专利名称：一种含四种维生素的小容量注射液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种含维生素的复方小容量注射液及其制备方法。
背景技术：
维生素A棕榈酸酯为促进生长的必要成分，保持视网膜的视觉功能，有维持正常 细胞膜稳定的作用，缺乏后身体停止生长、夜盲、眼球干燥及角膜软化。维生素D2 形成骨组 织，增加钙及磷的吸收，缺乏后发生骨软化症。维生素E 细胞膜的抗氧化作用，为氧自由基 清除剂，缺乏后使红细胞破坏而溶血，骨骼肌与心肌变性。维生素K1 能形成凝血酶原，维持 血液凝固功能正常，缺乏时造成凝血酶原缺乏性出血。不能经消化道正常进食的病人，需要肠外补充维生素A、D、E、K，由于维生素通常在 水溶液中不稳定，病人注射的复方维生素性能难以稳定。现有技术中采用制成冻干制剂及 其它剂型的方法，使用时配制成注射液使用。存在的不足是生产制造成本较高，而且没有 小容量注射液使用方便。
发明内容
本发明目的在于提供一种使用安全、性能稳定的含四种维生素的小容量注射液。本发明目的还在于提供上述含四种维生素的小容量注射液的制备方法。为达上述目的，本发明采用如下技术方案每2ml溶液中含各组份重量如下维生素A棕榈酸酯2250 2750IU
维生素D2194 ,206IU
维生素E15 16. 5mg
维生素K1.1. 94 -心 2. 06mg
聚山梨酯-8060 9 Omg
聚山梨酯-2015 25mg制备方法称取配制量的维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E和维生素K1、聚山梨酯-80、 聚山梨酯-20混合后搅拌均勻，倒入盛有配制量约90%的注射用水配料罐中，搅拌溶解，用 5 %的氢氧化钠调节pH值6. 0 6. 5，后补水至全量，搅拌均勻。过滤至澄明，灌装生产。本发明在处方中加入稳定剂、助溶液使产品性能稳定。与现有技术相比，本发明产 品使用安全、性能稳定、疗效确切、使用方便。为了表明本发明的效果，对本发明(试验中称复方维生素注射液或复方维生素注 射液(4))进行了如下试验试验一本发明体外溶血试验一、试验目的观察本发明对家兔红细胞有无溶血和凝聚作用。
二、试验材料1、受试药物本发明，规格2ml/支；批号20030801 ；由湖北天药药业有限公司 提供。临用前用0.9%氯化钠注射液稀释50倍。2、对照物阴性对照物0. 9 %氯化钠注射液；阳性对照物蒸馏水。3、2%红细胞混悬液的制备由健康家兔心脏穿刺采血20ml，放入盛有无菌玻璃珠的三角瓶中，用玻璃棒搅动 血液，除去纤维蛋白，使成脱纤血液，加10倍量的0.9%氯化钠注射液，摇均，离心，除去上 清液，沉淀的红细胞再用0. 9%氯化钠注射液洗涤2 3次，至上清液不显红色为止。将所 得红血球用0. 9%氯化钠注射液分别配制成2%的混悬液，供试验用。三、试验方法取试管12支，按下表配比量依次加入用0. 9%的氯化钠注射液配制的2%红细胞 混悬液和0. 9%氯化钠注射液，混勻后，于37°C恒温水浴30分钟，然后分别1 5号管分别 加入样品原液，6 10号管加入50倍稀释液，11为阴性对照管，12号管为阳性对照管，使各 管最终体积均为5ml，轻轻摇均，置37°C恒温箱中保温，分别于不同时间观察溶血情况。(如 溶液呈透明红色，即表示溶血，如溶液中有棕红色或红棕絮状沉淀，则表示有红细胞凝聚作 用)。四、试验结果在规定时间内观察，2 5号管从2小时开始逐渐出现部分溶血，1号管及6 11 号管上层液体无色透明，红细胞逐渐下沉，未见溶血现象，12号阳性管液体呈红色透明。结 果见表1、2。表1本发明溶血试验结果(原液) 表2本发明溶血试验结果(50倍稀释液) 注“_”不溶血，“ + ”溶血，“士 ”部分溶血。五、结论本发明为原液时，在2 4小时时有部分溶血，稀释50倍后0. Iml 0. 5ml在4h 内对红细胞无溶血与凝聚现象。实验二 本发明家兔耳静脉刺激试验一、试验目的观察本发明多次静脉注射给药对家兔耳静脉刺激反应。