一种钩藤缓释片剂及其制备方法

专利名称：一种钩藤缓释片剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种钩藤缓释片剂及其制备方法，属于药品技术领域。
背景技术：
世界卫生组织向全球公布的新的高血压病治疗指南认为，随着人类生活方式和生 活环境的改变，高血压病人占总人口中的比率已经越来越高，由高血压引起或诱发的心、 脑、肾病已成为危害人类生命健康的第一杀手。高血压是导致人类死亡主要疾病如冠心病、 脑血管疾病的最重要危险因素，心脑血管疾病的发病率和死亡率与患者的血压水平密切相 关，因此世界各国均高度重视对高血压病的防治和研究。据全国卫生部门统计资料显示，我 国现有高血压患者已超过一亿人，每年新增300万以上，我国已成为世界上高血压危害最 严重的国家。因此研发治疗高血压等心脑血管疾病的药物具有巨大的市场前景。高血压是指体循环动脉血压增高，是常见的临床综合症，亦可说其是以收缩和舒 张压 增高，常伴有心脑、肾等器官功能或器质改变为特征的全身性疾病，近年来其发病率有 上升的趋势。由于钩藤具有明显的降压、镇静、加速血流、降低血管阻力等作用，故钩藤已成 为中医治疗高血压病的主要药物。钩藤中降压主要成分是钩藤碱和异钩藤碱。主要是通过 直接和反射性地抑制了血管运动中枢，以及阻滞交感神经和神经节，使外周血管扩张、阻力 降低所致。钩藤含的总生物碱有扩张血管降血压作用，对肝肾阴虚、头痛、眩晕者可平肝息 风，清肝热、潜肝阳，与菊花配伍可祛风通络，清肝泻热而治高血压病头痛。但是中药材通常 采用煎制成汤剂服用，但汤剂不利于贮存，携带和服用，而且通常缺乏缓释效果，不能平稳 的控制血压，因此长期疗效欠佳。

发明内容
本发明目的在于，提供一种钩藤缓释片剂及其制备方法。本发明将钩藤碱或者钩 藤总碱制备成缓释片剂，不仅解决了传统汤剂存在的诸多储存、携带及服用上的麻烦，而且 使其具有缓释功效，能够有效减弱血浆药物浓度的波动，避免了普通制剂频繁给药所出现 的“峰谷”现象，减少了患者的给药次数，降低了医疗费用和毒副作用，提高了药物的利用 率，更有利于高血压的治疗。本发明的技术方案一种钩藤缓释片剂，按照重量份计算，它是由钩藤碱或钩藤总 碱1 30份与缓释辅料10 70份和其它辅料致孔剂0. 2 5份、填充剂10 45份、粘 合剂0. 5 20份、润湿剂5 15份、润滑剂0. 1 2份、增溶剂0 5份、乳化剂0 10 份、膜材料0 25份、遮光剂0 15份和溶剂0 25份制备而成。前述的缓释辅料为羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、硬脂酸、海藻酸的可溶性或不溶 性盐类、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类中的一种或几种。前述的致孔剂为蔗糖、甘露醇、乳糖、淀粉、滑石粉、二氧化硅中的任意一种或几 种；填充剂为乳糖、淀粉、可溶性淀粉、预胶化淀粉、糊精、微晶纤维素中的任意一种或几种； 粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、无水乙醇、各种配比的乙醇-水溶液中的任意一种或几种；润湿剂为水、无水乙醇、各种配比的乙醇-水溶液中的任意一种或几种；润滑剂 为硬脂酸、滑石粉、硬脂酸镁、淀粉、石蜡中的任意一种或几种；增溶剂为酒石酸、柠檬酸中 的任意一种或两种；乳化剂为司盘80、司盘85中任意一种或两种；膜材料为聚乙烯醇、羟甲 纤维素、羟乙纤维素、羟乙甲纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树脂中任意一种 或几种；遮光剂为二氧化钛；溶剂为水、乙醇、不同配比乙醇-水溶液中任意一种。按照重量份计算，优选的钩藤缓释片剂是由钩藤碱或钩藤总碱5份与乙基纤维素 50份、硬脂酸5份和乳糖41份、90%乙醇12份、滑石粉2份制成的。
