专利名称：一种榄香烯缓释片的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抗癌药榄香烯缓释片及其制备方法。
背景技术：
榄香烯(Elemene)系我国首先从姜科植物温郁金(又名温莪术)的根茎中提取的具有抗癌活性的天然药物，是一种新结构类型的抗癌药。榄香烯广泛存在于多种中药中，如人参，白术，丁香，丝穗金粟兰，多穗金粟兰，没药，防风等中草药中均有分布。榄香烯化学名1-甲基-1-乙烯基-2，4-二异丙烯基环己烷，分子式C15H24。榄香烯中含有四种同分异构体α-榄香烯，β-榄香烯，γ-榄香烯和δ-榄香烯，主要成份是β-榄香烯。榄香烯的化学结构式如下
榄香烯的制备方法已有多篇文献报道，一股是从莪术等植物中提取精制，或从莪术油中直接分离，在中国专利CN1686975、CN1651366和CN1200266中都有描述。
1993年12月榄香烯被批准为中国国家二类新药。1994年2月榄香烯的抗癌效果被中国国家卫生部当局证实。榄香烯是世界上第一个不含环氧、硝基、蒽环、苯环等毒性基团的抗肿瘤植物药，因而无毒性，不良反应轻微，且疗效确切，性价比优良，此外还具有透过血脑屏障和血骨屏障等独特功效。榄香烯是挥发油，故具有较强的挥发性和脂溶性，在临床上主要用于食道癌、肺癌、脑瘤、肝癌、宫颈癌、癌性胸、腹水等多种癌症。以榄香烯为原料制成的榄香烯乳注射剂已广泛应用于临床，临床表明其具有良好的疗效。榄香烯现有的给药途径有注射和口服两种，现有的剂型包括榄香烯注射液、榄香烯口服乳两种。榄香烯现有制剂均为速释制剂，用药频繁，生物半衰期较短，因此血药浓度波动较大。榄香烯口服后的首过效应明显，生物利用度较低。榄香烯静脉给药容易引发局部静脉炎、药物热、血小板减少症、灌注疼痛和消化道反应。关于榄香烯制剂的制备，中国专利CN1244389，CN1508176，CN1076613，CN1507857，CN101461793，CN1221607和CN1451377均有描述，但以上专利所公开的制剂在临床应用上存在较大的不良反应，在储藏和抗癌活性方面存在不足。
至今，尚未发现有关榄香烯缓释片研究的专利文献。也未发现有关榄香烯采用缓释片的方式治疗食道癌、肺癌、脑瘤、肝癌、宫颈癌、癌性胸、腹水等病症的专利文献。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种榄香烯缓释剂，其能降低血药浓度波动，有效血药浓度维持时间较长，降低胃肠道刺激。
为解决上述技术问题，本发明采用了以下的技术方案 一种榄香烯缓释片，以榄香烯为活性组分，由榄香烯、缓释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂制备得到，上述各组分的重量组成如下 榄香烯10％～15％ 缓释剂3％～15％ 填充剂45％～70％ 崩解剂3％～8％ 粘合剂1％～10％ 润滑剂1％～8％ 本发明所述的缓释剂选自下列一种或任意几种的组合羟丙甲基纤维素(HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M等)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)； 本发明所述的填充剂选自下列一种或任意几种的组合微晶纤维素、β-环糊精，乳糖、硫酸钙、可压性淀粉； 本发明所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠； 本发明所述的粘合剂选自下列之一质量浓度为1％～10％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液、质量浓度为1％～10％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液、质量浓度为1％～10％的乙基纤维素水溶液、质量浓度为1％～10％的乙基纤维素乙醇溶液、质量浓度为1％～10％的羟丙甲基纤维素水溶液、质量浓度为1％～10％的淀粉水溶液； 本发明所述的润滑剂选自下列之一硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉。
本发明所述的榄香烯为符合中国西药质量标准WS-048(X-040)-96的β-榄香烯、γ-榄香烯和δ-榄香烯的混合物或者为β-榄香烯单体。
进一步，本发明所述的缓释剂优选为羟丙甲基纤维素或甲基纤维素。
进一步，本发明所述的填充剂优选为微晶纤维素或者微晶纤维素与β-环糊精、乳糖中的一种或者两种的组合。
进一步，本发明所述的粘合剂优选为质量浓度为1％～10％的淀粉水溶液。
进一步，本发明所述的润滑剂优选微粉硅胶。