二、试验材料1、受试药物本发明，规格2ml/支；批号20030801 ；由湖北天药药业有限公司提供。2、对照物溶剂对照0. 9%氯化钠注射液。3、动物大耳白家兔，体重2. 2 2. 4kg，雌雄兼用，由湖北省实验动物中心提供， 合格证号鄂医动字第19-009。单笼饲养，自由进食，饮水，实验前一周购进。实验室温度 18 22°C ；湿度 55 75%。三、方法与结果取前述动物3只，每只家兔右侧耳静脉注射本发明，左侧耳静脉注射0. 9%氯化钠 注射液，注射体积同为IOml/耳；模拟临床用药速度慢速滴注。一日一次，连续给药3天，每 日给药前和给药后观察1小时，末次给药后观察24小时内刺激情况，然后将动物处死，用手 术剪剪下兔耳缘静脉近心端离进针点2. Ocm 3. Ocm部分，10%福尔马林固定，病理组织切片检查，结果表明本发明组连续给药3天，镜下可见血管管壁完整，细胞清晰，未见其他明 显异常改变，无坏死或组织变性反应。与对照耳静脉无明显病理学形态差异。四、结论本发明连续静脉注射3天，未见血管异常改变，病理切片显示血管组织无坏死及 变性。在上述实验条件下，结果表明本发明家兔静脉给药后，与对照耳比较，无明显病 理形态学差异。实验三本发明豚鼠过敏试验一、试验目的观察本发明经全身给药对豚鼠引起的过敏反应。二、试验材料1、受试药物本发明，规格2ml/支；批号20030801 ；由湖北天药药业有限公司提供。2、对照物溶剂对照物0. 9%氯化钠注射液；阳性对照物10%白蛋白。3、动物豚鼠18支，体重250 350g，雌雄兼用，由湖北省医学实验动物中心提 供，动物合格证号19-0010。动物自由进食，饮水，实验前一周购进。实验室温度18 22°C; 湿度55 75%。三、试验方法取上述豚鼠，称其体重，按性别、体重将动物随机分为3组，本发明、阴性对照组和 阳性对照组，每组6只。隔日注射，每只豚鼠分别腹腔注射本发明，0.9%氯化钠注射液、 10%白蛋白各0. 5ml/只，共3次。在首次注射后的第14天和21天氯化钠，每组取1/2只 豚鼠，分别静脉注射本发明、0.9%氯化钠注射液和10%白蛋白Iml/只进行攻击。四、观察指标腹腔致敏给药后观察1小时，静脉攻击给药后观察1小时。观察结果。按豚鼠过 敏反应级数来判断受试物是否合格。反应级数达2级以上(包括2级)，认为该受试物不合 格(见表)。豚鼠过敏反应级数表_反应级数反应症状
五、试验结果；
1、致敏观察本发明，0. 9 %氯化钠注射液和10 %白蛋白组致敏给药后均无明显异常反应。
2、攻击试验阴性对照组在首次致敏后第14天、21天攻击后观察未见抓鼻、颤抖或竖毛等过敏 反应，活动正常。反应级数均为0级。本发明组在第14天攻击后，3只豚鼠均未出现明显过敏反应，第21天攻击后，另3 只豚鼠也未发生明显过敏反应，反应级数为0级。阳性对照组在第14天豚鼠静脉注射10%白蛋白Iml/只后，全部即出现痉挛、抽 搐，约1分钟后2只豚鼠死亡；在第21天注射时出现上述相同的反应。阳性对照组共4只 豚鼠死亡。反应级数为4级。六、结论在上述试验条件下，本发明对豚鼠无明显过敏反应。本发明经动物试验，结果为溶血试验不产生溶血和凝聚作用；刺激试验未见明 显刺激反应，病理切片显示血管组织无变性及坏死；过敏试验无明显过敏反应。本发明使用 安全有效。本发明的制备方法低于制成冻干制剂及其它剂型生产制造成本，节约能源。
