一种吴茱萸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法

文档序号:994923阅读:208来源:国知局
专利名称:一种吴茱萸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法
技术领域
本发明涉及一种吴茱萸汤整合型新剂型制备技术,本发明还涉及一种吴茱萸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法。
背景技术
中药水煎液复方药效化学反应因化学成分太多,暂时还未被揭示其神秘面纱,但中药方剂中一些神秘黑箱药效作用就藏在中药水煎液中,不能一味最求中药西化、中药现代化而只用单体和有效部位。中药水煎浓缩液不能弃之不用!中药方剂用水煎煮时,由于方剂合煎时的高温以及溶液中复杂的化学环境,可能在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应,从而生成溶液中原来没有的某些新物质,这些新物质对全方产生增效、减毒或改性等药效作用。加强中药方剂水煎液中新成分形成机制、稳定性及其药效的研究,对提高中药复方和新药水平,逐步缩小中药复方和中药新药与国际间的差距,有着十分重要的意义,同时也为研究开发中药新药增加了新途径和新来源。我国药品管理相关法规规定,改变剂型作为新药研究来管理。制剂水平的落后不仅影响药物疗效的发挥,而且导致药品附加值低,直接影响市场竞争和产业经济效益,是造成我国医药工业产品数量位居世界前列而产值仅相当于一两个跨国制药公司的主要原因之一。新药、新剂型开发水平能体现一个国家的医药工业的经济与技术实力。我国口服制剂约占各种全身给药制剂的2/3,加快研制和推广口服缓控释制剂是当前急需要做的工作。吴茱萸汤来源于汉代张仲景的《伤寒论》,由吴茱萸9克,人参9克,生姜18克,大枣4枚组成。功用温中补虚,降逆止呕。主治肝胃虚寒,浊阴上逆证。食后泛泛欲呕,或呕吐酸水,或干呕,或吐清涎冷沫,胸满脘痛,巅顶头痛,畏寒肢凉,甚则伴手足逆冷,大便泄泻,烦躁不宁,舌淡苔白滑,脉沉弦或迟。本方适用于慢性胃炎、妊娠呕吐、神经性呕吐、神经性头痛、耳源性眩晕等属肝胃虚寒者。本方证乃肝胃虚寒,浊阴上逆所致。肝胃虚寒,胃失和降,浊阴上逆,故食后泛泛欲吐,或呕吐酸水,或干呕,或吐清涎冷沫;厥阴之脉夹胃属肝,上行与督脉会于头顶部,胃中浊阴循肝经上扰于头,故巅顶头痛;浊阴阻滞,气机不利,故胸满脘痛;肝胃虚寒,阳虚失温,故畏寒肢冷;脾胃同居中焦,胃病及脾,脾不升清,则大便泄泻;舌淡苔白滑,脉沉弦而迟等均为虚寒之象。治宜温中补虚,降逆止呕。方中吴茱萸味辛苦而性热,归肝、脾、胃、肾经。既能温胃暖肝以祛寒,又善和胃降逆以止呕,一药而两擅其功,是为君药。重用生姜温胃散寒,降逆止呕,用为臣药。吴茱萸与生姜相配,温降之力甚强。人参甘温,益气健脾,为佐药。大枣甘平,合人参以益脾气,合生姜以调脾胃,并能调和诸药,是佐使之药。四药配伍,温中与降逆并施,寓补益于温降之中,共奏温中补虚,降逆止呕之功。吴茱萸汤现代药理研究吴茱萸汤主要有镇吐,止泻,抗溃疡,抑制胃运动,强心, 升血压,抗休克,改善微循环,提高免疫功能等作用。吴茱萸汤所治的厥阴头痛,相当于现代医学的血管神经性头痛。研究认为吴茱萸汤治疗厥阴头痛的药理作用是升高痛阈,痛阈升高能减轻痛觉,方中的吴茱萸所含的吴茱萸内脂有中枢镇痛作用,能升高痛阈。另有研究表明萸冰制剂可使异常的大脑脑干、下丘脑Cfos表达得以纠正,说明可以减轻头部的疼痛。
4吴茱萸汤有显著的止呕作用,正交实验证明,吴茱萸汤止呕作用以吴茱萸最重要,配伍生姜则作用加强,最佳组成为原方四药皆用。吴茱萸汤能抑制小肠推进运动,吴茱萸汤的温脾止泻作用可能与抑制肠运动,解除肠痉挛,促进肠吸收有关。吴茱萸汤对正常大鼠胃液的分泌亦有明显的抑制作用,可使胃液的酸度降低。吴茱萸汤强心作用特点剂量小,作用时间长, 无异丙肾上腺素加快心率的作用,故可能无增加心肌氧耗之弊。吴茱萸汤能增加胸腺重量, 提高单核巨噬细胞系统的吞噬活性。吴茱萸具有散寒、止痛、降逆、助阳、止泻的功效,近代药理研究发现尚具有扩张血管、降压、强心、止泻、收缩子宫、杀虫、抗菌、抗病毒、抗溃疡、抗胆碱酯酶和诱导人子宫颈癌 HeLa细胞凋亡等作用。吴茱萸具有显著的抗炎和抗伤害感受作用,可减轻溃疡性结肠炎动物的结肠炎性损伤,降低髓过氧化物酶和前列腺素(PGE》含量。吴茱萸水煎剂及醇醚提取物在体能杀死猪蛔虫、蚯蚓、水蛭。吴茱萸煎剂对霍乱弧菌、毛癣菌等11种皮肤真菌均有不同程度的抑制作用,吴茱萸还具有利尿、抑制酒精吸收和一定的抗帕金森作用。人参能增加机体的非特异性抵抗力。增加机体的非特异性抵抗力,人参能显著降低小鼠在高温、低温、 低气压状态下的死亡率;能双向调节血压、强心、保护心肌。调节血压、强心、保护心肌人参对麻醉动物,小剂量可使动物血压上升,大剂量则使血压下降;人参的甙类对麻醉动物呈轻微的短时降压。人参水煎剂有类似强心甙的作用。人参总皂甙对异丙肾上腺素引起的心肌坏死,均具有保护心肌、减轻病损的作用。人参总皂甙及组分Rb+Ro体外实验,能显著保护大鼠心肌细胞缺氧再给氧和心肌缺血再灌注损伤。人参皂甙有间接促进肾上腺皮质功能的作用。醇提取物对大鼠有抗利尿作用.可能有促性腺激素样作用。人参醇提取物对四氧嘧啶引起的实验动物高血糖有降血糖作用,人参总皂甙、多糖panaxans A及B、人参皂甙Rb 2、人参多肽为有效成分。人参提取物(F3或F4)5mg腹腔注射,能促进血清白蛋白和球蛋白的合成,人参提取物可增进肝脏RNA聚合酶的活性。人参提取物对脂肪代谢有明显兴奋作用。人参的醇或水提取物可使兔骨髓、肝、脾等红细胞生成素的含量升高。人参总皂甙是由具溶血性和抗溶血性的二种类型的皂甙所组成。此外尚有抗炎、免疫、抗肿瘤等作用。生姜是治疗盐酸-乙醇性溃疡的有效药物,其有效成分为姜烯,具有保护胃黏膜细胞的作用。在芳香健胃生药中,特别是姜科植物中多含有姜烯等萜类精油成分,是健胃生药的有效成分之一。生姜煎剂对犬胃酸及胃液的分泌呈抑制与兴奋的双向作用,最初数小时内抑制,以后则继以较长时间的兴奋。生姜能使胃蛋白酶作用减弱,脂肪分解酶的作用增强。生姜可严重破坏胰酶中的淀粉酶,使胰酶对淀粉的消化作用显著下降。还可抑制淀粉酶中的淀粉酶,阻碍淀粉糖化。生姜的水提取物有显著的吸收促进作用,增强其生物利用度,充分发挥疗效。实验表明生姜油对大鼠四氯化碳性肝损伤有治疗作用,能使血清 SGPT降低;对小鼠四氯化碳性肝损伤有预防作用,并能降低BSP潴留量。生姜醇提取物对麻醉猫血管运动中枢及呼吸中枢有兴奋作用,对心脏也有直接兴奋作用。