进一步，本发明优选所述的榄香烯缓释片由下列重量组成的组分制备得到，其中所述的缓释剂为羟丙甲基纤维素或甲基纤维素；所述的填充剂选自下列一种微晶纤维素，微晶纤维素与乳糖的组合，微晶纤维素与β-环糊精、乳糖的组合 榄香烯10％～15％ 缓释剂3％～15％ 填充剂45％～70％ 羧甲基淀粉钠 3％～8％ 1～10％淀粉水溶液 1％～10％ 微粉硅胶 1％～8％ 更进一步，当本发明所述的填充剂是微晶纤维素与乳糖的组合时，优选微晶纤维素与乳糖的重量比为3～1∶1；当所述的填充剂是微晶纤维素与β-环糊精、乳糖的组合时，优选微晶纤维素和乳糖的质量总和与β-环糊精质量比不低于3∶1。
再进一步，本发明优选所述的榄香烯缓释片由下列重量组成的组分制备得到，其中所述的缓释剂为羟丙甲基纤维素或甲基纤维素；所述的填充剂选自下列一种微晶纤维素，微晶纤维素与乳糖的组合，微晶纤维素与β-环糊精、乳糖的组合 榄香烯10％～12％ 缓释剂3％～8％ 填充剂61％～68％ 羧甲基淀粉钠 3％～6％ 8％淀粉水溶液 5％～8％ 微粉硅胶 5％～8％ 本发明还提供了一种上述榄香烯缓释片的制备方法，所述的榄香烯缓释片通过如下方法进行制备按照设定重量配比称取各组分，先将填充剂、缓释剂和崩解剂混合均匀，加入粘合剂制粒，40℃～70℃干燥，整粒，均匀喷洒榄香烯，密封饱和20～60分钟，再撒上润滑剂，混匀，压片即得所述的榄香烯缓释片。
与现有技术相比，本发明采用的榄香烯缓释剂，具有膨胀和粘附性能，能够延长药物在胃肠道上中部的停留时间，可以一日服用两次、每次3片的榄香烯缓释片，达到降低血药浓度波动，有效血药浓度维持时间较长，降低胃肠道刺激的目的。本发明采用的骨架型缓控释制剂，成本低，易于控制，易于工业化生产。
图1是实施例9所得到的兔口服榄香烯缓释片后的平均血浆浓度-时间曲线(n＝6)。
具体实施例方式 下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此 实施例1 处方I 先将微晶纤维素，乳糖，羧甲基淀粉钠，羟丙甲纤维素混合均匀，加入适量质量浓度8％淀粉水溶液，用14目筛制粒，50℃干燥6小时，过16目筛，喷入榄香烯，密封，饱和30分钟，再撒上微粉硅胶，压片。
实施例2 处方II 先将微晶纤维素，乳糖，羧甲基淀粉钠，羟丙甲纤维素混合均匀，加入适量8％淀粉水溶液，用14目筛制粒，50℃干燥6小时，过16目筛，喷入榄香烯，密封，饱和30分钟，再撒上微粉硅胶，压片。
实施例3 处方III 先将微晶纤维素，乳糖，羧甲基淀粉钠，甲基纤维素混合均匀，加入适量8％淀粉水溶液，用14目筛制粒，50℃干燥6小时，过16目筛，喷入榄香烯，密封，饱和30分钟，再撒上微粉硅胶，压片。
实施例4 处方IV 先将微晶纤维素，乳糖，羧甲基淀粉钠，甲基纤维素混合均匀，加入适量8％淀粉水溶液，用14目筛制粒，50℃干燥6小时，过16目筛，喷入榄香烯，密封，饱和30分钟，再撒上微粉硅胶，压片。
实施例5 处方V 先将微晶纤维素，羧甲基淀粉钠，羟丙甲纤维素混合均匀，加入适量8％淀粉水溶液，用14目筛制粒，50℃干燥6小时，过16目筛，喷入榄香烯，密封，饱和30分钟，再撒上微粉硅胶，压片。
实施例6 处方VI 先将微晶纤维素，羧甲基淀粉钠，羟丙甲纤维素混合均匀，加入适量8％淀粉水溶液，用14目筛制粒，50℃干燥6小时，过16目筛，喷入榄香烯，密封，饱和30分钟，再撒上微粉硅胶，压片。
实施例7 处方VII 先将微晶纤维素，β-环糊精，乳糖，羧甲基淀粉钠，羟丙甲纤维素混合均匀，加入适量8％淀粉水溶液，用14目筛制粒，50℃干燥6小时，过16目筛，喷入榄香烯，密封，饱和30分钟，再撒上微粉硅胶，压片。
实施例8释放度试验 释放度试验所得的样品含量测定采用高效液相法，本法β-榄香烯浓度在4～36μg·mL-1范围内，吸收度与浓度呈良好线性关系，且稳定性和重现性良好。
榄香烯缓释片(实施例1-7)，其体外释放实验方法如下按照中国药典2005年版体外释放度试验法第一法转篮法，释放介质为1％吐温-20溶液900mL，温度为(37±1)℃，转速为100r·min-1。分别于1，2，4，6，8，10，12、16h取样10mL(同时补充等体积同温介质)，滤过，取1mL续滤液置10mL容量瓶中，加1％吐温-20溶液稀释至刻度，摇匀，取5μL注入高效液相色谱仪，记录主峰面积，另取β-榄香烯对照品适量，精密称定，用1％吐温-20溶液溶解并稀释成每1mL中约25μg的溶液，同法测定。按外标法，分别计算每片在不同时间的累积释放度，实验结果如下表所示
从上述的测试结果可以看出，实施例1～7在2、6、12小时三个时间点的累计释放量分别约为标示量的30％，50％，70％，释放效果良好，基本符合中国药典对缓释片的要求。
实施例9药代动力学试验 药代动力学试验所得的样品含量测定采用高效液相法，本法β-榄香烯浓度在0.2～25.6μg·mL-1范围内，线性关系良好，回收率大于95.20％。