具体实施例方式实施例1每2ml溶液中含各组份重量如下维生素A棕榈酸酯2250IU维生素D2194IU维生素E15mg维生素K1.1. 94mg聚山梨酯-8060mg聚山梨酯-2015mg配制过程称取配制量的维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E和维生素K1、聚山梨酯-80、 聚山梨酯-20混合后搅拌均勻，倒入盛有配制量约90%的注射用水配料罐中，搅拌溶解，用 5 %的氢氧化钠调节pH值6. 0 6. 5，后补水至全量，搅拌均勻。过滤至澄明，灌装生产。实施例2每2ml溶液中含各组份重量如下维生素A棕榈酸酯2750IU维生素D2206IU维生素 E16. 5mg维生素K1.2. 06mg聚山梨酯-8090mg聚山梨酯-2025mg配制过程 称取配制量的维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E和维生素K1、聚山梨酯-80、 聚山梨酯-20混合后搅拌均勻，倒入盛有配制量约90%的注射用水配料罐中，搅拌溶解，用5 %的氢氧化钠调节pH值6. 0 6. 5，后补水至2ml，搅拌均勻。过滤至澄明，灌装生产。实施例3每2ml溶液中含各组份重量如下维生素A棕榈酸酯2250IU维生素D2194IU维生素E15mg维生素K11. 94mg聚山梨酯-8090mg聚山梨酯-2025mg配制过程称取配制量的维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E和维生素K1、聚山梨酯-80、 聚山梨酯-20混合后搅拌均勻，倒入盛有配制量约90%的注射用水配料罐中，搅拌溶解，用 5 %的氢氧化钠调节pH值6. 0 6. 5，后补水至全量，搅拌均勻。过滤至澄明，灌装生产。实施例4每2ml溶液中含各组份重量如下维生素A棕榈酸酯2750IU维生素D2206IU维生素E16. 5mg维生素K12. 06mg聚山梨酯-8060mg聚山梨酯-2015mg配制过程称取配制量的维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E和维生素K1、聚山梨酯-80、 聚山梨酯-20混合后搅拌均勻，倒入盛有配制量约90%的注射用水配料罐中，搅拌溶解，用 5 %的氢氧化钠调节pH值6. 0 6. 5，后补水至全量，搅拌均勻。过滤至澄明，灌装生产。取实例1项下的样品进行考察结果如下加速试验取复方维生素注射液(4)样品上市包装，在40°C 士2°C条件下放置6个月，分别于 第1、2、3、6月取样，进行有关项目的检测，结果见下表(η= 10)。 长期试验取复方维生素注射液(4)样品上市包装，在25°C 士2°C条件下放置36个月，分别于第3、6、9、12、18、24、36月取样，进行有关项目的检测，结果见下表(η = 50)。
通过对以上四种实例进行加速及长期稳定性考察，样品在有效期内各项指标均符 合法定国家标准。
权利要求
一种含四种维生素的小容量注射液，其特征在于每2ml溶液中含各组份重量如下维生素A棕榈酸酯2250～2750IU维生素D2 194～206IU维生素E15～16.5mg维生素K1 1.94～2.06mg聚山梨酯 8060～90mg聚山梨酯 2015～25mg
2. —种权利要求1所述含四种维生素的小容量注射液的制备方法，其特征在于称取 配制量的维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E和维生素K1、聚山梨酯-80、聚山梨酯-20 混合后搅拌均勻，倒入盛有配制量约90%的注射用水配料罐中，搅拌溶解，用5%的氢氧化 钠调节PH值6. 0 6. 5，后补水至全量，搅拌均勻，过滤至澄明，灌装生产。
全文摘要
本发明提供一种含四种维生素的小容量注射液及其制备方法。包括以下组份维生素A棕榈酸酯；维生素D2；维生素E；维生素K1；聚山梨酯-80；聚山梨酯-20。称取配制量的上述组份配制而成。本发明在处方中加入稳定剂、助溶液使产品性能稳定。与现有技术相比，本发明产品使用安全、性能稳定、疗效确切、使用方便，产品样品经动物试验，结果稳定可靠。本发明的制备方法低于制成冻干制剂及其它剂型生产制造成本，节约能源。
文档编号A61K31/592GK101912404SQ20101024455
公开日2010年12月15日 申请日期2010年7月24日 优先权日2010年1月30日
发明者张茹仿, 曹琦 申请人:湖北天药药业股份有限公司