生姜的水提取物能显著减少人血小板标记花生四烯酸(AA)生成TXB 2及PGS的量,降低PG内的过氧化物的形成,并有强烈抑制血小板聚集的作用。生姜提取液对金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、 伤寒杆菌、宋内痢疾杆菌、绿脓杆菌均有明显抑制作用,其作用与浓度呈依赖关系。尤以金黄色葡萄球菌和白色葡萄球菌的抑制作用最强。生姜有抗氧化作用。姜提取物亦能抑制活性氧的产生和亚油酸的氧化。从大枣乙醇提取物中分离出的黄酮-双-葡萄糖甙A有镇静催眠和降压作用。大枣有保肝作用,每日给四氯化碳损伤的家兔喂服大枣煎剂,连续1周,结果血清总蛋白与白蛋白较对照组明显增加.大枣乙醇提取物对小鼠反应性抗体有抑制作用。大枣有抑制癌细胞的增殖作用。其中桦木酸、山楂酸对肉瘤180增殖有抑制效果。大枣有增强肌力作用。对胶叉菜胶诱发的足趾肿胀和棉球肉芽肿有显著抑制作用,并具有明显的止痛活性。本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出吴茱萸汤现代中药新剂型中西医理论相结合的关键点,本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发“吴茱萸汤整合型新剂型”领域的空白,产品具有靶向分布广等优点,国内外无相同或类似的文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索,综合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目,其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、 毫微球、毫微襄等,然后混勻分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型;幻运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”,产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点;在国内文献中未见公开报道,该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号是200921c0704948。进一步来看,本整合型新剂型制备技术是整合了中医、西医的各自优点,以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想,结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论,注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果,注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的整体作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确,药物药效已得到现代医学的承认。注重运用纳米载体联用技术研制现代中药。这些必将推动我国中药产业的发展。

发明内容
本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题,提供一种吴茱萸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法。本发明的目的通过以下技术方案来实现一种吴茱萸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法,其中该整合型新剂型有效成分的原料及重量配比——吴茱萸9份、人参9份、生姜18份、大枣4份。其中,所述的各中药富含有机锌、硒等一种或多种微量元素。上述的一种吴茱萸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法,其中将药物与载体制备成药物载体原料药,原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合,并可根据需要将一种或多种进行混合。所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药,也包括在其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效,而只是使其疗效更好的药物载体原料药。进一步地,上述的一种吴茱萸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法,其中本新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸盐、环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯,含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、胆固醇、聚乙二醇、微晶石蜡、鲸酯蜡、红细胞、蒙脱石、茶粉等中的一种或多种。所述的药物辅料不仅是所述范围内的上述药物辅料,也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病,而只是使其疗效更好的药物辅料。更进一步地,上述的一种吴茱萸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法,其中所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药代、毒理等指标,采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据制备需要将其一种或多种进行混合。再进一步地,上述的一种吴茱萸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法,其中最终可形成的整合型新剂型终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。一种吴茱萸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法,其包括以下步骤步骤一取各中药饮片预处理,称量后置入粉碎机粉碎至80-200目,然后采用超音速气流粉碎至1-10微米,得不同中药微米粉,备用。