专利名称：一种促骨融合的种植体表面仿生涂层材料及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种金属或合金基生物医用种植体材料表面生物活性涂层改性技术， 具体涉及促骨融合的种植体表面仿生涂层材料及其制备方法，属于生物医用材料技术领 域。
背景技术：
骨质疏松性骨折、牙缺损、颅脑疾病等是各年龄人群中骨损伤或骨缺失的重要原 因，由于生物力学的需求，这类骨齿病变损伤一般需要金属或合金类种植体进行内固定或 者封闭创伤等目的。具有生物活性生物涂层是种植体与植入部位宿主骨实现快速融合并 达到满意生物力学的前提条件。在骨科、矫形外科、整形外科、颅脑外科和口腔科等中，钛金 属(或合金)、氧化铝、镁合金等因其良好的生物相容性，力学性能和抗腐蚀性能，在骨齿内 固定领域得到广泛应用。但是，这些金属盒合金本身为生物惰性材料，不能与骨组织形成 良好的骨性结合，从而导致种植失败。因此，一般都需要在种植体表面进行生物活性涂层 改性，以期达到快速融合并满足生物力学需求(Narayanan R，J Biomed Mater Res BAppl Biomater. 2008，85，279)。从文献报道来看，通常的技术是在种植体材料表面制备羟基磷灰石涂层和生物玻 璃涂层。羟基磷灰石(HA)与人体骨组织的无机成分相似，含有人体组织所必需的钙和磷元 素。在体液的环境下，能与人体骨骼组织形成化学键结合，诱导新骨组织生长。目前临床应 用的种植体表面都是采用等离子喷涂技术制备的HA涂层，这种技术制备的HA涂层具有高 度结晶性，但是高温过程引起其它相析出，难以对古规则表面实施均勻涂层制备，同时涂层 与基体结合强度和涂层生物活性不理想，骨融合速率仍无法达到临床治疗期待的效果。此 夕卜，运用凝胶溶胶、电化学沉积、层-层组装、湿化学沉积技术等都可以制备出HA涂层，但是 这些技术工艺繁琐、加工时间长、涂层结合强度差等问题，因此尚不能用于临床应用。生物玻璃(BG)是一类含CaO-SiO2-P2O5-MCKM = B，Na等)金属氧化物的非晶材 料，与等离子喷涂的HA相比，以其良好的生物活性成为涂层材料的候选，但是用于种植 体材料表面的涂层产生较快的溶解、结合强度差等问题(Hench LL, An introduction to biocermics. Singapore =World Scienctific，1993，239)。最近的研究将 BG 涂层用模拟 体液(SBF)进行预处理，会在BG涂层表面结晶成核形成仿生羟基磷灰石(CHA)，能够使涂 层较好地粘附于基质表面，并且混合涂层表现出良好的促进成骨细胞增殖与分化的功能 (Bloyer DR，Biomaterials. 2007，28，4901 ；Foppiano S, Acta Biomater. 2006，2，133)。人体组织中的无机组分不是纯的羟基磷灰石，而是含有C03、Na、Mg和Si、Sr、Zn等微量元素离子，因此为了满足临床应用的要求，在纯HA中掺杂多元微量元素来改善其生 物活性、降解性是改善生物材料综合性能的有效途径。微量元素作为一种细胞代谢过程的 调节子，在许多生物过程，包括细胞信号传导、核酸合成、骨重建等过程起到重要作用。如 素锶能调节骨骼内钙浓度和骨代谢(Marie PJ.，Calcif. Tissue Int. 2001，69，121)，并 降低骨质疏松病人骨折发生率的作用，体外实验也证实锶具有促进成骨细胞增殖和抑制破骨细胞活性的作用；硅能激活成骨细胞基因表达(Xynos I.D.，Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000，276，461)，对促进胶原合成、活化成骨细胞、促进新生骨的矿化，以及抑制破 骨细胞的增殖具有显著作用。在去除卵巢大鼠模型试验中，低剂量的锶和硅元素的配合使 用，可以发挥二者的协同作用，抑制骨的再吸收和促进成骨。此外，大量的研究还表明，元 素锌是许多金属酶的成分，在促进成骨细胞的增值和分化抑制破骨细胞活性方面有着必不 可少的重要作用。有研究表明，锌能增加碱性磷酸酶活性，并能提高DNA含量、改善骨骼强 度(Ovesen J. , Bone,2001, 29, 565 ；Yamaguchi Μ. , Biochem. Pharmacol. 1986,35,773)。 另一方面，锌的缺乏导致大鼠骨密度下降，也是造成人体骨质疏松症等风险。此外，在骨 缺损再生修复研究中也显示出，硅、锶、锌等掺入磷酸钙盐材料后能改善材料的生物活性、 生物降解性和骨缺损修复效果(Pietal A.M. , Biomaterials 2007,28,4023 ；Wong C. Τ.， J Biomed. Mater Res. 2004,513 ；Ishikawa K.，Biomaterials 2002,23,423 ；SerreC. M.，J Biomed. Mater. Res. 1998，42，626)。以上微量元素的体内实验及临床应用研究均表明，微量元素在在调节骨骼代谢、 增进骨强度，以及促进骨质疏松的组织再生方面具有重要作用，但是将多元活性微量元素 用于种植体表面磷酸钙涂层材料协同掺杂并发挥促进骨融合尚未有报道。根据现有临床应 用产品涂层制备技术和研究报道来看，迫切需要探索运用多元微量元素和有机高分子协同 掺杂仿生磷酸钙涂层材料与制备技术。达到快速促进种植体发生骨融合并改善生物力学性 能的最佳效果。
发明内容
本发明的目的是提供一种促骨融合的种植体表面仿生涂层材料及其制备方法，以改善医用种植体涂层材料表面组成、微结构和生物活性，促进种植体表面与病化骨组织的 快速融合。本发明的促骨融合的人工种植体表面仿生涂层材料是由含有硅、锶、锌和镁中至 少两种微量元素和有机大分子协同掺杂的磷酸钙盐组成，其组分以氧化物形式表示的质量 百分数含量为CaO42 52. 5%;P2O538 45. 5%;SiO2O 3.0%;SrOO 3.0%;ZnOO 3.0%;MgO0 4.5%;有机大分子 0.001 8.0%上述组分之和为100%，且3丨02、2110、1%0和310至少两种物质不同时为0。本发明的人工种植体表面仿生涂层材料的制备方法，包括以下步骤1)将人工种植体依次用丙酮、乙醇和去离子水清洗干净，然后用0. 001 1. 5mmol/L的酸或1 8mmol/L的碱浸泡预处理，再用乙醇和去离子水清洗干净，晾干，备 用；2)按人体血浆中无机离子浓度剂量人工配制模拟生理溶液，溶液中各无机离子的浓度分别为 Na+，142mmol/L ；K+，5mmol/L ；Ca2+，2. 5mmol/L ；Mg2+，1. 5mmol/L ；SO广，lmmol/L ； HPO广，lmmol/L ；CF, 163mmol/L 和 HC(V，4mmol/L ；溶液的 pH 值为 7. 25 7. 40。