3-(苯甲酰苯基)丙酸衍生物在治疗连接蛋白cx31介导的皮肤病中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药学领域，具体而言，涉及3-{[2-[3_氧-(1，2_苯并异恶唑-6-基） 甲氧基]-5-[(2-羟基-4-环戊氧基苯甲酰基）]苯基}丙酸化合物在制备用于治疗连接蛋 白CX31介导的皮肤病中的应用。
【背景技术】
[0002] 银屑病俗称"牛皮癣"，是常见的以鳞屑性红斑为临床特征的慢性炎症性皮肤病， 发病年龄以青壮年居多，男性略多于女性。具有特征性的红色丘疹、斑块及银白色鳞屑，好 发于头皮、四肢伸侧，发病有明显季节性春冬季节易复发或加重，而夏秋季节多缓解。临床 上分为寻常型银屑病和非寻常型银屑病两大类型。非寻常型银屑病包括脓疙型、关节型及 红皮病型，较为少见，约占银屑病的5%左右。银屑病在自然人群中的患病率为0.1-3%。欧 美国家为1%_2%。中国1984年进行大规模调查的结果为0. 12%，其中北方高于南方，城市高 于农村，男性高于女性。据此估计，中国银屑病患者达150万人以上，约60%的患者皮损少 于10%体表面积。该病顽固难治，频繁复发，催患终身，给社会、个人都带来了沉重的精神压 力和经济负担。
[0003] 从中医辨证角度分析是由于营血亏损，生风生燥，肌肤失养而成。初起多因风寒风 热之邪侵犯肌肤，气机不畅，营血失和，气血阻滞肌肤而成；也有因湿热蕴积，外不能宣泄， 内不能利导，阻于肌表而成；病久风寒、风热、湿热之邪已化，气血耗伤，血虚风燥，肌肤更失 气血之养；或因营血不足，气血循行受阻，以致瘀阻肌表而成；或因肝肾不足，冲任失调，致 使营血亏损，而使皮损复发或更加严重。从西医角度分析，银屑病皮损处由于角质层细胞堆 积异常导致产生氧化皮和表皮颗粒层的减少。表皮膜被拉长，内皮血管也被扩张。其病理 特征主要是以皮肤表皮超级增殖和不完全分化，可由多种因素诱发的疾病。通常认为银屑 病与免疫，遗传，环境有很密切的关系，其病因和发病机制至今仍未完全阐明。
[0004] 目前，银屑病多归为免疫介导的炎症性皮肤疾病。研究发现在银屑病皮损处有非 常丰富的IL-23和IL-17细胞，IL-23和IL-17通路的过度表达解释了银屑素和其他一些 先天性防御分子的过度生产。IL-23是结合在受体复合物上的异质二聚体的细胞因子，主 要由树突细胞和吞噬细胞产生。IL-23是Thl7细胞的生长，生存和效应区所必需的。Thl7 细胞能够分泌IL-17和其他的细胞因子包括IL-22。与Thl和Th2细胞相似，Thl7细胞被 认为参与获得性免疫抵抗抗原。Thl7联合细胞因子IL-17和IL-22能够诱导角化细胞抗 菌β-防御素2、β-防御素-3、脂质运载蛋白和SlOO蛋白的表达。这些蛋白作为重要的 炎症诱导物能够在表皮屏障功能失调时发挥作用减少皮肤感染。此外，银屑病皮损处含有 过多的ThlT细胞。ThlT细胞是由IFNy产生并激活的，并且在角质细胞里IFN γ能够诱导 产生大量的炎症分子。有文献报道IFN γ能够通过刺激DCs产生Thl7和Th22促细胞因子 IL-I和IL-23。这些细胞因子能够负反馈调节角质细胞里由TNF，Thl细胞因子，IFNy诱 导的通路。
[0005] 可变性红斑角化病（EKV,0MM133200),又称为Mendes da Costa型红斑角化病，由 Mendes daCosta于1925年首次报道，是一种少见的遗传性皮肤病，以可变的片状红斑和固 定的角化过度性斑块为特征，片状红斑边界清楚，呈地图样，短时间内（数小时或数天）形 状大小可发生改变或完全消退。皮损可发生在身体任何部位，但以四肢伸侧、臀部、腋窝、腹 股沟和面部多见，约〇%伴掌跖角化。大多数患者于出生后不久发病，皮疹随年龄增长而改 善，特别是在绝经后，妊娠期皮疹加重，过热、过冷、风吹以及情绪波动均可导致皮疹加重。 组织病理为非特异性改变，常有角化过度，中度乳头瘤样增殖，棘层增厚，电镜显示表皮角 质小体数目明显减少。该病主要呈常染色体显性遗传模式，但也有散发病例、常染色体隐性 遗传模式的报道。