本发明的动物体内药物代谢动力学实验方法如下新西兰大耳兔6只，每只给药按实施例1所制的缓释片3片，每日一次，分别在给药后0.5小时，1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时、12小时后，取耳静脉血2mL，置离心管中，以5000r·min-1离心10min，分离上清液，取上清液0.4mL，加乙腈0.8mL，旋涡混合3min，15000r·min-1离心10min，吸取上清液，高效液相色谱仪检测。结果表明，每次3片口服给药能够达到理想的血药浓度，并且能稳定释药12小时，见图1。
权利要求
1.一种榄香烯缓释片，其特征在于所述的榄香烯缓释片是以榄香烯为活性组分，由榄香烯、缓释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂制备得到，上述各组分的重量组成如下
榄香烯10％～15％
缓释剂3％～15％
填充剂45％～70％
崩解剂3％～8％
粘合剂1％～10％
润滑剂1％～8％
所述的缓释剂选自下列一种或任意几种的组合羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠；
所述的填充剂选自下列一种或任意几种的组合微晶纤维素、β-环糊精，乳糖、硫酸钙、可压性淀粉；
所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠；
所述的粘合剂选自下列之一质量浓度为1％～10％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液、质量浓度为1％～10％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液、质量浓度为1％～10％的乙基纤维素水溶液、质量浓度为1％～10％的乙基纤维素乙醇溶液、质量浓度为1％～10％的羟丙甲基纤维素水溶液、质量浓度为1％～10％的淀粉水溶液；
所述的润滑剂选自下列之一硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉。
2.按权利要求1的榄香烯缓释片，其特征在于所述的榄香烯为符合中国西药质量标准WS-048(X-040)-96的β-榄香烯、γ-榄香烯和δ-榄香烯的混合物或者为β-榄香烯单体。
3.按权利要求1的榄香烯缓释片，其特征在于所述的缓释剂为羟丙甲基纤维素或甲基纤维素。
4.按权利要求1的榄香烯缓释片，其特征在于所述的填充剂是微晶纤维素或者微晶纤维素与β-环糊精、乳糖中的一种或者两种的组合。
5.按权利要求1的榄香烯缓释片，其特征在于所述的粘合剂是质量浓度为1％～10％的淀粉水溶液。
6.按权利要求1的榄香烯缓释片，其特征在于所述的润滑剂是微粉硅胶。
7.按权利要求1的榄香烯缓释片，其特征在于所述的榄香烯缓释片由下列重量组成的组分制备得到
榄香烯 10％～15％
缓释剂 3％～15％
填充剂 45％～70％
羧甲基淀粉钠 3％～8％
1～10％淀粉水溶液1％～10％
微粉硅胶 1％～8％
所述的缓释剂为羟丙甲基纤维素或甲基纤维素；
所述的填充剂选自下列一种微晶纤维素，微晶纤维素与乳糖的组合，微晶纤维素与β-环糊精、乳糖的组合。
8.按权利要求7的榄香烯缓释片，其特征在于所述的榄香烯缓释片由下列重量组成的组分制备得到
榄香烯10％～12％
缓释剂3％～8％
填充剂61％～68％
羧甲基淀粉钠 3％～6％
8％淀粉水溶液 5％～8％
微粉硅胶 5％～8％。
9.按权利要求7或8的榄香烯缓释片，其特征在于所述的填充剂是重量比为3～1∶1的微晶纤维素与乳糖的组合；或者所述的填充剂是微晶纤维素、乳糖和β-环糊精的组合，并且微晶纤维素和乳糖的质量总和与β-环糊精质量比不低于3∶1。
10.按权利要求1的榄香烯缓释片，其特征在于所述的榄香烯缓释片通过如下方法进行制备按照设定重量配比称取各组分，先将填充剂、缓释剂和崩解剂混合均匀，加入粘合剂制粒，40℃～70℃干燥，整粒，均匀喷洒榄香烯，密封饱和20～60分钟，再撒上润滑剂，混匀，压片即得所述的榄香烯缓释片。
全文摘要
本发明公开了一种榄香烯缓释片，其以榄香烯为活性组分，由榄香烯、缓释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂制备得到，上述各组分的重量组成如下榄香烯10％～15％，缓释剂3％～15％，填充剂45％～70％，崩解剂3％～8％，粘合剂1％～10％，润滑剂1％～8％。本发明采用的榄香烯缓释片，具有膨胀和粘附性能，能够延长药物在胃肠道上中部的停留时间，可以一日服用两次、每次3片的榄香烯缓释片，达到降低血药浓度波动，有效血药浓度维持时间较长，降低胃肠道刺激的目的。本发明采用的骨架型缓控释制剂，成本低，易于控制，易于工业化生产。
文档编号A61K47/38GK101810593SQ201010165908
公开日2010年8月25日 申请日期2010年5月10日 优先权日2010年5月10日
发明者谢恬, 范海珠, 展晓日, 李铖璐, 曾昭武 申请人:杭州法善医药有限公司