搅拌条件 下向上述溶液中添加含Si032—、Zn2+和Sr2+的无机盐溶液，并控制溶液中Si P摩尔比为 0 10 100,Zn Ca摩尔比为0 1.2 100和Sr Ca摩尔比为0 10 100，并且 Si032—、Zn2+和Sr2+至少两种离子不同时为0，再向上述溶液中添加含羧基的有机大分子，或 添加含羧基和氨基的有机大分子，控制有机大分子的浓度为0 50mmol/L，搅拌均勻；3)将步骤1)预处理的人工种植体浸末于按步骤2)制备的混合溶液中，升温到 35 150°C并保温陈化30 1200分钟，取出人工种植体并用去离子水洗涤，干燥，得到含 锶、锌、镁、硅和有机大分子协同掺杂磷酸钙的生物活性仿生涂层材料。本发明中，对掺杂Sr、Si、Zn或Mg活性微量元素所使用的无机盐均不存在严格种类限制，一般含SiO32-的无机盐采用Na2SiO3 ；含Sr2+无机盐采用SrCl2、Sr(NO3)2和 Sr (CH3COO) 2中的一种或几种混合物。含Zn2+无机盐采用ZnCl2、Zn (NO3) 2、Zn (CH3COO) 2禾口 ZnSO4中的一种或几种混合物。本发明中，所说的含羧基的有机大分子是聚丙稀酸、聚乙醇酸中的一种或两者混 合物；含羧基和氨基的有机大分子是聚天冬氨酸、聚丙烯酰胺和聚赖氨酸中的一种或几种 混合物。本发明制备过程中，通过改变模拟体液中Si032_、Zn2+和/或Sr2+的浓度，可以调节 仿生涂层中微量元素的百分含量。本发明制备过程中，通过改变有机分子浓度，可以调节涂层表面形貌和微细结构 等特征。本发明制备过程中，通过改变陈化时间，可以调节涂层厚度。本发明的促骨融合的人工种植体表面仿生涂层材料在治疗骨损伤或骨缺失中的应用。本发明的有益效果在于其协同掺杂多元微量元素和有机高分子的磷酸钙仿生涂层，制备过程在35 150°C仿生矿化条件下实施，不涉及高温高热处理，耗能低，制备工艺简单易行。其次，整个 工艺在水溶液中进行，对表面形态不规则和多孔性种植体表面改性易于实施，并形成均勻 厚度的仿生涂层。该类涂层材料不仅保持了常规磷酸钙涂层材料良好的生物相容性，而且 由多元活性离子和有机高分子掺杂进入磷酸钙晶格或者晶粒界面，和适宜生物降解性，而 且在该主要物质组成上添加了适量的促进生物活性的多种微量元素。这些微量元素的协同 效应，能够促进成骨相关细胞的生物活性，尤其在骨损伤的修复过程中，能显著和快速促进 成骨相关细胞增殖、抑制破骨细胞活性，极大提高植入材料的生物活性以及促进骨融合。本发明的涂层不受基质材料形状的影响，并具有优异的生物安全性、良好的生物 形容性和适宜的生物降解性，可用于多种形态和功能的金属或合金基种植体材料的涂层制 备，在骨科、牙科、整形外科、颅脑骨修复等领域具有广泛的应用价值。
图1为四元微量元素协同掺杂仿生磷酸钙涂层的小角X射线衍射图谱，图中(a) 曲线为不含有机高分子和微量元素仿生电解质溶液化学沉积后的衍射鹏图谱，(b)曲线为含有机高分子和微量元素仿生电解质溶液化学沉积后的衍射鹏图谱。图2为仿生磷酸钙涂层扫描电镜照片，图中(a)为碱处理后的钛金属表面，(b)为不含有机高分子和微量元素仿生电解质溶液化学沉积后的照片，(c)为含有机高分子和微 量元素仿生电解质溶液化学沉积后的照片。图3为四元微量元素协同掺杂仿生磷酸钙涂层χ射线光电子能谱照片。图4为酸预处理及仿生磷酸钙涂层的扫描电镜照片。图中(a)为酸处理后的钛金 属表面，(b)为不含有机高分子和微量元素仿生电解质溶液化学沉积后的照片，(c)为含有 机高分子和微量元素仿生电解质溶液化学沉积后的照片。图5为四元微量元素协同掺杂仿生磷酸钙涂层扫描电镜照片。图中(a)为37°C处 理表面，(b)为60°C处理表面，(c)为90°C处理表面。图6为三元微量元素协同掺杂仿生磷酸钙涂层表面扫描电镜照片(图中标尺代表 500nm)。
