专利名称：骨关节炎治疗剂及预防剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有IgM型抗Fas抗体作为有效成分的骨关节炎及由骨关节炎引发的关节炎(滑膜炎)的治疗剂及预防剂等。
背景技术：
骨关节炎(osteoarthritis (OA))是因年龄增长或机械性应力，发生关节软骨表面退变、随之在关节边缘增殖新的软骨、关节变形、适合性的破绽，进而发展成关节滑膜炎症的疾病。另一方面，作为代表性的关节症的风湿性关节炎(rheumatoid arthritis (RA)), 因免疫异常或感染症的原因，炎症性细胞湿润滑膜，进而随着血管新生，滑膜纤维芽细胞增殖亢进，形成炎症性滑膜肉芽组织，骨或软骨被破坏，关节发生不可逆的障碍。因此，风湿性关节炎(RA)是称为炎症性疾病的自身免疫疾病，而骨关节炎(OA)被称为非炎症性疾病。因此，通常认为风湿性关节炎的治疗中使用的治疗药对骨关节炎没有治疗效果。目前，正在以风湿性关节炎(RA)的治疗为目的开发各种医药组合物。作为其中之一，可以举出抗Fas抗体(特开2004-59582号公报(参见专利文献1))。但是，报告了虽然抗 Fas抗体对采自风湿性关节炎(RA)患者的滑膜细胞有凋亡诱导效果，但对从骨关节炎(OA) 患者采集的滑膜细胞没有凋亡诱导效果(NAKAJIMA et al.，“AP0PT0SIS AND FUNCTIONAL FAS ANTIGEN IN RHEUMATOID ARTHRITIS SYNOVICYTES", ARTHRITIS&RHEUMATISM, 38 (4), 1995，p485-p491 (参见非专利文献1)。另一方面，骨关节炎的治疗中开始使用有抗炎症 镇痛效果的非留体类药剂 (NSAIDs)。另外，除此之外，进行通过注射等减少关节液或注射肾上腺皮质激素剂或硫酸软骨素钠、透明质酸(hyaluronic acid(HA))等关节软骨的保护剂的治疗。另外，作为对上述关节变性疾病的治疗药，使用作为信号级联放大体系拮抗剂的 P21活性化激酶(PAK)拮抗剂(特表2007-537134号公报(参见专利文献幻)或包含反义聚核苷酸、核酶及小分子干扰RNA等的医药组合物(特表2008-516593号公报(参见专利文献幻)，但现状是无法得到充分的效果。除此之外，在现在进行的治疗药开发中，开发以软骨再生促进因子(白介素 (IL)-I等)为目的的治疗药、尝试将诱导软骨修复 再生的因子用作药剂，但现状是没有得到满意的结果。现有技术文献专利文献专利文献1 特开2004-59582号公报专利文献2 特表2007-537134号公报专利文献3 特表2008-516593号公报专利文献4 特开平8-40897号公报专利文献5 特开2006-151843号公报专利文献6 特开2007-51077号公报
非专利文献非专利文献1 :NAKAJIMA et al.，“AP0PT0SIS AND FUNCTIONAL FAS ANTIGEN IN RHEUMATOID ARTHRITIS SYNOVICYTES", ARTHRITIS&RHEUMATISM,38(4)，1995, p485-p491非专利文献2 ARTHRITIS RHEUM, 2001, VOL. 44，NO. 8，P. 1800-180
发明内容
发明所要解决的课题本发明的目的在于提供对骨关节炎及骨关节炎性关节炎(滑膜炎)的治疗剂及预防剂。进而，本发明的目的在于提供参与关节病的软骨基质分解酶产生抑制剂、软骨基质合成改善剂及对骨关节炎中诱导的巨噬细胞的凋亡诱导剂。用于解决课题的手段本发明基于通过使用IgM型抗Fas抗体能够抑制骨关节炎中软骨变性的发现。具体而言，本发明基于通过使用IgM型抗Fas抗体能够抑制软骨基质分解酶产生的发现。另外，本发明基于通过使用IgM型抗Fas抗体能够改善软骨基质产生能力的发现。另外，本发明基于能够促进骨关节炎诱导的巨噬细胞的凋亡的发现。能够对骨关节炎使用IgM型抗 Fas抗体是本次首次得到的发现。本发明的第1方面涉及一种含有IgM型抗Fas抗体作为有效成分的治疗剂或预防剂，用于骨关节炎分类为初期阶段到发展期阶段的疾病的治疗或预防。