专利名称：一种用于治疗烟雾吸入性肺损伤的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物技术领域，尤其涉及一种用于治疗烟雾吸入性肺损伤的药物组合 物。
背景技术：
吸入有毒烟雾不仅会损伤呼吸道，还会损伤肺实质，使肺表面活性物质失活，并发 肺水肿和急性呼吸功能衰竭。同时，吸入有毒烟雾后会导致肺内巨噬细胞或单核细胞系统 的免疫功能降低，易引起肺部感染。因此，吸入性损伤死亡率较高，尤其在火灾中，85%的受 害者死于有毒烟雾的吸入。目前，治疗烟雾吸入性肺损伤的方法主要为机械通气法、高压氧治疗法和营养支 持疗法。但是，机械通气法和高压氧治疗法需要借助特定仪器，操作复杂，成本较高；而营养 支持疗法主要是供给病人营养物质，以维持其生命，提高其免疫力，对肺损伤无直接疗效。随着对烟雾吸入性肺损伤的病理生理学研究的深入，研究者们发现许多药物可以 应用于烟雾吸入性肺损伤的治疗，如早期应用前列腺素E1可以改善烟雾吸入导致的大鼠肺 水肿、出血等肺损伤；7-硝基吲哚能够减轻烟雾吸入导致的大鼠肺水肿程度；倍氯米松和 特步他林联合使用能够降低烟雾吸入患者的一秒钟用力呼气量，改善其肺功能。但是，由于 烟雾吸入性肺损伤致病机理较为复杂，引发的症状也较为多样，现有技术公开的药物仅针 对特定致病机理治疗相应的症状，综合疗效不理想。
发明内容
有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种用于治疗烟雾吸入性肺损伤 的药物组合物，对烟雾吸入引起的氧化反应、炎症反应、肺功能下降等症状具有良好的综合 疗效。本发明提供了一种用于治疗烟雾吸入性肺损伤的药物组合物，包括地塞米松、 N-乙酰半胱氨酸和肝素钠。优选的，所述地塞米松、N-乙酰半胱氨酸和肝素钠的质量比为1 0.4 10 0. 4 20。优选的，所述地塞米松、N-乙酰半胱氨酸和肝素钠的质量比为1 0.7 5 0. 7 10。优选的，所述地塞米松、N-乙酰半胱氨酸和肝素钠的质量比为1 1 4 1 5。优选的，还包括药学上可接受的载体。 优选的，所述药学上可接受的载体为含水介质。优选的，所述含水介质为生理盐水。优选的，所述药物组合物为液体制剂。优选的，所述药物组合物为气雾剂。
与现有技术相比，本发明提供了一种用于治疗烟雾吸入性肺损伤的药物组合物， 其有效成分为地塞米松、N-乙酰半胱氨酸和肝素钠。其中，地塞米松为抗炎药物，能够有效 抑制烟雾吸入引起的炎症反应，减轻烟雾吸入者肺组织的出血、水肿等反应；N-乙酰半胱 氨酸是抗氧化药物，能够清除烟雾吸入者体内的氧化物和氧自由基，维持机体氧化和抗氧 化系统平衡，减轻肺损伤的程度；肝素钠具有抗凝作用，能够防止纤维蛋白、中性粒细胞、粘 液等形成阻塞物阻塞气道，降低窒息死亡的几率，同时，肝素钠还具有较好的抗炎功效，能 够防止肺功能下降。将三种有效成分联合使用，其可相互作用从而增强所述三种有效成分 的疗效，对烟雾吸入引起的氧化反应、炎症反应、肺功能下降等症状具有良好的综合疗效， 表现出比单独使用该三种有效成分更佳的疗效。此外，本发明提供的药物组合物由临床上 常用的有效成分组成，组方简单，便于质量控制。