具体实施例方式下面结合实例进一步阐明本发明，但这些实例并不限制本发明的范围，凡基于本 发明上述内容所实现的技术和制备的材料均属于本发明的保护范围。实施例所使用试剂纯 度均不低于其分析纯试剂纯度指标。实施例11)将多片金属钛片(长X宽为IOmmX IOmm)浸于6mmol/L的NaOH溶液中，并在 60°C水浴维持24小时，然后取出钛片，用去离子水和乙醇洗涤数遍，室温下晾干，备用。2)配制含有 Na+，142mmol/L ；K+，5mmol/L ；Ca2+，2. 5mmol/L ；Mg2+，1. 5mmol/L ；SO广， lmmol/L ；HPO,，lmmol/L ；Cl、163mmol/L 和 HC03、4mmol/L 的 1. OL 的模拟体液 pH 为 7. 4， 等分于两个500ml的洁净菌种瓶中，分别标记为A和B。在搅拌条件下向上述A瓶溶液中添 加 Na2Si03、Zn(NO3)JP Sr (NO3)2 溶液。控制 Sr Ca,Si Ca 和 Zn Ca 的摩尔比分别为 3 100,6 100和0.8 100，再向上述溶液中添加聚天冬氨酸，控制有机大分子的浓度 为20 μ M，并调节pH值到7. 4 ；B瓶溶液不添加任何其它离子，备用。3)将按步骤1)处理后的钛片分别浸于步骤2)的A和B瓶溶液中，放入饱和水蒸 气系统中，升温到120°C，热处理200分钟，然后自然冷却，取出钛片，用去离子水和乙醇洗 涤数遍，晾干。如附图1所示，金属钛表面经不含有机高分子仿生溶液化学沉积处理后XRD 图谱上难以检测到磷酸钙盐，但是含有机高分子仿生溶液化学沉积处理后XRD图谱证实为 磷酸钙盐；如图2所示，金属钛表面经含有机高分子仿生溶液化学沉积处理后形成沉积层； 不含有机高分子的仿生电解质溶液化学沉积处理后形成近似球形颗粒，并且分布不均勻， 表明有机高分可以调节沉积层分布的均勻性。如图3所示，涂层表面有钙、磷、锌、锶、硅、镁 等无机生物活性离子组成。实施例2制备方法同实施例1，所不同的是步骤1)中的金属钛片进行1.5mmol/L的盐 酸预处理，以考察不同的钛片处理方法对涂层的影响。酸处理方法是将金属钛片浸于 1. 5mmol/L HCl溶液中浸泡4分钟，再用去离子水和乙醇洗涤，其余处理同实施例1。如附 图4所示，金属钛表面经仿生溶液化学沉积处理后形成沉积层。
实施例3制备方法同实施例1，所不同的是控制步骤2)中Sr Ca、Si Ca和Zn Ca的 摩尔比分别为10 100,8 100和1.2 100，将溶液等分于4个250ml的洁净净菌种瓶 中，标记为A、B、C和D，将钛片浸入溶液中，A瓶分别置于37、60和90°C水浴4小时，然后取 出，洗涤和晾干。如附图5所示，金属钛表面经仿生溶液化学沉积处理后形成沉积层均勻性 和厚度随着处理温度升高而增大。实施例4制备方法同实施例1，所不同的是控制步骤2)中添加Na2SiOdnZn(NO3)2，Si Ca 和Zn Ca的摩尔比分别为6 100和0. 8 100。将钛片浸没于A溶液中，放入湿法灭菌 系统中，升温到90°C，反应陈化6小时后自然冷却，取出钛片，用蒸馏水清洗数遍，然后用酒 精冲洗后，室温下干燥。如附图6所示，金属钛表面化学沉积形成均勻涂层，表明磷酸钙盐 涂层形成。
权利要求
一种促骨融合的人工种植体表面仿生涂层材料，其特征在于它是由含有硅、锶、锌和镁中至少两种微量元素和有机大分子协同掺杂的磷酸钙盐组成，其组分以氧化物形式表示的质量百分数含量为CaO 42～52.5％；P2O538～45.5％；SiO20～3.0％；SrO 0～3.0％；ZnO 0～3.0％；MgO 0～4.5％；有机大分子 0.001～8.0％上述组分之和为100％，且SiO2、ZnO、MgO和SrO至少两种物质不同时为0。