前述的钩藤缓释片剂的制备方法为按比例称取钩藤碱或钩藤总碱与缓释辅料， 混合均勻，加入致孔剂、填充剂、粘合剂、润湿剂，制粒，干燥，整粒，得缓释颗粒，再加润滑 齐U，压片，即得缓释片剂。钩藤缓释片剂的另一种制备方法为按比例称取钩藤碱或钩藤总碱与缓释辅料和 其它辅料，混合均勻，置入包衣锅中，缓缓喷入用30 90%浓度的乙醇分散的聚丙烯酸树脂 10 30重量份、聚乙烯吡咯烷酮3 25重量份、微晶纤维素5 25重量份，使成为小丸， 干燥，整粒，加入硬脂酸镁0. 2重量份，压片，即得缓释片剂。将前述缓释片剂进一步制成缓释薄膜包衣片剂的方法为称取羟丙甲纤维素12 重量份、丙二醇3重量份、二氧化钛3重量份、PEG60001重量份、十二烷基硫酸钠0. 5重量 份、滑石粉2重量份和水120重量份，混合，配制成包衣水混悬液，对缓释片剂包薄膜衣，即 得缓释薄膜包衣片剂。将前述缓释片剂进一步制成缓释肠溶包衣片剂的方法为取聚丙烯酸树脂12重 量份，按Ig聚丙烯酸树脂-5mL乙醇的比例加入浓度为95%的乙醇中，放置过夜后加入邻苯 二甲酸二乙酯10重量份和二氧化钛2重量份，搅勻，对缓释片剂包薄膜衣，即得缓释肠溶包 衣片剂。本发明缓释效果通过释放度(中国药典2005版附录第一法)转篮法测定，钩藤缓 释片剂的释放度考察试验如下
1.材料与仪器
1.1药品与材料钩藤碱对照品，中国药品生物制品检定所；甲醇，色谱纯，天津市科密 欧化学试剂开发中心；硬脂酸，天津市科密欧化工有限公司；钩藤碱缓释片、钩藤总碱缓释 片(由贵州百花医药股份有限公司提供)。1. 2实验仪器TU-1810型紫外可见分光光度计，北京普析；ZBS-8智能溶出试验 仪，天津大学无线电厂；AB265-S型电子天平，安捷伦科技有限公司。2.方法与结果
2.1紫外分析方法的确定 2. 1. 1测定波长的选择
精密称取钩藤碱对照品适量，以0. Imol / L盐酸溶液配制成稀溶液，分别取上述溶液 并以0. lmol/L盐酸溶液为空白，按分光光度法在200 400nm范围内扫描，结果表明钩藤 碱在245nm处有最大吸收，故选择钩藤碱在0. lmol/L盐酸溶液介质中以紫外分光光度法测 定溶出度。2. 1.2干扰情况考察
按照处方配比，取各种辅科适量，制成不含钩藤总碱的模拟溶液适量，在波长200 400nm范围内进行扫描。结果表明在最大吸收245nm处无吸收，表明辅料对主药的测定均无 干扰。2. 2体外释放度试验 2. 2. 1释放介质的选择
分别以蒸馏水、PH6. 0磷酸盐缓冲液、0. lmol/L盐酸溶液为释放介质，测定药物体外释 放度。结果显示不同的释放介质对片剂的释放有明显的影响，在0. Imol / L盐酸溶液中药 物的释放曲线较好，故选择0. Imol / L盐酸溶液为释放介质。2. 2. 2转速的选择
选择转速50、100、150r / min进行片剂的溶出实验，随着转速的增加，钩藤总碱缓释片 剂的释放速度加快，但是当溶出仪转速达到IOOr / min以后，转速对释放行为影响不大，参 照有关文献和05版药典标准，确定转速为IOOr / min。2. 2. 3释放度测定