步骤二 取60%的吴茱萸、人参微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1-2天,回流提取3次,同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份,回收酒精, 得提取物以备用。步骤三取60%的生姜、大枣微米粉,采用自主研发的超声波分散粉碎萃取设备分别进行分散提取,超声功率为800W-3000W、超声频率J8KHZ—120KHZ、粉碎提取时间为 10-100分钟,得中药提取物以备用。步骤四将步骤二、步骤三所得中药萃取物,采用自主研发的纳米球磨机研磨 4-16个小时,得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉,备用。步骤五取40%的各中药微米粉,用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次,煎液合并过滤,滤液浓缩,得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤二、步骤三、步骤四所得中药萃取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用,可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备,得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按最新版《中国药典》中制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳勻法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、 脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10 微米之间。步骤八按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求,取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。步骤九在GMP10000级洁净室里,将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌,并开具灭菌报告单。上述的一种吴茱萸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法,其中所述步骤一、步骤二、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法,所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法,根据需要,也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的粉碎方法、提取方法和技术。进一步地,上述的一种吴茱萸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法,其中所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术、所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒、纳米乳等原料药,该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法,根据需要,也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的制备方法和技术。更进一步地,上述的一种吴茱萸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法,其中其关键点1是根据原料药的纳米粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术,可产生不同的靶向性和缓控释性。再进一步地,上述的一种吴茱萸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法,其中其关键点2是可内外给药并举,可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可制备成膜剂、透皮剂按人体气血流动规律分别贴在人体不同部位,可通过皮肤直接吸收。本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出吴茱萸汤中西医理论相结合的关键点,本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发 “吴茱萸汤整合型新剂型”领域的空白,产品具有靶向分布广等优点,国内外无相同或类似的文献报道。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索,综合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目,其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等,然后混勻分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型;2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”,产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点;在国内文献中未见公开报道,该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号是200921c0704948。进一步来看,本整合型新剂型制备技术及其生产方法是整合了中医、西医的各自优点,以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想,结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论,注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果,注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的辅助作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确,药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体剂型制备技术联合使用。