2.制备权利要求1所述的促骨融合的人工种植体表面仿生涂层材料的方法，包括以下 步骤1)将人工种植体依次用丙酮、乙醇和去离子水清洗干净，然后用0.001 1. 5mmol/L的 酸或1 8mmol/L的碱浸泡预处理，再用乙醇和去离子水清洗干净，晾干，备用；2)按人体血浆中无机离子浓度剂量人工配制模拟生理溶液，溶液中各无机离子的浓 度分别为 Na+，142mmol/L ；K+，5mmol/L ；Ca2+，2. 5mmol/L ；Mg2+, 1. 5mmol/L ；SO广，lmmol/L ； HPO广，lmmol/L ；CF, 163mmol/L 和 HC(V，4mmol/L ；溶液的 pH 值为 7. 25 7. 40。搅拌条件 下向上述溶液中添加含Si032_、Zn2+和Sr2+的无机盐溶液，并控制溶液中Si P摩尔比为 0 10 100,Zn Ca摩尔比为0 1.2 100和Sr Ca摩尔比为0 10 100，并且 Si032—、Zn2+和Sr2+至少两种离子不同时为0，再向上述溶液中添加含羧基的有机大分子，或 添加含羧基和氨基的有机大分子，控制有机大分子的浓度为0 50mmol/L，搅拌均勻；3)将步骤1)预处理的人工种植体浸末于按步骤2)制备的混合溶液中，升温到35 150°C并保温陈化30 1200分钟，取出人工种植体并用去离子水洗涤，干燥，得到含锶、锌、 镁、硅和有机大分子协同掺杂磷酸钙的生物活性仿生涂层材料。
3.根据权利要求2所述的促骨融合的人工种植体表面仿生涂层材料的制备方法，其特 征在于，所说的含Si032_的无机盐是Na2Si03。
4.根据权利要求2所述的促骨融合的人工种植体表面仿生涂层材料的制备方法，其特 征在于所说的含Sr2+无机盐是SrCl2、Sr (N03) 2和Sr (CH3C00) 2中的一种或几种混合物。
5.根据权利要求2所述的促骨融合的人工种植体表面仿生涂层材料的制备方法，其特 征在于所说的含Zn2+无机盐是ZnCl2、Zn(N03)2> Zn(CH3C00)2和ZnS04中的一种或几种混合 物。
6.根据权利要求2所述的促骨融合的人工种植体表面仿生涂层材料的制备方法，其特 征在于所说的含羧基的有机大分子是聚丙稀酸、聚乙醇酸中的一种或两者混合物；含羧基 和氨基的有机大分子是聚天冬氨酸、聚丙烯酰胺和聚赖氨酸中的一种或几种混合物。
7.权利要求1所述的促骨融合的人工种植体表面仿生涂层材料在治疗骨损伤或缺失 中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种促进骨融合的人工种植体表面仿生涂层材料及其制备方法。该涂层材料是由多元微量元素和有机大分子协同掺杂磷酸钙的复合物。其制备方法是将酸或碱预处理的人工种植体浸没于含有多种微量元素离子和有机大分子的模拟体液中，并在35～150℃之间进行化学沉积处理，种植体表面发生磷酸钙盐行核、生长，形成由多元微量元素和有机大分子协同掺杂磷酸钙盐的连续涂层。该涂层表面具有纳米级微细结构，并能缓慢降解释放钙、磷、多元微量元素活性离子，促进病化骨内损伤、骨折内固定以及口腔牙根内固定用种植体的骨融合功效。本发明的涂层材料制备工艺简单，涂层的厚度、微量元素含量、结晶性和降解速率可控等特点。
文档编号A61L27/32GK101829357SQ20101013680
公开日2010年9月15日 申请日期2010年3月30日 优先权日2010年3月30日
发明者杨贤燕, 甘亦来, 苟中入, 高欣 申请人:浙江大学