专利名称：一种阿昔莫司的胶囊剂的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及一种阿昔莫司的胶囊剂，具体涉及一种阿昔莫司缓控
释胶囊。
背景技术：
近年来，随着饮食习惯改变、生活水平提高、工作压力增大，高脂血症和高蛋白血 症患者越来越多，而且，患者群越来越年轻化。高脂血症和高蛋白血症是一组临床常见的脂 质代谢紊乱性疾病，当血浆脂质的浓度超过正常值高限时称为高脂血症(Hyperlipemia)， 血浆中脂蛋白超过正常值高限时称为高脂蛋白血症(Hyperlipoproteinemia)。流行病学研 究表明，血浆低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)水平的增高，是早发动脉粥样 硬化和冠心病的重要因素。统计学分析表明，血清胆固醇每降低1%，冠心病发生的风险就 会降低2%。因此，合理的饮食、运动及药物治疗对高脂血症和高脂蛋白血症患者是非常重 要的。 目前常用的血脂调节药有胆酸螯合剂，如考来烯胺、考来替泊等；他汀类，如洛 伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀等；贝特类，如氯贝丁酯；烟酸类，如烟酸。阿昔莫司为烟酸 衍生物，该药主要作用于脂肪组织，通过抑制脂肪组织释放游离脂肪酸(FFA)，减少LDL及 VLDL的合成，从而降低血浆中VLDL及LDL的水平，同时通过抑制肝脂肪酶活性而增高血浆 HDL水平。
发明内容
本发明克服现有技术的缺陷，提供一种阿昔莫司缓释胶囊，可作为高效、安全的血 脂调节药，缓慢释放并能维持较为平稳的血药浓度和更长的作用时间，具有毒副作用小、服 用方便的特点。 本发明的阿昔莫司缓释胶囊，含有速效小丸、中效小丸和长效小丸，所述三种小丸 中均含有载药微丸。 上述所述的载药微丸含有空白丸芯、阿昔莫司和粘合剂；优选地，所述的载药微丸 由空白丸芯、阿昔莫司、粘合剂和增塑剂组成。 上述所述的载药微丸，其中，所述空白丸芯选自蔗糖丸芯和/或微晶纤维素丸芯； 所述粘合剂选自甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮 中的一种或多种；所述增塑剂选自柠檬酸酯、邻苯二甲酸二乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇 和精馏椰子油中的一种或多种。 本发明的阿昔莫司缓释胶囊，所述速效小丸按如下方法制备将包衣材料及增塑 剂溶于水制成包衣液后喷在载药微丸上，干燥后即得；其中所述包衣材料选自甲基纤维素、 羟丙纤维素和羟丙甲基纤维素中的一种或多种；所述增塑剂选自柠檬酸酯、邻苯二甲酸二 乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇和精馏椰子油中的一种或多种。 本发明的阿昔莫司缓释胶囊，所述中效小丸和长效小丸按如下方法制备将包衣材料、增塑剂和致孔剂溶于水制成包衣液后喷在载药微丸上，干燥后即得；其中所述包衣材料选自丙烯酸树脂、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素和醋酸纤维素中的一种或多种；所述增塑剂选自柠檬酸酯、邻苯二甲酸二乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇和精馏椰子油中的一种或多种；所述致孔剂选自果糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、半乳糖、乳糖、聚乙二醇、滑石粉、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素和羟丙纤维素中的一种或多种。 上述所述中效小丸相对载药微丸增重1_10%，长效小丸相对载药微丸增重2-30%。 本发明公开的阿昔莫司缓控释胶囊具有如下意想不到的技术效果
由图l-4可以看出，释放度实验结果表明，本发明的阿昔莫司缓控释胶囊2小时释放量小于药物含量的30% ， 4 6小时的释放量约为50% ， 7 10小时的释放量可达80% ，在12小时左右基本释放完全，能达到12小时持续释药的目的。 本发明阿昔莫司缓控释胶囊每日服用一次，每次一粒，与阿昔莫司胶囊相比较，由于本剂型缓控释释放的特点，服药后迅速发挥疗效，并且持续12小时内释药，从而维持较为平稳的血药浓度和更长的作用时间，具有毒副作用小、服用更加方便的特点。本品能够提高患者的顺应性，不宜发生药物的滥用情况。
