和β )。L)(R α和LXR β 识别DNA上的同样的序列，激活附近的靶基因的转录，但其表达分布在两基因之间有很大 差异，LXRa在肝脏、小肠、脂肪组织等的与胆固醇代谢相关的组织中特异性表达，与此相 对，LXRii在研究的几乎所有的组织中普遍性地表达(非专利文献4、5)。鉴定为L)(R的靶基因的基因组中，大多数是以ABC转运蛋白(ABCA1、ABCG1，ABCG5、 ABCG8)为代表的、涉及胆固醇逆转运(RCT)的基因(ApoE、CETP和LPL)。因此，期待L)(R的 活化使这些基因的表达提高、激活胆固醇逆转运路径，由此使来自末梢的胆固醇流出增加、 使HDL胆固醇增加，同时使动脉硬化病变部位的胆固醇含量减少(非专利文献6)。而且，有报告指出，LXR通过抑制NF- κ B，在NO合成酶、环氧合酶_2 (C0X-2)、白介 素-6(IL-6)这样的的炎症性介质的表达调节中发挥重要的作用(非专利文献7)。已知动 脉硬化病变中炎症非常重要，有望通过L)(R配体或L)(R激动剂来抑制病变部位中巨噬细胞 炎症性介质的表达导致的动脉硬化的恶化(非专利文献6、8)。另外，有报告指出，如果对LXR α和β缺损小鼠给予高胆固醇饵料，与对正常小鼠 给予高胆固醇饵料的情形相比，显示脂肪肝、血液中的LDL胆固醇浓度升高、HDL胆固醇浓 度降低等的症状(非专利文献9、10)。即，强烈暗示L)(R在胆固醇代谢中发挥重要的作用。 并且，通过分析在肝脏和小肠等中具有正常的LXRa和β的机能，在巨噬细胞中LXRa和 β缺损的动脉硬化模型小鼠的症状进行分析，表明巨噬细胞中的LXRa和β的活性对于动 脉硬化罹患率有很强的影响(非专利文献11)。因此，特别是在巨噬细胞中，通过激活LXR 来激活胆固醇逆转运，这对于动脉硬化的治疗是重要的。作为现有技术中公开的L)(R调节剂或L)(R激动剂的用途，有报道应用于高胆固醇 血症或动脉粥样硬化症等的疾病(专利文献1、幻。另外，有报道称，在给予了 L)(R配体的高 脂肪饵料负荷的LDL受体缺损小鼠中，HDL胆固醇升高，VLDL和LDL胆固醇降低以及动脉硬 化病变部位面积减少(非专利文献12)。另外，L)(R配体或L)(R激动剂有望在肝脏、脂肪组织中控制糖代谢，改善糖尿病(非 专利文献6、8)。近年来有报道称，通过将L)(R激动剂给予糖尿病模型动物，可改善胰岛素感受性或血糖值(非专利文献13、14)。另外，还探讨了作为阿尔茨海默病、炎症性疾病、皮肤 病治疗药的可能性(非专利文献15)。但是有报告称，L)(R激动剂在具有胆固醇酯转移蛋白(CETP)的动物种类中可使 LDL胆固醇增加(非专利文献16)。另外，动物实验中可观察到，如果通过给予L)(R激动剂 来激活肝脏LXR，则经由脂肪酸合成中重要的酶、例如脂肪酸合成酶(FAQ或硬脂酰-CoA去 饱和酶(SCD-I)的转录活化，发生脂肪酸和甘油三酯的合成亢进(非专利文献17)。应予说 明，现有技术中公开的LXR调节剂、LXR配体、LXR激动剂等中，对于LXR α / β的选择性未见 任何公开。因此，寻求保持对于ABC转运蛋白导致的胆固醇逆转运的活化、以及来自巨噬细 胞的胆固醇的流出增加的激动剂活性，同时不会带来经由脂肪酸和甘油三酯合成亢进而引 发的血脂异常症恶化作用的理想的合成LXR结合性化合物。作为解决问题的方法之一，考 虑选择性激活LXRii的化合物是具有与现有技术中公开的L)(R调节剂相比，可以期望抑制 在肝脏中高表达的LXRa的活化，并且抑制作为副作用的可能的脂肪酸和甘油三酯的合成 亢进这样的、理想的特性的化合物(非专利文献6、8、15、18、19)。但是，LXR α和β的配体 结合部位的同源性高，因此认为并不容易创造对LXR α和β的作用有差异的化合物。实际上已有苯并呋喃-5-乙酸衍生物(专利文献幻、2_氨基喹唑啉-4-酮衍生物 (专利文献4)、四氢喹啉衍生物(专利文献幻、四氢咔唑衍生物(专利文献6)、异喹啉酮衍 生物(专利文献7)、以及萘衍生物(专利文献8)、作为芳族氨基醇衍生物的GW3965(专利文 献9的实施例16)、作为苯磺胺衍生物的T0901317(专利文献10的实施例12)等具有LXR 激动剂作用的化合物的报道，但对LXR β选择性高的激动剂目前尚未有报道，寻求对LXR β 高选择的化合物。另一方面，已有具有喹啉骨架的L)(R激动剂的报道(专利文献11、非专利文献 20-22)。例如有报告称，喹啉衍生物WAY-2M011 (非专利文献22的化合物4)具有与LXRi^ 选择性地结合能力(binding affinity) (α/β比为5倍)，并且非专利文献22中也报道了 结合能力α/β比最大为50倍的化合物。但是对于激动剂作用，即使测定转录促进 活性，也不过确认了 α/β比最大为2. 7倍左右的选择性，虽然与LXRi3选择性地结合，但 表明使L)(R靶基因表达的作用弱。因此，依然强烈需求具有LXRii选择性地表达靶基因的 作用的化合物。现有技术文献专利文献专利文献1 日本特表2002-539155号公报专利文献2 日本特表2004-509161号公报专利文献3 国际公开W02003/82192小册子专利文献4 国际公开W02004/24161小册子专利文献5 国际公开W02004/72046小册子专利文献6 美国专利公开2005/215577号公报专利文献7 国际公开W02004/58717小册子专利文献8 国际公开W02005/23188小册子专利文献9 国际公开W02002/24632小册子