按释放度测定法(中国药典2005版附录第一法)转篮法，以0. Imol / L的盐酸900ml 作为溶出介质，转速为IOOr / min，温度为37士5°C，依法测定，分别在l、2、4、6、8、10、12h 取样5ml，同时补充同体积同温度的溶出介质，经0.45 μ m微孔滤膜过滤后，以0. Imol / L 的盐酸为空白，在245nm处测定吸光度，计算累积释放度，绘制体外释放时间曲线图，结果 表明钩藤总碱缓释片剂释放缓慢且释放完全，10小时释放量已达80%以上。本发明缓释片剂与普通片剂的药效学对照实验如下
按照本发明方法制备缓释片，并制备相同含量的普通片后，进行如下药效学实验，结果 证实钩藤碱缓释片减慢了药物的释放，从而使药物的吸收过程相应延缓和持续，在体内维 持较长时间的有效血药浓度，药效比较稳定。实验内容如下
1、实验材料
1.1药品与试剂
钩藤碱缓释片(自制，30mg/片)，钩藤碱普通片(自制，30mg/片)，钩藤碱对照品(广 西中医药研究所提供)；0.9%氯化钠注射液；肝素钠注射液；戊巴比妥钠。甲醇、乙腈为色 谱纯，水为重蒸馏水，其他试剂均为分析纯。1.2实验仪器
MP150型生理记录仪、超声多普勒血流仪(美国BIOPAC公司生产)，DH140人工呼吸机 (浙江医科大学仪器实验厂生产)，岛津LClOATvp高效液相色谱仪，岛津色谱工作站，高速 离心机(北京医用离心机厂生产)，0. 45 μ m微孔滤膜。1. 3实验动物
健康成年杂种犬60条，体质量(10. 68 士0. 89) kg，雌雄兼用。2、实验方法
2.1动物分组
将杂种犬禁食12h (自由饮水)，随机分成两组，每组各30只，分别进行钩藤碱缓释片与 钩藤碱片的药动学试验。每组均按观察时间点[缺血15min(给药前)、给药后0. 5h、lh、2h、 3h、4h、5h、6h、8h、10h]又各分成10组，每组3只。2. 2模型的建立及给药方法
动物经戊巴比妥钠(30mg/kg)静脉麻醉，分离食管以备给药用；气管插管，连接电动呼吸机，左侧第四肋间开胸，暴露心脏，剪开心包，做心包床，分离冠状动脉左旋支，2. 5mm内径 的超声血流量仪探头测定冠脉血流量，同步记录于16导生理仪，分离颈总静脉，插入静脉 插管至冠状静脉窦(管内充满lOOOu/ml的肝素生理盐水)，以备抽血用。分离股静脉，插管 并予以生理盐水补液。在左冠状动脉前降支第2 3分支间游离冠状动脉，穿线以备结扎 造模；缝置多点固定式心外膜电极，连接16导生理记录仪，描记心外膜电图。经食道给予钩 藤碱缓释片(5mg/kg)或钩藤碱片(5mg/kg)，于缺血15min(给药前)、给药后0. 5h、lh、2h、 3h、4h、5h、6h、8h、10h分别采集相应时间点的血样。2. 3血浆样品的处理及测定 2.3. 1血药浓度的测定
色谱条件色谱柱C18柱(25cmX4. 6mm)；流动相为甲醇水(55 45)含10mmol/L 三乙胺，HAc调pH=7. 5 ；流速lml/min ；测定波长254nm ；在所拟色谱条件下，钩藤碱的理 论塔板数不低于1200。血浆样品处理方法取静脉血2ml置肝素化试管中，3000r/min离心 lOmin，精密量取血浆样品0. 4mL，加lmol/L的H2SO4溶液2mL，将pH值调至1. 5，加入乙酸 乙酯1. 5mL,涡漩混2min，置振荡器上振摇30min (150次/min)，离心30min (4000r/min)，吸 取有机层，重复萃取2次，将溶媒层合并后，置45°C水浴，并在氮气流下挥干，残渣用0. Iml 甲醇溶解，备用。2. 3. 2方法学评价