从骨关节炎的初期阶段到发展期阶段的各阶段根据骨关节炎的ICRS(英国综合医疗记录服务)分类、 Kellgren-Lawrence分类、Outerbridge分类或修正Mankin评分分类。如果根据上述分类从骨关节炎的初期阶段到发展期阶段进行分类，则本发明的药剂的目标疾病为(1)骨关节炎的ICRS分类中分类为等级1 3的疾病，(2)骨关节炎的Kellgren-Lawrence分类中分类为等级1 3的疾病，(3)骨关节炎的Outerbridge分类中分类为等级1 3的疾病，或 (4)骨关节炎的修正Mankin评分中分类为评分1 7的疾病。在骨关节炎中，分类为上述等级或评分的疾病作为病状伴随软骨变性。如后所述， 本发明的IgM型抗体能够抑制软骨变性。因此，含有IgM型抗Fas抗体作为有效成分的本发明的药剂能够有效地治疗或预防伴随软骨变性的疾病。即，本发明的药剂能够有效地治疗或预防分类为从骨关节炎的初期阶段到发展期阶段的疾病。另外，如后述的实施例所示，IgM型抗Fas抗体能够抑制作为软骨变性的介质的基质金属蛋白酶(MMP)-I及MMP-3的产生。MMP是软骨基质分解酶的1种。软骨基质分解酶使得关节软骨分解，所以能够成为引发骨关节炎或使骨关节炎的症状恶化的原因。因此，因为IgM型抗Fas抗体能够抑制MMP的产生，所以能够有效用作伴随软骨变性的疾病的治疗剂或预防剂。另外，如后述的实施例所示，IgM型抗Fas抗体能够改善软骨基质蛋白聚糖的合成能力。骨关节炎中，关节软骨被破坏也构成骨关节炎的原因。通过改善作为软骨基质的蛋白聚糖的合成能力，被破坏的关节软骨再生。因此，本发明的药剂能够有效地预防或治疗伴随软骨变性的分类为从骨关节炎的初期阶段到发展期阶段的疾病。即，本发明还提供含有IgM型抗Fas抗体作为有效成分的软骨破坏抑制剂。本发明的第1方面的优选方案是上述药剂，其中IgM型抗Fas抗体是肽的抗体，所述肽由与Fas抗原的细胞外结构域(序列编号1的第沈 173位的氨基酸序列)相同或
4取代、缺失、附加或插入了 1个氨基酸残基的氨基酸序列构成。本发明的第1方面的优选方案是上述任一项所述的药剂，其中，IgM型抗Fas抗体为CHll或7C11。如后述的实施例所示，CHll或7C11能够有效果地抑制MMPl及MMP3的产生。CHll能够改善作为软骨基质的蛋白聚糖的合成能力。因此，包含IgM型抗Fas抗体的本发明的药剂能够优选作用于治疗或预防伴随软骨变性的分类为从骨关节炎的初期阶段到发展期阶段的疾病的治疗剂或预防剂。本发明的第2方面涉及含有IgM型抗Fas抗体作为有效成分的骨关节炎性关节炎治疗剂或预防剂。如后述的实施例所示，IgM型抗Fas抗体能够抑制巨噬细胞导致的炎症性细胞因子的产生。另外，IgM型抗Fas抗体抑制参与免疫应答的MMPl及3的产生。因此， 第2方面的药剂优选用作软骨细胞骨关节炎性关节炎的治疗剂及预防剂。本发明的第2方面的优选方案是上述药剂，其中，IgM型抗Fas抗体是肽的抗体， 所述肽由与Fas抗原的细胞外结构域(序列编号1的第沈 173位的氨基酸序列)相同或取代、缺失、附加或插入了 1个氨基酸残基的氨基酸序列构成。本发明的第2方面的优选方案是上述任一项所述的药剂，其中，IgM型抗Fas抗体为CHll或7C11。如后述的实施例所示，CHll或7C11抑制由巨噬细胞导致的炎症性细胞因子的产生。另外，CHll或7C11抑制参与免疫应答的MMPl及MMP3的产生。因此，上述药剂能够优选用作软骨细胞骨关节炎性关节炎的治疗剂及预防剂。本发明的第3方面是含有IgM型抗Fas抗体作为有效成分的软骨基质分解酶产生抑制剂。如后述的实施例所示，IgM型抗Fas抗体优选为CHll或7C11。如实施例所证实， 本发明的IgM型抗Fas抗体能够有效地抑制软骨基质分解酶的产生。因此，本发明的药剂能够优选用作软骨基质分解酶产生抑制剂。本发明的第4方面是含有IgM型抗Fas抗体作为有效成分的软骨基质产生剂。如后述的实施例所示，IgM型抗Fas抗体优选为CHll。