专利名称：阿昔莫司缓释胶囊的制作方法
技术领域：
本发明属医药技术，特别是一种阿昔莫司缓释胶囊，它是高效、安全的血脂调节药。
目前常用的血脂调节药有胆酸螯合剂，如考来烯胺、考来替泊等；他汀类，如洛伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀等；贝特类，如氯贝丁酯；烟酸类，如烟酸。
烟酸具有明显的调节血脂作用。主要作用机制为抑制肝中脂蛋白的合成，抑制VLDL及LDL的合成，增高血浆HDL水平。但临床使用安全性较差，除恶心、腹痛、潮红、皮肤瘙痒外，还可影响葡萄糖和尿酸代谢途径，使糖尿病和痛风患者的病情加重。临床可用于除纯合子家族性高胆固醇血症及I型高脂蛋白血症以外的任何类型的高脂血症。
阿昔莫司为烟酸衍生物，该药主要作用于脂肪组织，通过抑制脂肪组织释放游离脂肪酸(FFA)，减少LDL及VLDL的合成，从而降低血浆中VLDL及LDL的水平，同时通过抑制肝脂肪酶活性而增高血浆HDL水平。本品与烟酸相比，具有以下优点(Clin.Pharmacol.Ther.，Vol 28，790-795，1980；Diabetic Med.，Vol 9，908-914，1992；J.Intern.Med.，Vol 230，415-421，1991)1、抗脂解作用强，本品抗脂解作用为烟酸的20倍，降低血浆FFA和TG的作用分别为烟酸钠的3.3倍和6.5倍，且FFA反跳现象显著低于后者。
2、半衰期长，与烟酸不同，本品口服给药后吸收迅速、完全，无首过代谢，半衰期比烟酸长，降血脂作用可维持较长时间。
3、使用范围广，疗效显著，本品可用于治疗IIA、IIB、III、IV和V型高脂蛋白血症。据有关资料统计，50岁以上2型糖尿病(NIDDM)患者葡萄糖耐量下降，加重糖尿病患者病情而禁用。本品可显著改善患者葡萄糖耐量，且与口服降糖药无相互作用，尤其适用于糖尿病患者。另外由于本品不影响血尿酸代谢，临床还可用于高尿酸血症患者。
4、用量小，服用方便，患者每次服用本品375mg，每日2次即可获得满意的降血脂作用。烟酸的日用量为3g，相当于阿昔莫司用量的4～6倍。
5、副作用小，临床试验表明，阿昔莫司对高脂血症患者耐受性好，潮红、瘙痒、胃肠道功能失调的发生率显著低于烟酸，且对患者的肝酶活性及血尿酸均无显著影响，患者顺应性好，更适用于长期用药。
阿昔莫司由意大利Farmitalia Carlo Erba公司研制开发，专利号为US4,002,750(1977)。阿昔莫司胶囊由意大利Farmitalia Carlo Erba公司研制开发，于1985年在意大利上市，规格为250mg，适应症为IIA、IIB、III、IV和V型高脂蛋白血症，用量为一次250mg，一日2～3次。
本发明的重量组成包括阿昔莫司 100份空白丸芯 158份增塑剂0.5～3.7份缓释材料 2.6～95份抗粘剂0～13份上述的缓释剂是指乙基纤维素(EC)、硬脂酸、醋酸纤维素、Eudragit(丙烯酸树脂)RS 100、Eudragit RL 100、Surelease(乙基纤维素水分散体)、Eudragit RS 30D、Eudragit RL 30D、Eudragit RS 30D、Eudragit NE 30D之一或它们的任选两个或两个以上。
阿昔莫司缓释胶囊的制备分二步，第一步是将原料细粉通过适当的粘合剂粘到空白丸芯上，制成含药丸芯，第二步是对含药丸芯包缓释衣膜，来控制主药释放。
上述的增塑剂是指聚乙二醇-6000、苯二甲酸二乙酯或柠檬酸三乙酯。
上述的抗粘剂是指滑石粉。
本发明阿昔莫司缓释胶囊每日服用两次，每次一粒，与阿昔莫司胶囊相比较，由于本剂型缓慢释放的特点，可以持续在8小时内释药，从而维持较为平稳的血药浓度和更长的作用时间，具有毒副作用减小、服用更加方便的优点。因此，开发研制本品必将取得广泛的社会效益和经济效益。
(二)八种具体处方如下(确定缓释剂种类和数量)处方A含药丸芯500g乙基纤维素 5g硬脂酸 30g聚乙二醇-6000 1g滑石粉 4g95％乙醇400g制备工艺处方量称取含药丸芯，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.6bar，CYL(入风风门压力)3bar，CAP1(雾化压力)0.9bar，转盘转速170rpm，蠕泵8％，喷入乙基纤维素和硬脂酸的95％乙醇，50℃烘干。包衣结束，出料530g。处方B含药丸芯 500g乙基纤维素40g硬脂酸120g聚乙二醇-6000 6g滑石粉24g95％乙醇 2400g制备工艺同处方A。处方C含药丸芯 500g乙基纤维素5gEudragit RS 100 10g聚乙二醇-6000 2g滑石粉1.5g95％乙醇 150g制备工艺处方量称取含药丸芯，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，CYL 3bar，CAP1 0.9bar，入风温度30℃，转盘转速180rpm，蠕泵7％，喷入乙基纤维素和Eudragit RS 100的95％乙醇溶液。包衣结束，出料510g。处方D含药丸芯 500g乙基纤维素40gEudragit RS 100 70g聚乙二醇-6000 7g滑石粉18g95％乙醇 1800g制备工艺同处方C。处方E含药丸芯 500gEudragit RS 100 10g