配伍上是采用中药生药纳米粉体、单体、有效部位、有效部位群、中药浓缩浸膏、水煎浓缩液、纳米药物载体等联合使用。本配方各种中药粉体粒径大部分为 50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体制备成纳米粒、纳米球、纳米囊、固体酯质纳米粒、纳米乳剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒径分布在10纳米一一10微米之间。然后根据药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论, 合理配伍进行混合,分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同,可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体,本中药复方新剂型的整体协同治疗作用的药物靶向性、缓控释性更强,疗效更为突出,毒副作用更少。突破了中医传统的君臣佐使配伍理论,为现代中药研制提供了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术创新突破。本发明的目的、优点和特点,将通过下面优选实施例的非限制性说明进行解释。这些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例,凡采取等同替换或者等效变换而形成的技术方案,均落在本发明要求保护的范围之内。
具体实施例方式一种吴茱萸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法,其特别之处在于制成有效成分的原料组成按重量配比为——吴茱萸9份、人参9份、生姜18份、大枣4份。进一步来看,本发明的吴茱萸汤整合型新剂型药物配伍上起到三足鼎立联合作用1、用中药饮片制备出纳米、微米粉体,以此增强吴茱萸汤疗效和大幅提高中药饮片细胞破壁后的生物利用度;2、用中药提取物并选择适当的药物载体,制备出不同中药化学单体、 有效成分、有效部位等,以此来证实和加强吴茱萸汤的化学物质的药理、药效性;3、用中药饮片制备出中药浸膏、水煎浓缩液,以此来加强吴茱萸汤中药复方独特的络合、水解、氧化、 还原等反应带来的暂时不可预知的药效并保留和加强了中医整体观念、君臣佐使概念。以上三方面联合配伍使用,根据纳米药物粒径和性质的不同,可达到多靶向、多协同、缓控释等效果,并对加强药物药理活性起到有益的作用,有效成分药理作用效果显著高于传统制剂。本发明的生产方法,包括以下步骤首先,取各中药饮片预处理,称量后置入粉碎机粉碎至80-200目,然后采用超音速气流粉碎至1-10微米,得不同中药微米粉,备用。取 60%的吴茱萸、人参微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2天,回流提取 3次,同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份,回收酒精,得提取物以备用。取 60 %的生姜、大枣微米粉,采用自主研发的超声波分散粉碎萃取设备分别进行分散提取,超声功率为800W-3000W、超声频率28KHz—120KHz、粉碎提取时间为10-100分钟,得中药提取物以备用。将步骤二、步骤三所得中药萃取物,采用自主研发的纳米球磨机研磨4-16个
9小时,得粒径分布为50纳米-1000纳米的纳米粉,备用。取40%的各中药微米粉混合,用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次,煎液合并过滤,滤液浓缩,得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。将步骤二、步骤三、步骤四所得中药萃取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、 药理作用,可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备, 得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。将上述所得药物原料采用不同的药物辅料及载体按2010年版《中国药典》中相关制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》 附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳勻法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、 冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。按2010年版《中国药典》 中制剂部分标准规范要求,取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。在GMP10000级洁净室里,将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、 装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌,并开具灭菌报告单。K实施例一 3按前述方法制备以下原料药
浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——吴茱萸9份、人参9份、生姜18份、大枣4份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒按4 :2:2: 2比例进行混合后,采用2010年版《中国药典》一部制剂部分硬胶囊剂标准,不添加辅料、防腐剂,采用全自动胶囊灌装机灌装硬胶囊,制成硬胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、 装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌,并开具灭菌报告单。K实施例二 3按前述方法制备以下原料药水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——吴茱萸9份、人参9份、生姜18份、大枣4份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳按4 :2:2:2 比例进行混合后,采用2010年版《中国药典》一部制剂部分软胶囊剂标准,不添加辅料、防腐剂,采用全自动软胶囊灌装机分装软胶囊制成软胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌,并开具灭菌报告单。K实施例三3按前述方法制备以下原料药