如实施例所证实，本发明的IgM型抗 Fas抗体能够改善软骨基质(蛋白聚糖)的再生能力。因此，本发明的药剂能够优选用作软骨基质产生剂。本发明的第5方面是含有IgM型抗Fas抗体作为有效成分的对骨关节炎诱导的巨噬细胞的凋亡诱导剂。如后述的实施例所示，IgM型抗Fas抗体优选为CHll或7C11。如实施例所证实，本发明的IgM型抗Fas抗体能够诱导由骨关节炎诱导的巨噬细胞的凋亡。因此，本发明的药剂能够优选用作对由骨关节炎诱导的巨噬细胞的凋亡诱导剂。发明效果根据本发明，能够提供对骨关节炎及骨关节炎性关节炎(滑膜炎)的治疗剂及预防剂。进而，本发明能够提供参与关节病等的软骨基质分解酶产生抑制剂、软骨基质合成改善剂及由骨关节炎诱导的巨噬细胞的凋亡诱导剂。
[图1]图1是表示每个ICRS等级的关节软骨的病态的图。图IA表示等级0的正常状态的软骨。图IB表示等级1的软骨表层出现缓和的凹坑的状态的软骨。图IC表示在等级1的软骨的表层出现裂纹或龟裂的状态。图ID表示等级2的软骨缺损扩张至软骨的 50%以下深度的状态。图IE表示等级3的软骨缺损扩张至软骨的50%以上深度的状态。图IF表示等级3的软骨缺损扩张至钙化层的状态。图IH表示发生等级3的肿胀的状态。 图II及图IJ表示等级4的病变扩张至软骨下骨的状态。[图2]图2是代表IgM型抗Fas抗体对软骨细胞的基质金属蛋白酶(MMP)的产生能力的影响图表。图2A是代表IgM型抗Fas抗体对软骨细胞的MMPl产生能力的影响的图表。图2B是代表IgM型抗Fas抗体对软骨细胞的MMP3产生能力的影响的图表。[图3]图3是代表IgM型抗Fas抗体产生的对软骨基质(蛋白聚糖)产生能力下降的效果的图表。[图4]图4是代表IgM型抗Fas抗体的凋亡抑制效果的图表。[图5]图5是代表IgM型抗Fas抗体或IgG型抗Fas抗体对软骨细胞的基质金属蛋白酶(MMP)的产生能力的影响的图表。图5A是代表IgM型抗Fas抗体或IgG型抗!^s 抗体对软骨细胞的MMPl产生能力的影响的图表。图5B是代表IgM型抗Fas抗体或IgG型抗Fas抗体对软骨细胞的MMP3产生能力的影响的图表。[图6]图6是代表IgM型抗Fas抗体或IgG型抗Fas抗体的凋亡抑制效果的图表。[图7]图7是代表骨关节炎模型大鼠的关节症病理组织评分的图表。图7A是表示番红0染色的结果。图7B表示软骨细胞缺损的结果。图7C表示软骨结构的结果。[图8]图8是代表处置后第12周的骨关节炎模型大鼠的膝关节组织病理标本的照片。图8A 图8F表示骨关节炎模型大鼠的膝关节组织病理标本的对照。图8G 图8J 表示CH-Il低用量给药组(CH-11 :1.0ng/ml给药)的骨关节炎模型大鼠的膝关节组织病理标本。图8K 图8N表示CH-Il高用量给药组(CH-11 :10. Ong/ml给药)的骨关节炎模型大鼠的膝关节组织病理标本。图80表示骨关节炎模型大鼠的膝关节组织病理标本的对照。 图8P表示CH-Il低用量给药组(CH-11 1. Ong/ml给药)的骨关节炎模型大鼠的膝关节组织病理标本。[图9]图9是代表处置后第M周的骨关节炎模型大鼠的膝关节组织病理标本的图的照片。图9A 图9H表示对照的骨关节炎模型大鼠的膝关节组织病理标本。图91 图9L表示CH-Il低用量给药组(CH-11 :1. Ong/ml给药)的骨关节炎模型大鼠的膝关节组织病理标本。图9M 图9P表示CH-Il高用量给药组(CH-11 :10. Ong/ml给药)的骨关节炎模型大鼠的膝关节组织病理标本。图9B、图9D、图9F、图9H、图91、图9K、图9M及图90 分别是在图9A、图9C、图9E、图9G、图9J、图9L、图9N及图9P中将被四角包围的部分的放大照片。
具体实施例方式以下说明本发明。本发明的第1方面涉及含有IgM型抗Fas抗体作为有效成分的用于治疗或预防分类为骨关节炎的初期阶段至发展期阶段的疾病的治疗剂或预防剂。骨关节炎是在指间关节、第1腕掌关节、颈椎或腰椎的椎间板、第1中足趾节关节、髋关节、膝关节发生的疾病。本发明的药剂能够用于上述部位。上述部位中，本发明的药剂优选用于髋关节、膝关节或膝软骨。本发明的药剂的目标疾病在骨关节炎中是分类为伴随软骨变性的发病初期阶段至发展期阶段的疾病。骨关节炎的阶段基于其病态如下表1 4所示进行分类。以下，对于骨关节炎的阶段，使用下述表1 表4所示的骨关节炎的进行度分类基准进行说明。表1 在骨关节炎中根据 ICRSanternational Cartilage Repair Society)的软骨缺损分级(以下也称为“ICRS分类”)。[表 1]表1 ICRS 分类