血浆中杂质峰不干扰样品的检测，钩藤碱标准曲线回归方程为 Y=I 124. 1X-38. 269 (r=0. 9972)，最低检测限 10 μ g/mL，线性范围为 1. 1 78. 4μ g/ml，回收 率高于90. 17%，日内与日间差均小于5. 65%。2. 4数据分析本实验所得的血药浓度数据采用DAS2. 0药动学程序进行分析。3、结果
3.1药动学结果
血药浓度_时间曲线经拟合符合二室模型，药动学参数见表1。从表1可知，缓释片中指标成分钩藤碱达到最大血药浓度的时间tmax分别为4h、 3h，普通片的tmax为药后lh。缓释片与普通片比较，具有药物缓慢释放、血药浓度波动较小 的特点。 3. 2药效学实验结果
将动物造模后，冠脉流量应呈下降趋势，给药普通片 或缓释片后，冠脉流量均有明显改善，实验结果见表2。表2给药后心肌缺血犬的冠脉流量(ml/lOOg/min) 从表2可知，缓释片在药后IOh仍具有扩张冠脉流量的作用，而普通片在药后4h 冠脉流量已低于结扎冠脉前的基础值。缓释片与普通片比较，具有维持时间长的特点。以时间t为横坐标，效应值的对数为纵坐标作图，求出“消除相”方程，该方程的斜 率b乘以2. 303得消除速率常数k，从而可计算药效呈现半衰期t1/2(E)，用残数法可得效应消 除半衰期t1/2(ED)和效应峰时tp。结果见表3。
表3钩藤缓释片与普通片的PK-PD模型参数
I剂型 吸收速率签应呈现半消除速率签应消除半效应峰时 从表3可知，将缓释片与普通片药效动力学参数的相应比值比较，吸收速率常数 为0. 44倍；效应呈现半衰期为2. 04倍；消除速率常数为0. 49倍；效应消除半衰期为2. 29 倍；效应峰时为2. 05倍。提示钩藤碱缓释片减慢了药物的释放，从而使药物的吸收过程相 应延缓和持续，在体内维持较长时间的有效血药浓度，药效比较稳定。钩藤碱缓释片与钩藤碱片组单剂量用药后，扩张冠脉流量时间_效应曲线见图1。从图1可知，缓释片与普通片比较，其扩冠效应-时间曲线的达峰时间明显延长， 峰浓度缓慢降低，提示缓释片减慢了药物的释放，从而使其扩冠效应过程相应延缓和持续。本实验通过药效动力学参数的比较，证实了钩藤碱缓释片减慢了药物的释放，从 而使药物的吸收过程相应延缓和持续，在体内维持较长时间的有效血药浓度，药效比较稳 定。应用本发明方法制备的缓释片剂，根据《中华人民共和国药典》2005年版的有关要 求，检查项目为装量差异、有关物质检查、含量测定等，本发明产品均符合药典要求。根据《中华人民共和国药典》2005年版的有关要求，对本发明产品的稳定性进行了 研究，考察了温度37士 1°C，相对湿度75%，当月考察一次后，以后1到3月每月考察1次， 共考察3个月，各项考察指标与放置前比较均未见明显变化。与现有技术相比，本发明通过缓释技术，使药物缓慢释放，能够有效降低血浆药物浓度的波动，避免了普通制剂频繁给药所出现的“峰谷”现象，提高了药物的利用率，降低医疗费用；减少药物自身对胃肠道的直接刺激，从而减少其副作用的发生，使患者更易耐受， 有利于长期治疗，更有利于高血压的治疗。本发明也简化了工艺，使片剂制备过程更加易于 操作，携带与服用的方便性也大大增强，解决了现有技术存在的问题，达到了发明目的。另 外薄膜包衣片剂和肠溶包衣片剂不但能防潮、避光、掩味、耐磨，而且不易霉变，容易崩解， 大大提高了药物的溶出度、生物利用度和药物有效期。