具体实施例方式本发明提供了一种用于治疗烟雾吸入性肺损伤的药物组合物，包括地塞米松、 N-乙酰半胱氨酸和肝素钠。地塞米松是临床上常用的抗炎药物，能够对抗多种原因如物理、化学、生物、免疫 等引起的炎症。烟雾吸入导致肺损伤时，肺组织内中性粒细胞被激活，细胞因子被大量释 放，引发肺组织炎症反应并使炎症持续发展，含有地塞米松的药物可以通过调节多种细胞 因子、趋化因子、黏附因子、相关酶及受体的基因表达，调控如白细胞介素IO(IL-IO)等抗 炎介质，从而有效抑制炎症反应，减轻肺水肿。本发明提供的药物组合物用于治疗烟雾吸入性肺损伤时，地塞米松的有效剂量优 选为 50mg/kg 250mg/kg，更优选为 80mg/kg 200mg/kg，最优选为 100mg/kg 150mg/
kg οN-乙酰半胱氨酸(NAC)为谷胱甘肽的合成提供半胱氨酸，是一种有效的抗氧化 剂。患者吸入的烟雾中含有大量氧化物和氧自由基，患者肺组织内被激活的中性粒细胞在 细胞因子的作用下也会释放氧化物，大量氧化物和氧自由基破坏了患者体内氧化和抗氧化 系统的平衡，导致肺组织的氧化性损伤。而补充具有抗氧化作用的N-乙酰半胱氨酸能够清 除氧化物和氧自由基，维持机体氧化和抗氧化系统平衡，减轻肺损伤程度。本发明提供的药物组合物用于治疗烟雾吸入性肺损伤时，N-乙酰半胱氨酸的有效 剂量优选为100mg/kg 500mg/kg，更优选为150mg/kg 300mg/kg，最优选为180mg/kg 250mg/kg。 肝素钠是一种具有抗凝作用的药物，研究发现肝素钠还具有抗炎作用。吸入烟雾 时，纤维蛋白、中性粒细胞、粘液和上皮细胞碎片等会在患者气道内形成阻塞物，加重炎症 反应甚至引起窒息死亡。使用含有肝素钠的药物不仅能够防止阻塞物的形成，缓解气道阻 塞，还能有效抑制患者肺部炎症反应，防止肺功能下降。本发明提供的药物组合物用于治疗烟雾吸入性肺损伤时，肝素钠的有效剂量优选 为 100mg/kg 1000mg/kg，更优选为 150mg/kg 500mg/kg，最优选为 180mg/kg 300mg/
kg 。为了使本发明提供的药物组合物发挥更佳药效，本发明优选按照各组分的有效剂 量的比例进行添加，即所述地塞米松、N-乙酰半胱氨酸和肝素钠的质量比优选为1 0.4 10 0. 4 20，更优选为1 0.7 5 0. 7 10，最优选为1 1 4 1 5。除了以上必要的有效成分以外，本发明提供的药物组合物优选包括药学上可接受 的载体，如含水介质、添加剂等，以便将所述药物组合物制备成所需要的各种制剂。所述含水介质包括但不限于注射用水、生理盐水、磷酸盐缓冲液等有利于药物制 剂制备的介质；所述添加剂包括但不限于PH调节剂、张力剂、乳化剂、粘合剂、填充剂等有 利于药物的制备或保存的附加物。本发明提供的药物组合物可以通过本领域技术人员熟知的方法制备成固体制剂 或液体制剂，如将地塞米松粉末、N-乙酰半胱氨酸粉末和肝素钠粉末混合，与药学上可接受 的添加剂通过造粒等方法制备成片剂、胶囊剂等固体制剂；也可以将地塞米松粉末、N-乙 酰半胱氨酸粉末和肝素钠粉末混合，用药学上可接受的含水介质，如生理盐水等溶解制备 成液体制剂；还可以直接将地塞米松溶液、N-乙酰半胱氨酸溶液和肝素钠溶液混合，得到 液体制剂；还可以将包括地塞米松、N-乙酰半胱氨酸和肝素钠的液体制剂填装入雾化瓶 中，制备成气雾剂。由于本发明提供的药物组合物主要用于治疗烟雾吸入性肺损伤，为了增强药效， 所述药物组合物优选为液体制剂，通过雾化吸入的给药方式直接进入患者呼吸道和肺部， 充分发挥药效。所述药物组合物更优选为气雾剂，直接形成喷雾进入患者呼吸道和肺部发 挥药效。本发明提供的药物组合物能够提高烟雾吸入者肺组织内谷胱甘肽_过氧化物酶 和超氧化物岐化酶的活性，降低烟雾吸入者肺组织内丙二醛的含量，有效对抗烟雾吸入引 起的氧化反应，具有较好的综合疗效。