权利要求
1.用于治疗或预防骨关节炎的ICRS分类中分类为等级1 3中的任一等级的疾病的治疗剂或预防剂，其中，含有IgM型抗Fas抗体作为有效成分。
2.如权利要求1所述的治疗剂或预防剂，其中，上述IgM型抗Fas抗体是对Fas抗原的细胞外结构域的IgM型抗Fas抗体。
3.如权利要求1所述的治疗剂或预防剂，其中，上述IgM型抗Fas抗体为CHll或7C11。
4.用于或预防骨关节炎的Kellgren-Lawrence分类中分类为等级1 3中的任一等级的疾病的治疗剂或预防剂，其中，含有IgM型抗Fas抗体作为有效成分。
5.如权利要求4所述的治疗剂或预防剂，其中，上述IgM型抗Fas抗体为对Fas抗原的细胞外结构域的IgM型抗Fas抗体。
6.如权利要求4所述的治疗剂或预防剂，其中，上述IgM型抗Fas抗体是CHll或7C11。
7.用于治疗或预防骨关节炎的Outerbridge分类中分类为等级1 3中的任一等级的疾病的治疗剂或预防剂，其中，含有IgM型抗Fas抗体作为有效成分。
8.如权利要求7所述的治疗剂或预防剂，其中，上述IgM型抗Fas抗体是对Fas抗原的细胞外结构域的IgM型抗Fas抗体。
9.如权利要求7所述的治疗剂或预防剂，其中，上述IgM型抗Fas抗体是CHll或7C11。
10.一种软骨破坏抑制剂，其中，含有IgM型抗Fas抗体作为有效成分。
11.如权利要求10所述的软骨破坏抑制剂，用于治疗或预防骨关节炎的ICRS分类中分类为等级1 3中的任一等级的疾病。
12.如权利要求10所述的治疗剂或预防剂，其中，上述IgM型抗Fas抗体是对Fas抗原的细胞外结构域的IgM型抗Fas抗体。
13.如权利要求10所述的治疗剂或预防剂，其中，上述IgM型抗Fas抗体是CHll或 7C11。
14.一种骨关节炎性关节炎治疗剂或预防剂，其中，含有IgM型抗Fas抗体作为有效成分。
15.如权利要求14所述的骨关节炎性关节炎治疗剂或预防剂，其中，上述IgM型抗!^s 抗体是对Fas抗原的细胞外结构域的IgM型抗Fas抗体。
16.如权利要求14所述的骨关节炎性关节炎治疗剂或预防剂，其中，上述IgM型抗Fas 抗体是CHll或7C11。
17.一种软骨基质分解酶产生抑制剂，其中，含有IgM型抗Fas抗体作为有效成分。
18.如权利要求17所述的软骨基质分解酶产生抑制剂，其中，上述IgM型抗Fas抗体是 CHll 或 7C11。
19.一种软骨基质产生剂，其中，含有IgM型抗Fas抗体作为有效成分。
20.如权利要求19所述的软骨基质产生剂，其中，上述IgM型抗Fas抗体是CHll或 7C11。
21.一种骨关节炎中的软骨变性的抑制剂，其中，含有IgM型抗Fas抗体作为有效成分。
22.如权利要求21所述的药剂，其中，上述IgM型抗Fas抗体是CHll或7C11。
23.一种基质金属蛋白酶1及基质金属蛋白酶3的产生抑制剂，其中，含有IgM型抗!^s 抗体作为有效成分。
24.如权利要求23所述的药剂，其中，上述IgM型抗Fas抗体是CHll或7C11。
全文摘要
本发明的目的在于提供对骨关节炎及骨关节炎性关节炎(滑膜炎)的治疗剂及预防剂。本发明基于通过使用IgM型抗Fas抗体能够缓和骨关节炎的症状的认知。具体而言，本发明基于通过使用IgM型抗Fas抗体能够抑制软骨基质分解酶产生的认知。另外，本发明基于通过使用IgM型抗Fas抗体能够改善软骨基质产生能力。
文档编号A61P29/00GK102170905SQ20098013858
公开日2011年8月31日 申请日期2009年7月31日 优先权日2008年8月1日
发明者游道和雄, 西冈久寿树 申请人:阿克西斯股份有限公司