[0006] 间隙连接蛋白31 (CX31)是β属间隙连接蛋白，根据分组和发现顺序还可称为 GJB3。编码连接蛋白家族的基因组成connexin基因家族，ConneXin32基因是第一个被克 隆出来的，目前人类基因组中已发现21种编码connexin的基因且均已成功克隆，小鼠 基因组中已发现20种，根据序列的相似程度可将Connexin家族分为α、β和Y三类， Connexin31(CX31)属于β类。Connexin31的基因首次在1991年由Hoh等人从大鼠中克 隆出来并证实（Hoh J H, John SA, Revel J P. Molecular cloning and characterization of a new member of the gap junction gene family, connexin-31. J Biol Chem,1991, 266(10) :6524-6531),该基因以一个单个的拷贝基因形式存在。Connexin31的蛋白结构 与Connexin相似，是一种结构相对保守的跨膜蛋白，包含有四个跨膜结构域的α -螺旋肽 链（Μ1-Μ4)，两个胞外环（El和Ε2)和1个胞内环（CL)，位于胞质区的氨基端和羧基端。 Connexin的不同导致其表达在的时间和空间上存在着一定的差异，研究证明CX31的表达 在人和啮齿类动物的胚胎发育早期就有，成熟后的CX31的分布相对其他Connexin而言要 局限，主要在内耳、皮肤组织和肾脏、胎盘、中枢神经和坐骨神经、耳蜗等周围神经系统等 (Butterweck A,Elfgang C,Willecke K. Differential expression of the gap junction proteins connexin-45, -43, -40, -31and_26in mouse skin. Eur J Cell Biol,1994, 65(1):152-163)。
[0007] CX31能特异性的表达于皮肤组织中，研究发现CX31基因突变中G12R、 G12D、R42P、C86S、F137L、L34P、652dell2和L209F可导致可变性红斑皮肤角化病 (erythrokeratodermia variabi I i s，EKV)、银屑病。也进一步证实EKV四个家族中与间隙连 接蛋白 CX31 和 CX30. 3 分别编码的 GJB3、GJB4 致病的突变（Richard G，Smith L E，Bailey R A, et al. Mutations in the human connexin gene GJB3cause erythrokeratodermia variabilis. Nat Genet, 1998, 20 (4) : 366-369)，即突变改变间隙连接通讯或体外诱导细胞 坏死。进一步研究显示，GJB3和GJB4的表达都在表皮棘层和颗粒层，其能影响表皮的分 化（Plum A, Winterhager E, Pesch J, et al. Connexin31-deficiency in mice causes transient placental dysmorphogenesis but does not impair hearing and skin differentiation. Dev Biol，2001，231:334-347)。共同发明人张灼华通过多年来对遗 传性红斑角化病的研究，发现红斑角化病和银屑病共同的病理机制，即与CX31关联的连 接蛋白缺陷和表皮过度增生或风化受阻使其功能异常从而蛋白代谢周期发生改变所致 (Di W L, Monypenny J, Common J E, et al. Defective trafficking and cell death is characteristic of skin disease-associated connexin 31 mutations. Hum Mol Genet, 2002,11:2005-2014)〇