图1是本发明实施例1阿昔莫司缓控释胶囊的释放度曲线
图2是本发明实施例2阿昔莫司缓控释胶囊的释放度曲线
图3是本发明实施例3阿昔莫司缓控释胶囊的释放度曲线
图4是本发明实施例4阿昔莫司缓控释胶囊的释放度曲线
具体实施例方式实施例1按照下述组分配比制备载药微丸空白丸芯200g阿昔莫司188g聚乙烯吡咯烷酮12g聚乙二醇-40001.2g按照下述组分配比制备速效小丸载药微丸100g羟丙甲基纤维素2. 5g聚乙二醇-40000.5g按照下述组分配比制备中效小丸载药微丸100g乙基纤维素2g硬脂酸6g聚乙二醇-60000.4g
滑石粉95%乙醇
l.Og
100g
按照下述组分配比制备长效小丸
载药微丸乙基纤维硬脂酸
100g
4g
12g
0.8g
2. Og
200g
聚乙二醇-6000
滑石粉95%乙醇 制备工艺 1)将处方量的阿昔莫司微粉化后溶于处方量的聚乙烯吡咯烷酮水溶液，搅拌下加入处方量的聚乙二醇-4000，超声后制得包衣液。将空白丸芯用流化床包衣，干燥过筛，制得载药微丸。 2)取处方量的羟丙甲基纤维素溶于水中，加入处方量的聚乙二醇-4000混合均匀制成保护层包衣液。取处方量的载药微丸用流化床包衣，干燥过筛，制得有保护层的速效小丸。 3)取处方量的乙基纤维素、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇_6000溶于95%乙醇溶液中
制得缓控释包衣液。取处方量的载药微丸用流化床包衣，干燥过筛，制得中效小丸。 4)取处方量的乙基纤维素、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇_6000溶于95%乙醇溶液中
制得缓控释包衣液。取处方量的载药微丸用流化床包衣，干燥过筛，制得长效小丸。 5)分别取上述速效小丸100g、中效小丸100g、长效小丸100g混合均匀后按阿昔莫
司125mg的剂量装入胶囊中，即得。 实施例2 按照下述组分配比制备载药微丸
空白丸芯 200g
阿昔莫司 188g
聚乙烯吡咯烷酮 12g
聚乙二醇-6000 1.2g
按照下述组分配比制备速效小丸
载药微丸 100g
甲基纤素 2. Og 滑石粉 0. 5g 按照下述组分配比制备中效小丸
载药微丸 100g
醋酸纤维素 3g
柠檬酸三乙酯 0. 15g 按照下述组分配比制备长效小丸
载药微丸 100g
醋酸纤维素 6g
柠檬酸三乙酯 0. 3g 制备工艺与实施例1相同 实施例3 按照下述组分配比制备载药微丸 空白丸芯 200g 阿昔莫司 188g 羟丙甲基纤维素 7. 5g 三醋酸甘油酯 0. lg 按照下述组分配比制备速效小丸 载药微丸 100g 聚乙烯吡咯烷酮 2.0g 滑石粉 3g 按照下述组分配比制备中效小丸 载药微丸 100g 乙基纤维素 8g 醋酸纤维素 8g 聚乙二醇-6000 0.5g 滑石粉 1. 2g 95%乙醇 280g 按照下述组分配比制备长效小丸 载药微丸 100g 乙基纤维素 16g 醋酸纤维素 16g 聚乙二醇-6000 l.Og 滑石粉 2. 4g 95%乙醇 560g 制备工艺与实施例1相同 实施例4 按照下述组分配比制备载药微丸 空白丸芯 200g 阿昔莫司 188g 羟丙甲基纤维素 14g 邻苯二甲酸二乙酯 0. 2g 按照下述组分配比制备速效小丸 载药微丸 100g 羟丙甲基纤维素 2. 5g 滑石粉 0. lg 按照下述组分配比制备中效小丸 载药微丸 100g
6
乙基纤维素8g醋酸纤维素8g聚乙二醇-60000.6g滑石粉2.95%乙醇240g按照下述组分配比制备长效小丸
载药微丸100g乙基纤维素16g醋酸纤维素16g聚乙二醇-60001.2g滑石粉4.95%乙醇■g制备工艺与实施例l相同
实施例5阿昔莫司缓控释胶囊的释放度测定