本发明提供的药物组合物还能够有效降低烟雾吸入者肺组织的出血、水肿、炎症 等反应，显著降低烟雾吸入者血液内NO的含量。同时，本发明提供的药物组合物还能够减轻烟雾吸入者肺水肿程度，降低肺通透 性，防止肺功能下降。与现有技术相比，本发明提供的药物组合物将地塞米松、N-乙酰半胱氨酸和肝素 钠三种有效成分联合使用，三种有效成分可相互作用从而增强器疗效，对烟雾吸入引起的 氧化反应、炎症反应、肺功能下降等症状具有良好的综合疗效，表现出比单独使用该三种有 效成分更佳的疗效。为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的用于治疗烟雾吸入性肺 损伤的药物组合物进行详细描述。实施例1将50mg市售的地塞米松粉末、IOOmg市售的N-乙酰半胱氨酸粉末和IOOmg市售的 肝素钠粉末混合均勻，加入生理盐水将上述混合物溶解，然后定容至360mL，0°C保存。实施例2将IOOmg市售的地塞米松粉末、200mg市售的N-乙酰半胱氨酸粉末和200mg市售 的肝素钠粉末混合均勻，加入生理盐水将上述混合物溶解，然后定容至360mL，0°C保存。实施例3将250mg市售的地塞米松粉末、500mg市售的N-乙酰半胱氨酸粉末和IOOOmg市售 的肝素钠粉末混合均勻，加入生理盐水将上述混合物溶解，然后定容至360mL，0°C保存。
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实施例4急性毒性实验4.1实验动物20只第三军医大学第三附属医院动物实验动物中心提供的雄性SD大鼠，体重 200g 240go4. 2 实验将20只SD大鼠，禁食不禁水12h，分为实验组和对照组，每组10只；每天6次给实验组的大鼠雾化吸入本发明实施例3提供的受试药物，每次60mL，连 续吸入7天，自由进食进水，发现SD大鼠的生命状况良好，无死亡现象，无法测出半数致死 剂量，从而确定其最大耐受剂量为360mL。实施例5体内抗氧化效应实验5. 1实验动物36只第三军医大学第三附属医院动物实验动物中心提供的雄性SD大鼠，体重 204g 236g，随机分为正常对照组、未给药组、地塞米松对照治疗组、肝素钠对照治疗组、 N-乙酰半胱氨酸对照治疗组、受试药物治疗组6组，每组6只。5. 2 试剂受试药物实施例2制备的药物溶液；地塞米松溶液将IOOmg地塞米松溶于360mL生理盐水后得到的溶液；肝素钠溶液将200mg肝素钠溶于360mL生理盐水后得到的溶液；N-乙酰半胱氨酸溶液将200mgN_乙酰半胱氨酸溶于360mL生理盐水后得到的溶液。5. 3动物模型的建立参照孙磊、安辉、曹佳等发表于第三军医大学学报2009年31 (4)第290页-293页 的《模拟密闭战斗舱室烟气吸入染毒装置的研制》和安辉、孙磊、曹佳等发表于第三军医大 学学报2009年31 (4)第294页-296页的《密闭舱室内非金属材料燃烧释放有毒气体对大 鼠肺组织SP-A的影响》中提供的方法建立烟雾吸入性急性肺损伤动物模型。5. 4实验过程将未给药组、地塞米松对照治疗组、肝素钠对照治疗组、N-乙酰半胱氨酸对照治疗 组和受试药物治疗组各大鼠置于实施例5. 3确定的烟雾环境中，吸入烟雾后，立即对大鼠 进行常规吸氧治疗，然后对地塞米松对照治疗组进行地塞米松雾化吸入治疗；对肝素钠对 照治疗组进行肝素钠雾化吸入治疗；对N-乙酰半胱氨酸对照治疗组进行N-乙酰半胱氨酸 雾化吸入治疗；对受试药物治疗组各大鼠进行受试药物雾化吸入治疗。