[0008] 银屑病的治疗方案依赖于许多因素。这包括患者疾病的严重程度，疾病对患者生 活影响程度以及病人对自己病情的认知。目前对于银屑病的的各种治疗方法大都是缓解或 控制病情的进一步发展，但不能根治。由于银屑病有不同类型，而且即便同一类型不同患者 的表现也会有很大差别，所以决定治疗方案时必须结合具体情况。根据银屑病的主要发病 机制，市场上出现了（1)调节机体免疫药物：糖皮质激素类药物、环孢素 A、他克莫司和甲氨 蝶呤等；(2)抑制细胞分裂药物：维生素 D的衍生物如钙泊三醇、维甲酸类药物如阿维A酯； (3)生物制剂：阿来西普和依发珠单抗、阿达目单抗、依他西普和英芙昔单抗等。
[0009] 目前银屑病的治疗目标主要是除去皮肤损害并且防止再次复发。对于轻度银屑病 患者一般使用非处方类局部用药物即可。例如糖皮质激素类药物氯倍他索、倍地米松、类维 生素 A类物质钙泊三醇、他扎罗汀常作为轻度和中度银屑病患者的基础治疗药物。对于银 屑病皮损较多的患者需要用全身用药物，例如维生素 A类物质、环孢素、甲氨蝶呤等，这些 药物仅能够缓解或控制病情的进一步发展，并不能根治；同时，对于可变性红斑角化病，目 前临床尚无特效药。可见，现有技术中用于治疗连接蛋白CX31介导的皮肤病的药物疗效不 佳。
【发明内容】
[0010] 因此，针对现有技术中用于治疗连接蛋白CX31介导的皮肤病的药物疗效不佳的 问题，本发明提供了 3-{[2-[3_氧-(1，2_苯并异恶唑-6-基）甲氧基]-5-[(2-羟基-4-环 戊氧基苯甲酰基）]苯基}丙酸（I)在制备用于治疗连接蛋白CX31介导的皮肤病的药物中 的应用，尤其是在制备用于治疗可变性红斑皮肤角化病或银屑病的药物中的应用。其中，所 述化合物I具有下列结构式：
[0011]
【主权项】
1. 3- {[2- [3-氧-(I，2-苯并异恶唑-6-基）甲氧基]-5- [ (2-羟基-4-环戊氧基苯甲 酰基）]苯基}丙酸在制备用于治疗连接蛋白CX31介导的皮肤病的药物中的应用。
2. 根据权利要去1所述的应用，其特征在于，所述连接蛋白CX31介导的皮肤病包括可 变性红斑皮肤角化病或银屑病。
3. 根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物包含：3-{[2-[3_氧-(1， 2_苯并异恶唑-6-基）甲氧基]-5-[(2-羟基-4-环戊氧基苯甲酰基）]苯基}丙酸、药学 上可接受的载体或赋形剂。
4. 根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物中3- {[2- [3-氧-(1，2-苯并异 恶唑-6-基）甲氧基]-5-[(2-羟基-4-环戊氧基苯甲酰基）]苯基}丙酸的有效治疗量为 30mg/kg ?300mg/kg。
5. 根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物选自片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒 齐?、散剂、合剂、糖浆、口服液、注射剂或它们的组合。
6. 根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物的给药方式包括：口服、注射、植 入、外用、喷雾、吸入或它们的组合。
【专利摘要】本发明提供了3-{[2-[3-氧-(1，2-苯并异恶唑-6-基)甲氧基]-5-[(2-羟基-4-环戊氧基苯甲酰基)]苯基}丙酸（化合物I）在制备用于治疗连接蛋白CX31介导的皮肤病中的应用，其中，连接蛋白CX31介导的皮肤病包括可变性红斑皮肤角化病或银屑病。药理实验表明：化合物I的低剂量组、高剂量组均能明显减轻银屑病样小鼠皮肤的皮损程度；低剂量的化合物I可以抑制小鼠血清中TNF-α的含量，进而抑制炎症细胞浸润，减轻炎症反应，具有很好地治疗银屑病的效果，从而可以用于连接蛋白CX31介导的皮肤病中。
【IPC分类】A61P17-00, A61K31-423, A61P17-06
【公开号】CN104546835
【申请号】CN201310487369
【发明人】饶子和, 张灼华, 杨诚, 陈卫强, 王丹玲, 张炜程, 夏昆, 付文华, 赵佩佩
【申请人】天津市国际生物医药联合研究院, 旭和（天津）医药科技有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2013年10月17日