专利名称：2-丙烯酰x基-3-取代苯基丙酸类化合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体涉及2-丙烯酰X基-3-取代苯基丙酸类化合物及 其用途。
背景技术：
常染色体显性多囊肾病(autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD)是较为常见的遗传性肾病。ADPKD病理特征主要为双肾形成多个大、小不等的液性 囊肿，并不断长大，导致肾脏的结构和功能破坏，最终引起肾脏功能衰竭。60岁时，50%患 者发展至终末期肾病(ESRD)，需要长期透析或肾移植。除累及肾脏外，ADPKD还可引起肝囊 肿、颅内动脉瘤、心瓣膜异常等器官损害。目前其发病机制尚未完全阐明，也无有效的治疗 措施。补体(complement，C)是存在于动物血清中，具有类似酶活性的一组蛋白质，按其 发现先后分别命名为Cl (q、r、s)、C2…..C9。补体并非单一分子，包括30余种可溶性蛋 白和膜结合蛋白，故称为补体系统。血清的补体是无活性的，需要激活后才能发挥免疫效 应。主要有三种激活途径，即经典途径(最先被人们认识)、MBL途径、旁路途径(
图1，参 见Turnberg D,Cook HT. Complement and glomerulonephritis :new insights. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2005 ； 14 (3) :223_8)。由图1可以看出，C3成分是补体反应的核心，为 三条激活途径的必经之处。C3必须在C3转化酶的作用下，才能裂解出参与后续补体激活途 径的活性成分C3b。(R)-0_(3，4-二羟基肉桂酰)-3-(3，4_ 二羟基苯基)乳酸，俗名迷迭香酸 (rosmarinic acid)，是肉桂酸和3，4 二羟苯基乳酸形成的酯类，主要存在于唇形科、紫草 科、葫芦科、椴树科、伞形科的多种植物中。迷迭香酸具有多种药理活性，如抗氧化、抗炎、免 疫调节、抗血小板聚集及抗血栓等。值得关注的是迷迭香酸通过抑制补体途径中的C3转 化Bl而发挥免疫i周节作用(Pangburn MK, et al. Inhibition of complement by covalent attachment of rosmarinic acid to activated C3b, Biochem. Pharmacol. 1999,57, 1439-1446.)。迄今，国内外未见有关迷迭香酸用于治疗多囊肾病的报道。国内外也尚未见有关 补体参与多囊肾病的发病机制的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供2-丙烯酰X基-3-取代苯基丙酸类化合物，及其在制备治 疗多囊肾病药物中的应用。最近，本发明人通过尿糖蛋白质组学研究发现，多囊肾病患者尿液中6种补体成 分发生明显改变。这些补体成分分别是补体B因子、补体C1RL、SERPING1 (补体Cl的抑制 剂)、补体C9、CD59 (补体C9的抑制剂)和CD55 (C3转换酶抑制剂)。这反映在ADPKD患者 肾组织中这些补体蛋白存在明显差异表达，进一步研究表明补体参与的免疫反应在多囊性
3肾病的发生、发展中起重要作用。本发明基于迷迭香酸通过抑制补体途径中的C3转化酶而 发挥免疫调节作用的报道，首先研究了迷迭香酸用于治疗多囊肾病的临床效果。继而，本发明基于迷迭香酸的化学结构，针对C3转化酶设计新颖、特异性抑制剂， 阻断C3转化酶的催化活性，阻断补体系统参与的免疫调节效应；基于C3转化酶抑制剂设计 药物，开发ADPKD治疗药物。本发明提供了一类新的2-丙烯酰X基-3-取代苯基丙酸类化合物。本发明所述的2-丙烯酰X基-3-取代苯基丙酸类化合物，其结构式如式I所示。
权利要求
一种2 丙烯酰X基 3 取代苯基丙酸类化合物，其结构式如式I所示。式I中R1为氢，C1 C6直链或支链的饱和或不饱和烷基，C3 C7饱和或不饱和环烷基，或芳香基Ar；R2为氢，C1 C6直链或支链烃基、羟基，C1 C4烷氧基，C1 C4不饱和烃氧基、羧基、酯基，C1 C6羧基烷氧基，C1 C6酯基烷氧基，C1 C6羧基烷基，C1 C6酯基烷基、氰基、硝基、氨基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、巯基，或C1 C4酰基；C 2构型选自R或S；X为O或NH；Ar为5 7元芳香环基，取代的5 7元芳香环基，5 7元芳香杂环基，取代的5 7元芳香杂环基，并合5 7元芳香杂环基的5 7元芳香环基，或取代的并合5 7元芳香杂环基的5 7元芳香环基；其中所述的取代的5 7元芳香基，取代的5 7元芳香杂环基和取代的并合5 7元芳香杂环基的5 7元芳香环基中取代基同R2；所述的杂环基所含的杂原子为N、O和/或S，所含杂原子的数目为1 3。FSA00000194526600011.tif
2.如权利要求1所述的2-丙烯酰X基-3-取代苯基丙酸类化合物在制备治疗多囊肾 病药物中的应用。
3.迷迭香酸在制备治疗多囊肾病药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域，具体涉及2-丙烯酰X基-3-取代苯基丙酸类化合物及其用途。本发明基于动物实验，对经初筛获得的一种迷迭香酸化合物进行结构修饰，得到2-丙烯酰X基-3-取代苯基丙酸类化合物(结构如式I所示)。运用蛋白质组差异分析，以及测试所得化合物的动物实验活性，结果表明本发明设计、并制备的式I类化合物通过抑制补体途径中C3转化酶，对多囊肾模型动物Han:SPRD大鼠的治疗有明显疗效，未见明显副作用，因此可用于制备治疗多囊肾病的药物。本发明为多囊肾病的治疗提供了良好前景。
文档编号A61K31/216GK101962323SQ20101022935
公开日2011年2月2日 申请日期2010年7月16日 优先权日2010年7月16日
发明者李剑, 梅长林, 苏震, 蒋华良 申请人:中国人民解放军第二军医大学;上海华东理工大学