染毒后24小时，将各组动物放血处死，取肺组织，按照南京建成试剂盒检测方法 检测其中的谷胱甘肽-过氧化物酶(GSH-PX)活性、超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛 (MDA)含量，结果见表1，表1为本发明提供的药物组合物对机体氧化损伤的抑制效果实验 结果。表1本发明提供的药物组合物对机体氧化损伤的抑制效果实验结果 由表1可知，与正常对照组相比，大鼠染毒后，GSH-PX活性和SOD活性降低，MDA含 量上升(P < 0. 01)；与未给药组相比，分别用地塞米松、肝素钠、N-乙酰半胱氨酸和受试药 物治疗后，GSH-PX活性和SOD活性均增强，MDA含量均降低(P < 0. 05)，其中，N-乙酰半胱 氨酸对照治疗组及受试药物治疗组在GSH-PX活性、SOD活性及MDA含量等指标上的改变最 为显著(P < 0. 01)，综合疗效最好。实施例6体内抗炎效应实验6. 1实验动物36只第三军医大学第三附属医院动物实验动物中心提供的雄性SD大鼠，体重 204g 236g，随机分为正常对照组、未给药组、地塞米松对照治疗组、肝素钠对照治疗组、 N-乙酰半胱氨酸对照治疗组、受试药物治疗组6组，每组6只。6. 2 试剂受试药物实施例2制备的药物溶液；地塞米松溶液将IOOmg地塞米松溶于360mL生理盐水后得到的溶液；肝素钠溶液将200mg肝素钠溶于360mL生理盐水后得到的溶液；N-乙酰半胱氨酸溶液将200mgN_乙酰半胱氨酸溶于360mL生理盐水后得到的溶液。6. 3动物模型的建立参照孙磊、安辉、曹佳等发表于第三军医大学学报2009年31 (4)第290页-293页 的《模拟密闭战斗舱室烟气吸入染毒装置的研制》和安辉、孙磊、曹佳等发表于第三军医大 学学报2009年31 (4)第294页-296页的《密闭舱室内非金属材料燃烧释放有毒气体对大 鼠肺组织SP-A的影响》中提供的方法建立烟雾吸入性急性肺损伤动物模型。6. 4实验过程将未给药组、地塞米松对照治疗组、肝素钠对照治疗组、N-乙酰半胱氨酸对照治疗组和受试药物治疗组各大鼠置于实施例6. 3确定的烟雾环境中，吸入烟雾后，立即对大鼠 进行常规吸氧治疗，然后对地塞米松对照治疗组进行地塞米松雾化吸入治疗；对肝素钠对 照治疗组进行肝素钠雾化吸入治疗；对N-乙酰半胱氨酸对照治疗组进行N-乙酰半胱氨酸 雾化吸入治疗；对受试药物治疗组各大鼠进行受试药物雾化吸入治疗。染毒后24小时，将各组动物放血处死，使用南京建成试剂盒检测方法对动物血清 中NO的含量进行检测，结果见表2，表2为本发明提供的药物组合物对机体血清NO含量的 影响的实验结果；同时，取右肺上叶肺组织，常规固定、包埋、伊红(HE)染色后，在光镜下观 察肺组织变化分别对肺水肿、肺泡及间质炎症、肺泡及间质出血进行0 4分半定量分析， 分析方法如下视野组织无损伤为0分；病变范围< 25%为1分；病变范围占25% 50% 为2分；病变范围占50% 75%为3分；病变范围> 75%为4分，总肺损伤为肺水肿、肺泡 及间质炎症和肺泡及间质出血评分之和，每只动物观察30个高倍视野，取其平均值，结果 见表3，表3为本发明提供的药物组合物对机体肺组织损伤评分的影响的实验结果。表2本发明提供的药物组合物对机体血清NO含量的影响的实验结果 由表2可知，与正常对照组相比，大鼠染毒后，其血清中NO含量显著上升；与未给 药组相比，分别用地塞米松、肝素钠、N-乙酰半胱氨酸和受试药物治疗后，大鼠血清中NO含 量呈不同变化趋势，其中，肝素钠对照治疗组及N-乙酰半胱氨酸对照治疗组NO含量呈上升 趋势(P > 0. 