图1是两种剂型用药后扩张冠脉血流量与时间的关系曲线图。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步的说明。实施例1 称取钩藤碱或钩藤总碱lg、羟丙甲基纤维素45g、乳糖41. 6g，混合均勻， 加入浓度为5%、含17g聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，制粒，干燥，整粒，得缓释颗粒，再加0. 5g 硬脂酸镁作为润滑剂，压片，即得缓释片剂。实施例2 称取钩藤碱或钩藤总碱3g、聚羧乙烯45g、乳糖50g，混合均勻，加入浓度 为7%、含IOg羟丙甲纤维素的45%乙醇溶液，制粒，干燥，整粒，得缓释颗粒，加入Ig滑石粉 作为润滑剂，压片，即得缓释片剂。实施例3 称取钩藤碱或钩藤总碱5g、海藻酸钠37g、海藻酸钙3g、乳糖46g，混合 均勻，加入15g无水乙醇，制粒，干燥，整粒，得缓释颗粒，加入1. 7g硬脂酸镁作为润滑剂，压 片，即得缓释片剂。实施例4 称取钩藤碱或钩藤总碱5g、乙基纤维素50g、硬脂酸5g、乳糖41g，混合 均勻，加入20g90%乙醇，制粒，干燥，整粒，得缓释颗粒，加入2g滑石粉作为润滑剂，压片，即 得缓释片剂。实施例5 称取钩藤碱或钩藤总碱10g、乙基纤维素36. 25g、乳糖43g，混合均勻，力口 入10g30%乙醇，制粒，干燥，整粒，得缓释颗粒，加入0. 5g硬脂酸镁作为润滑剂，压片，即得 缓释片剂。实施例6 称取钩藤碱或钩藤总碱7g、乳糖40g、微晶纤维素21g，混合均勻，置入包 衣锅中，缓缓喷入用30 90%浓度的乙醇35ml分散的聚丙烯酸树脂20g、聚乙烯吡咯烷酮 10g、微晶纤维素5g，使成为小丸(全部过16目筛)，干燥，整粒，压片，即得缓释片剂。实施例7 称取钩藤碱或钩藤总碱5g、海藻酸钠37g、海藻酸钙3g、乳糖46g，混合 均勻，加入9g50%乙醇，制粒，干燥，整粒，得缓释颗粒，加入0. 5g滑石粉作为润滑剂，压片， 即得缓释片剂。另取羟丙甲纤维素12g、丙二醇3g、二氧化钛3g、PEG60001g、十二烷基硫酸 钠0. 5g、滑石粉2g和水120ml配制成包衣水混悬液，对已制得的缓释片剂包薄膜衣，即得缓 释薄膜包衣片剂。实施例8 称取钩藤碱或钩藤总碱10g、乙基纤维素36. 25g、乳糖43g，混合均勻，力口 入12g75%乙醇，制粒，干燥，整粒，得缓释颗粒，加入0. 5g硬脂酸镁或滑石粉作为润滑剂，压 片，即得缓释片剂。另准确称取聚丙烯酸树脂12g加入60ml浓度为95%乙醇中，放置过夜 后，加入邻苯二甲酸二乙酯10g、二氧化钛2g，混勻，对已制得的缓释片剂包薄膜衣，即得缓 释肠溶包衣片剂。
权利要求
一种钩藤缓释片剂，其特征在于按照重量份计算，它是由钩藤碱或钩藤总碱1～30份与缓释辅料10～70份和其它辅料致孔剂0.2～5份、填充剂10～45份、粘合剂0.5～20份、润湿剂5～15份、润滑剂0.1～2份、增溶剂0～5份、乳化剂0～10份、膜材料0～25份、遮光剂0～15份和溶剂0～25份制备而成。
2.根据权利要求1所述的钩藤缓释片剂，其特征在于缓释辅料为羟丙甲基纤维素、乙 基纤维素、硬脂酸、海藻酸的可溶性或不溶性盐类、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类中的一种 或几种。