浸膏、纳米粒、纳米乳。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——吴茱萸9份、人参9份、生姜18份、大枣4份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、纳米乳按4 3 3比例进行混合后,采用2010年版《中国药典》一部制剂部分膜剂标准,成膜材料采用聚乙烯醇,制成膜剂。再进行装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌,并开具灭菌报告单。每片膜面积大小为2-40平方厘米,每片药膜贴12-72小时,贴药部位脖颈、胸部、后背部、腹部、腿部、脚底部、阿是穴等部位。通过上述文字描述可以看出本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出吴茱萸汤中药复方中西医理论相结合的关键点,现代中药的复方配伍和制备技术能改变药物单体、有效成分或有效部位群的药代动力学参数。这从药代动力学层次证明了中药复方配伍的科学内涵。“奇正相合,阴阳互通、水火既济、精微圆融,有容乃大”是中国周易、道教、 黄帝内经等经典著作中的精华,是朴素哲学主义思想,也是本药物整合型新剂型的研发思路和基础指导思想。中医历来就有医易同源、医道同源之说。这正是本发明的精微圆融整合理论基础。本发明中单体、有效部位、纳米粒及载体等可谓是奇、是细小、是阴。中医整体观念、中药浸膏、水煎浓缩液等可谓是正、是宏大、是阳。奇正相合则阴阳互通、阴阳互通则水火既济,为最佳平衡态。西医研究可谓精微,中医理论可谓圆融,两者奇正相合,才真正体现出了中西医结合之整体观念,“合“为“整合”为容。有容乃大、水火既济才是本发明所最求的最高境界。本整合型新剂型通过中药单体、有效部位、有效物质、中药有效物质群、浸膏、水煎浓缩液、中药饮片纳米颗粒等的合理配伍,可生产出软、硬胶囊剂或纳米膜剂、透皮剂等剂型。可内外给药并举、可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以把纳米中药做成膜剂、透皮剂贴在人体不同部位,可通过皮肤直接吸收。进一步看,本发明制备出的各种中药粒径大部分为50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体和技术可制备成纳米粒、纳米球、固体酯质体、纳米乳、药质体、微粒、毫微球、微襄等。其粒径分布在10纳米----10微米之间。然后根据药物药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论,合理配伍进行混合,可分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同,可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体或西药, 本整合型新剂型的整体协同治疗作用及药物靶向性、缓控释性更强,疗效更为突出,毒副作用更少。突破了中医传统的君臣佐使配伍理论,是中药传统配伍理论和中医药剂学的革新和典范,为吴茱萸汤现代中药制备和生产提出了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的制备整合创新和技术突破。
权利要求
1.一种吴茱萸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法,其特征在于该新剂型有效成分的原料及重量配比——吴茱萸9份、人参9份、生姜18份、大枣4份。其中,所述各中药富含有机锌、硒等一种或多种微量元素。
2.根据权利要求1所述的一种吴茱萸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法,其特征在于将药物与载体制备成药物载体原料药,原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合,并可根据需要将一种或多种进行混合。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药,也包括在其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效,而只是使其疗效更好的药物载体原料药。
3.根据权利要求1、2所述的一种吴茱萸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法,其特征在于本新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸盐、环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、 半固态聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯,含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、胆固醇、 聚乙二醇、微晶石蜡、鲸酯蜡、红细胞、蒙脱石、茶粉等中的一种或多种。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物辅料,也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病,而只是使其疗效更好的药物辅料。
4.根据权利要求1或2或3任意一项所述的一种吴茱萸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法,其特征在于所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、 药效、药代、毒理等指标,采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据制备需要将其一种或多种进行混合。