05)，而受试药物治疗组大鼠血清中NO含量显著降低(P < 0. 01)，三种药物联 合使用显示出较好的治疗效果。表3本发明提供的药物组合物对机体肺组织损伤评分的影响的实验结果 由表3可知，与正常对照组相比，大鼠染毒后，肺组织会出现水肿、炎症、出血等反 应；与未给药组相比，分别用地塞米松、肝素钠、N-乙酰半胱氨酸和受试药物治疗后，肺组 织的水肿、炎症、出血等反应均显著减轻(P<0. 05)，总分均显著下降(P<0. 05)，其中肝 素钠对照治疗组及受试药物治疗组总分下降最为显著(P < 0. 01)。实施例7对肺水肿形成的保护作用7. 1实验动物36只第三军医大学第三附属医院动物实验动物中心提供的雄性SD大鼠，体重 204g 236g，随机分为正常对照组、未给药组、地塞米松对照治疗组、肝素钠对照治疗组、 N-乙酰半胱氨酸对照治疗组、受试药物治疗组6组，每组6只。7. 2 试剂受试药物实施例2制备的药物溶液；地塞米松溶液将IOOmg地塞米松溶于360mL生理盐水后得到的溶液；肝素钠溶液将200mg肝素钠溶于360mL生理盐水后得到的溶液；N-乙酰半胱氨酸溶液将200mgN_乙酰半胱氨酸溶于360mL生理盐水后得到的溶液。7. 3动物模型的建立参照孙磊、安辉、曹佳等发表于第三军医大学学报2009年31 (4)第290页-293页 的《模拟密闭战斗舱室烟气吸入染毒装置的研制》和安辉、孙磊、曹佳等发表于第三军医大 学学报2009年31 (4)第294页-296页的《密闭舱室内非金属材料燃烧释放有毒气体对大 鼠肺组织SP-A的影响》中提供的方法建立烟雾吸入性急性肺损伤动物模型。7. 4实验过程将未给药组、地塞米松对照治疗组、肝素钠对照治疗组、N-乙酰半胱氨酸对照治疗 组和受试药物治疗组各大鼠置于实施例7. 3确定的烟雾环境中，吸入烟雾后，立即对大鼠 进行常规吸氧治疗，然后对地塞米松对照治疗组进行地塞米松雾化吸入治疗；对肝素钠对 照治疗组进行肝素钠雾化吸入治疗；对N-乙酰半胱氨酸对照治疗组进行N-乙酰半胱氨酸 雾化吸入治疗；对受试药物治疗组各大鼠进行受试药物雾化吸入治疗。染毒后24小时，将各组动物放血处死，分别测定肺湿干重比(W/D)和肺通透性指
9数 PPI。肺湿干重比(W/D)的测试方法如下取右肺中叶肺组织，用吸水纸吸干表面水分 及血液，称重，记录其湿重值；将肺组织置于80°C烤箱中72h后称量干重，并计算肺湿干重 比(W/D)，结果见表4，表4为本发明提供的药物组合物对机体肺水肿程度的影响的实验结
果 ο肺通透性指数PPI的测试方法如下收集各大鼠股动脉血液于IOmL无抗凝管中， 4°C时2000rmp离心lOmin，分离血清后，按Bradford法检测蛋白含量；将各大鼠开胸取出 肺脏，分离气管，将右侧主支气管结扎，用4mL冰生理盐水进行左肺肺泡灌洗，灌洗3次，回 收率大于85%。收集全部灌洗液，测定总容量。然后将肺泡灌洗液(BALF)在4°C时IOOOrmp 离心lOmin，留取上清液测蛋白含量，计算肺通透性指数PPI，PPI = BALF蛋白含量XlO3/ 血浆蛋白含量，结果见表5，表5为本发明提供的药物组合物对机体肺通透性的影响的实验 结果。表4本发明提供的药物组合物对机体肺水肿程度的影响的实验结果 由表4可知，与正常对照组相比，大鼠染毒后，肺水含量显著增加(P < 0. 05)；与 未给药组相比，分别用地塞米松、肝素钠和受试药物治疗后，大鼠肺组织的水含量均有所减 少，其中，受试药物治疗组疗效最为显著(P <0.01)。