3.根据权利要求1所述的钩藤缓释片剂，其特征在于致孔剂为蔗糖、甘露醇、乳糖、淀 粉、滑石粉、二氧化硅中的任意一种或几种；填充剂为乳糖、淀粉、可溶性淀粉、预胶化淀粉、 糊精、微晶纤维素中的任意一种或几种；粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、无水乙 醇、各种配比的乙醇-水溶液中的任意一种或几种；润湿剂为水、无水乙醇、各种配比的乙 醇_水溶液中的任意一种或几种；润滑剂为硬脂酸、滑石粉、硬脂酸镁、淀粉、石蜡中的任意 一种或几种；增溶剂为酒石酸、柠檬酸中的任意一种或两种；乳化剂为司盘80、司盘85中任 意一种或两种；膜材料为聚乙烯醇、羟甲纤维素、羟乙纤维素、羟乙甲纤维素、甲基纤维素、 羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树脂中任意一种或几种；遮光剂为二氧化钛；溶剂为水、乙醇、不 同配比乙醇-水溶液中任意一种。
4.根据权利要求1、2或3所述的钩藤缓释片剂，其特征在于按照重量份计算，它是由 钩藤碱或钩藤总碱5份与乙基纤维素50份、硬脂酸5份和乳糖41份、90%乙醇12份、滑石 粉2份制成的。
5.如权利要求1 4中任意一项所述的钩藤缓释片剂的制备方法，其特征在于按比 例称取钩藤碱或钩藤总碱与缓释辅料，混合均勻，加入致孔剂、填充剂、粘合剂、润湿剂，制 粒，干燥，整粒，得缓释颗粒，再加润滑剂，压片，即得缓释片剂。
6.如权利要求1 3中任意一项所述的钩藤缓释片剂的制备方法，其特征在于按比 例称取钩藤碱或钩藤总碱与缓释辅料和其它辅料，混合均勻，置入包衣锅中，缓缓喷入用 30 90%浓度的乙醇分散的聚丙烯酸树脂10 30重量份、聚乙烯吡咯烷酮3 25重量 份、微晶纤维素5 25重量份，使成为小丸，干燥，整粒，加入硬脂酸镁0. 2重量份，压片，即 得缓释片剂。
7.根据权利要求5或6所述的钩藤缓释片剂的制备方法，其特征在于称取羟丙甲纤 维素12重量份、丙二醇3重量份、二氧化钛3重量份、PEG60001重量份、十二烷基硫酸钠 0. 5重量份、滑石粉2重量份和水120重量份，混合，配制成包衣水混悬液，对缓释片剂包薄 膜衣，即得缓释薄膜包衣片剂。
8.根据权利要求5或6所述的钩藤缓释片剂的制备方法，其特征在于取聚丙烯酸树 脂12重量份，按lg聚丙烯酸树脂_5mL乙醇的比例加入浓度为95%的乙醇中，放置过夜后 加入邻苯二甲酸二乙酯10重量份和二氧化钛2重量份，搅勻，对缓释片剂包薄膜衣，即得缓 释肠溶包衣片剂。
全文摘要
本发明公开了一种钩藤缓释片剂及其制备方法，按照重量份计算，它是由钩藤碱或钩藤总碱1～30份与缓释辅料10～70份和其它辅料致孔剂0.2～5份、填充剂10～45份、粘合剂0.5～20份、润湿剂5～15份、润滑剂0.1～2份、增溶剂0～5份、乳化剂0～10份、膜材料0～25份、遮光剂0～15份和溶剂0～25份制备而成。本发明通过缓释技术，使药物缓慢释放，能够有效降低血浆药物浓度的波动，避免了普通制剂频繁给药所出现的“峰谷”现象，提高了药物的利用率，降低医疗费用；减少药物自身对胃肠道的直接刺激，从而减少其副作用的发生，使患者更易耐受，有利于长期治疗，更有利于高血压的治疗。
文档编号A61K31/437GK101862304SQ201010235158
公开日2010年10月20日 申请日期2010年7月23日 优先权日2010年7月23日
发明者周方勇, 李江, 黄文荣 申请人:贵州百花医药股份有限公司