阿昔莫司缓控释胶囊的释放度，其体外释放实验方法如下取实施例1-4所制备的产品，按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，利用溶出度测定装置(中国药典2005年版二部附录XC第一法)，以盐酸溶液(9 — 1000) 100ml为溶剂，转速50转，依法操作。在2、4、6、8、10、12小时分别取溶液10ml (并即时补充等量溶剂)，滤过，精密量取续滤液3ml，置50ml容量瓶中，用同一溶剂稀释至刻度，作为供试品溶液；另取经105t:干燥至恒重的阿昔莫司对照品适量，精密称定，加盐酸溶液(9 — 1000)溶解并定量稀释制成每lml中含7. 5ii g的溶液，作为对照品溶液。分别照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在269nm的波长处测定供试品溶液和对照品溶液的吸收度，照外标法计算，得出本品每粒在2、4、6、8、10、12小时的释放量。 由图l-4可以看出，释放度实验结果表明，本发明的阿昔莫司缓控释胶囊2小时释放量小于药物含量的30% ， 4 6小时的释放量约为50% ， 7 10小时的释放量可达80% ，在12小时左右基本释放完全，能达到12小时持续释药的目的。
权利要求
一种阿昔莫司的缓释胶囊，其特征在于，它包括速效小丸、中效小丸和长效小丸，所述三种小丸中均含有载药微丸。
2. 如权利要求1所述的缓释胶囊，其特征在于，所述载药微丸含有空白丸芯、阿昔莫司 和粘合剂。
3. 如权利要求2所述的缓释胶囊，其特征在于，所述载药微丸由空白丸芯、阿昔莫司、 粘合剂和增塑剂组成。
4. 如权利要求3所述的缓释胶囊，其特征在于，所述空白丸芯选自蔗糖丸芯和/或微晶 纤维素丸芯；所述粘合剂选自甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇和聚 乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；所述增塑剂选自柠檬酸酯、邻苯二甲酸二乙酯、三醋酸甘油 酯、聚乙二醇和精馏椰子油中的一种或多种。
5. 如权利要求l所述的缓释胶囊，其特征在于，所述速效小丸按如下方法制备将包衣 材料及增塑剂溶于水制成包衣液后喷在载药小丸上，干燥后即得；其中所述包衣材料选自 甲基纤维素、羟丙纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种；所述增塑剂选自柠檬酸酯、 邻苯二甲酸二乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇和精馏椰子油中的一种或多种。
6. 如权利要求1所述的缓释胶囊，其特征在于，所述中效小丸和长效小丸按如下方法 制备将包衣材料、增塑剂和致孔剂溶于水制成包衣液后喷在载药小丸上，干燥后即得；其 中所述包衣材料选自丙烯酸树脂、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、邻苯二 甲酸醋酸纤维素和醋酸纤维素中的一种或多种；所述增塑剂选自柠檬酸酯、邻苯二甲酸二 乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇和精馏椰子油中的一种或多种；所述致孔剂选自果糖、蔗糖、 葡萄糖、甘露醇、半乳糖、乳糖、聚乙二醇、滑石粉、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基 纤维素和羟丙纤维素中的一种或多种。
7. 如权利要求6的缓释胶囊，其特征在于所述中效小丸相对载药微丸增重1_10%，长 效小丸相对载药微丸增重2-30% 。
全文摘要
本发明属于医药领域，具体涉及一种阿昔莫司缓释胶囊。本发明的阿昔莫司缓释胶囊含有速效小丸、中效小丸和长效小丸，所述三种小丸中均含有载药微丸。其中载药微丸含有空白丸芯、阿昔莫司和粘合剂；优选地，所述的载药微丸由空白丸芯、阿昔莫司、粘合剂和增塑剂组成。本发明阿昔莫司缓控释胶囊服药后迅速发挥疗效，并且持续12小时内释药，从而维持较为平稳的血药浓度和更长的作用时间，具有毒副作用小、服用更加方便的特点。
文档编号A61P3/06GK101732285SQ20101011716
公开日2010年6月16日 申请日期2010年2月1日 优先权日2010年2月1日
发明者强红刚, 赵志全 申请人:鲁南贝特制药有限公司