Eudragit RL 100 10g聚乙二醇-60002g滑石粉 3g95％乙醇 300g制备工艺处方量称取含药丸芯，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，CYL 3bar，CAP1 0.9bar，入风温度30℃，转盘转速180rpm，蠕泵7％，喷入EudragitRS 100与Eudragit RL 100的95％乙醇溶液。包衣结束，出料515g。处方F含药丸芯 500gEudragit RS 10070gEudragit RL 10040g聚乙二醇-6000 7g滑石粉 12g95％乙醇 1200g制备工艺同处方E。处方G含药丸芯 500g乙基纤维素水分散体 60g滑石粉 0.4g纯水 40g制备工艺处方量称取含药丸芯，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力1.0bar，CYL 3bar，CAP1 1.5bar，入风温度55℃，转盘转速180rpm，蠕泵5％，喷入乙基纤维素水分散体的纯水溶液。包衣结束，出料520g。处方H含药丸芯500g乙基纤维素水分散体 180g滑石粉 1.2g纯水120g制备工艺同处方G。
(三)阿昔莫司缓释胶囊溶出度测定阿昔莫司缓释胶囊(处方A-H)，其体外释放实验方法如下取本品照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第一法)，利用溶出度测定装置(中国药典2000年版二部附录XC第一法)，以盐酸溶液(9→1000)1000ml为溶剂，转速50转，依法操作。在1、4和8小时分别取溶液10ml(并即时补充等量溶剂)，滤过，精密量取续滤液3ml，置50ml容量瓶中，用同一溶剂稀释至刻度，作为供试品溶液；另取经105℃干燥至恒重的阿昔莫司对照品适量，精密称定，加盐酸溶液(9→1000)溶解并定量稀释制成每1ml中含7.5μg的溶液，作为对照品溶液，。分别照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)，在269nm的波长处测定供试品溶液和对照品溶液的吸收度，照外标法计算，得出本品每粒在1、4、8小时的释放量应分别为标示量的10％～30％、40％～70％和75％以上，均应符合规定。详见表1-8和
图1-8。
本发明的动物体内药物代谢动力学实验方法如下实验分为两组，每组6只狗；对照组给予口服普通阿昔莫司胶囊(250mg/粒)，每日三次，每次1粒；实验组给予口服本发明(处方A-H，125mg/粒)，每日两次，每次3粒；分别在给药1、2、3、4、5、6、7天后，取血清测定阿昔莫司的血药浓度，结果表明对照组和实验组在各个时间点的药时曲线下面积(AUC)均无显著差别，提示本发明按照每日两次，每次3粒口服给药能够达到理想的血药浓度，具有良好的治疗效果。
表1处方A体外累积释放度
表2处方B体外累积释放度
表3处方C体外累积释放度
表4处方D体外累积释放度
表5处方E体外累积释放度
表6处方F体外累积释放度
表7处方G体外累积释放度
表8处方H体外累积释放度
权利要求
1.一种阿昔莫司缓释胶囊，其特征在于其重量组成包括阿昔莫司 100份空白丸芯 158份增塑剂0.5～3.7份缓释材料 2.6～95份抗粘剂0～13份所述的缓释剂是指乙基纤维素(EC)、硬脂酸、醋酸纤维素、Eudragit(丙烯酸树脂)RS 100、Eudragit RL 100、Surelease(基纤维素水分散体)、Eudragit RS 30D、Eudragit RL 30D、Eudragit RS 30D、Eudragit NE 30D之一或它们的任选两个或两个以上；所述的增塑剂是指聚乙二醇-6000、苯二甲酸二乙酯或柠檬酸三乙酯；所述的抗粘剂是滑石粉。
2.根据权利要求1所述的阿昔莫司缓释胶囊，其特征在于其重量组成包括阿昔莫司 100份乙基纤维素2.6～21份聚乙二醇-6000 0.5～3.2份滑石粉1.6～12.6份。
3.根据权利要求1所述的阿昔莫司缓释胶囊，其特征在于其重量组成包括阿昔莫司 100份硬脂酸15.8～63份滑石粉2.1～8.4份。
4.根据权利要求1所述的阿昔莫司缓释胶囊，其特征在于其重量组成包括阿昔莫司 100份Eudragit RS 100 5.3～36.8份聚乙二醇-6000 1.1～3.7份滑石粉1～7.4份。
5.根据权利要求1所述的阿昔莫司缓释胶囊，其特征在于其重量组成包括阿昔莫司 100份Eudragit RL 100 5.3～21份聚乙二醇-6000 1.1～3.7份滑石粉1.6～6.3份。
6.根据权利要求1所述的阿昔莫司缓释胶囊，其特征在于其重量组成包括阿昔莫司 100份乙基纤维素水分散体 31.6～94.7份滑石粉0.2～0.6份。
全文摘要
本发明属医药技术，特别是一种阿昔莫司缓释胶囊。它由阿昔莫司、空白丸芯、缓释剂、增塑剂、抗粘剂组成，阿昔莫司与空白丸芯、缓释剂抗粘剂的重量比为100∶115∶(0.4～40)∶(0～25)，用乙醇配浆，抗粘剂为乙醇重的1％。制备工艺采用先用颗粒包衣机制含药丸芯，干燥之后，包缓释衣层，鼓风干燥。装入硬胶囊壳即得。本发明提供一种阿昔莫司缓释胶囊，它是高效、安全的血脂调节药，缓慢释放维持较为平稳的血药浓度和更长的作用时间，具有毒副作用减小、服用更加方便的优点。
文档编号A61P3/06GK1395927SQ0212944
公开日2003年2月12日 申请日期2002年8月26日 优先权日2002年8月26日
发明者孙勇 申请人:鲁南制药股份有限公司