5.根据权利要求1或2或3或4任意一项所述的一种吴茱萸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法,其特征在于最终可形成的整合型新剂型终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。
6.一种吴茱萸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法,其特征在于包括以下步骤步骤一取各中药饮片预处理,称量后置入粉碎机粉碎至80-200目,然后采用超音速气流粉碎至1-10微米,得不同中药微米粉,备用。步骤二 取60%的吴茱萸、人参微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡 1-2天,回流提取3次,同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份,回收酒精,得提取物以备用。步骤三取60%的生姜、大枣微米粉,采用自主研发的超声波分散粉碎萃取设备分别进行分散提取,超声功率为800W-3000W、超声频率J8KHz—120KHz、提取时间为10-100分钟,得提取物以备用。步骤四将步骤二、步骤三所得中药萃取物,采用自主研发的纳米球磨机研磨4-16个小时,得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉,备用。步骤五取40%的各中药微米粉,用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次,煎液合并过滤,滤液浓缩,得浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤二、步骤三、步骤四所得中药萃取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用,可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备,得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料及载体按2010年版《中国药典》中相关制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳勻法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、 微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10 纳米-10微米之间。步骤八按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求,取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。步骤九在GMP10000级洁净室里,将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌,并开具灭菌报告单。
7.根据权利要求6所述的一种吴茱萸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法,其特征在于所述步骤一、步骤二、步骤三中用到的粉碎和提取方法,该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法,根据需要,也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的粉碎方法、提取方法和技术。
8.根据权利要求7所述的一种吴茱萸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法,其特征在于所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒、纳米乳等原料药,该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法,根据需要,也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的制备方法和技术。
9.根据权利要求8所述的一种吴茱萸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法,其特征在于其关键点1是根据原料药的纳米粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术,可产生不同的靶向性和缓控释性。
10.根据权利要求9所述的一种吴茱萸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法,其特征在于其关键点2是可内外给药并举,可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可制备成膜剂、透皮剂按人体气血流动规律分别贴在人体不同部位,可通过皮肤直接吸收。
全文摘要
本发明涉及一种吴茱萸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法,其有效成分的原料组成按重量配比为吴茱萸9份、人参9份、生姜18份、大枣4份。其生产过程包括超音速气流粉碎、醇水提取、超声波粉碎提取、水煎浓缩、超音速喷雾干燥、纳米研磨、高压乳匀、纳米粒制备等。本发明注重运用纳米载体联用技术所体现出的多协同、多靶向等优点。规模化生产后,可大幅减少生产成本,大幅提高产品质量,可使药物的靶向性、缓控释性更强。可内外给药并举,可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以制备成膜剂、透皮剂按子午流注、人体气血流动规律分别贴在人体不同部位,可通过皮肤直接吸收。
文档编号A61K9/16GK102284048SQ20101020112
公开日2011年12月21日 申请日期2010年6月17日 优先权日2010年6月17日
发明者杨洪舒 申请人:杨洪舒, 苏州知微堂生物科技有限公司
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