专利文献10 国际公开W02000/54759小册子专利文献11 国际公开W02005/58834小册子 非专利文献 非专利文献 1 Janowski 等·，Nature，383，pp. 728-731，1996非专利文献 2 =Lehmann 等·，J. Biol. Chem.，272，pp. 3137-3140，1997非专利文献 3 :Fu 等·，J. Biol. Chem.，276，pp. 38378-38387，2001非专利文献 4 =Auboeuf 等·，Diabetes, 46, pp. 1319-1327，1997非专利文献 5 :Lu 等·，J. Biol. Chem.，276，pp. 37735-37738，2001非专利文献 6 Jelcer 等·，J. Clin. Invest. , 116, pp. 607-614，2006非专利文献 7 =Mangelsdorf 等.，Nat. Med. ,9, pp. 213-219，2003非专利文献 8 =Geyeregger 等·，Cell. Mol. Life Sci. 63，pp. 524-539，2006非专利文献 9 :Peet 等.，Cell，93，pp. 693-704,1998非专利文献 10 =Alberti 等·，J. Clin. Invest.，107，pp. 565-573，2001 非专利文献 11 Tangirala 等·，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99, pp. 11896-11901，
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发明内容
因此，本发明的目的在于创造对LXRii显示高选择性的激动剂活性的新型化合 物。本发明人为了实现上述目的进行了深入地研究，结果发现具有甲醇骨架和咪唑 烷-2，4-二酮骨架经由环状连接基键合的结构的化合物、S卩，后述通式(I)所示的化合物对 LXR^具有高选择性的激动剂活性，从而完成了本发明。SP，本发明涉及以下内容[1]下述通式(I)所示的甲醇化合物、或其盐或它们的溶剂合物[化1]
权利要求
1.下述通式(I)所示的甲醇化合物、或其盐或它们的溶剂合物， [化1]
2.药物，该药物以权利要求1的甲醇衍生物、或其盐或它们的溶剂合物作为有效成分。
3.权利要求2的药物，该药物是动脉粥样硬化症、糖尿病引起的动脉硬化症、血脂异常 症、高胆固醇血症、血脂相关疾病、由炎症性细胞因子引发的疾病一炎症性疾病、皮肤疾病、 糖尿病或阿尔茨海默病的预防和/或治疗剂。
4.LXR调节剂，该LXR调节剂以权利要求1的甲醇衍生物、或其盐或它们的溶剂合物作 为有效成分。
5.药物组合物，该药物组合物含有权利要求1的甲醇衍生物、或其盐或它们的溶剂合 物、以及制药上可接受的载体。
6.动脉粥样硬化症、糖尿病引起的动脉硬化症、血脂异常症、高胆固醇血症、血脂相关 疾病、由炎症性细胞因子引起的疾病一炎症性疾病、皮肤疾病、糖尿病或阿尔茨海默病的预 防和/或治疗方法，其特征在于对需要治疗的患者给药有效量的权利要求1的甲醇衍生物、或其盐或它们的溶剂合物。
7.权利要求1的甲醇衍生物、或其盐或它们的溶剂合物在制造用于动脉粥样硬化症、 糖尿病引起的动脉硬化症、血脂异常症、高胆固醇血症、血脂相关疾病、由炎症性细胞因子 引起的疾病一炎症性疾病、皮肤疾病、糖尿病或阿尔茨海默病的预防和/或治疗的制剂中 的应用。
全文摘要
本发明提供用作动脉粥样硬化症、糖尿病引起的动脉硬化症等的动脉硬化症、血脂异常症、高胆固醇血症、血脂相关疾病、由炎症性细胞因子引发的疾病——炎症性疾病、变态反应性皮肤疾病等的皮肤疾病、糖尿病或阿尔茨海默病的预防和/或治疗剂的新型的LXRβ激动剂。LXRβ激动剂为下述通式(I)所示的甲醇化合物、或其盐或它们的溶剂合物。
文档编号C07D401/04GK102105452SQ200980128898
公开日2011年6月22日 申请日期2009年5月29日 优先权日2008年5月29日
发明者住田寿史, 奥田步, 小浦稔, 山口有希, 松田隆行, 榎本敬, 涩谷公幸, 渡边雄一郎, 黑渕佐弥佳 申请人:兴和株式会社