表5本发明提供的药物组合物对机体肺通透性的影响的实验结果 由表5可知，与正常对照组相比，大鼠染毒后，PPI会显著增加(P <0.01)；与未 给药组相比，分别用地塞米松、肝素钠、N-乙酰半胱氨酸和受试药物治疗后，PPI呈不同趋 势改变，其中，肝素钠对照治疗组及N-乙酰半胱氨酸对照治疗组中PPI呈上升趋势(P > 0. 05)，地塞米松对照治疗组和受试药物治疗组的PPI均显著降低(P < 0. 05)，受试药物治 疗组PPI降低最为显著(P < 0. 01)。综合上述实验，本发明提供的药物组合物能够有效对抗氧化反应，显著降低肺组 织损伤评分，降低血液内NO的含量，降低肺通透性，具有较好的减轻肺损伤的综合疗效。以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对 于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行 若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
权利要求
一种用于治疗烟雾吸入性肺损伤的药物组合物，包括地塞米松、N 乙酰半胱氨酸和肝素钠。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述地塞米松、N-乙酰半胱氨酸和 肝素钠的质量比为1 0.4 10 0.4 20。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述地塞米松、N-乙酰半胱氨酸和 肝素钠的质量比为1 0.7 5 0.7 10。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述地塞米松、N-乙酰半胱氨酸和 肝素钠的质量比为1 1 4 1 5。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，还包括药学上可接受的载体。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的载体为含水 介质。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述含水介质为生理盐水。
8.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为液体制剂。
9.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为气雾剂。
全文摘要
本发明提供了一种用于治疗烟雾吸入性肺损伤的药物组合物，包括地塞米松、N-乙酰半胱氨酸和肝素钠。与现有技术相比，本发明提供的药物组合物中，地塞米松为抗炎药物，能够有效抑制烟雾吸入引起的炎症反应；N-乙酰半胱氨酸是抗氧化药物，能够清除烟雾吸入者体内的氧化物和氧自由基，维持机体氧化和抗氧化系统平衡，减轻肺损伤的程度；肝素钠具有抗凝作用的同时具有较好的抗炎功效，能够防止肺功能下降。将三种有效成分联合使用，其可相互作用从而增强所述三种有效成分的疗效，对烟雾吸入引起的氧化反应、炎症反应、肺功能下降等症状具有良好的综合疗效，表现出比单独使用该三种有效成分更佳的疗效。
文档编号A61K31/198GK101897719SQ20101024424
公开日2010年12月1日 申请日期2010年8月4日 优先权日2010年8月4日
发明者刘晋祎, 孙磊, 安辉, 曹佳, 李代波, 王涛, 陈雪梅 申请人:中国人民解放军第三军医大学