专利名称：替莫唑胺的可注射的胃肠外用药物制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种可注射的胃肠外用药物制剂，其包含抗肿瘤药替莫唑胺至少一种稳定剂和至少一种水性稀释剂。
背景技术：
替莫唑胺(temozolomide)化学名3，4_二氢_3_甲基_4_氧代咪唑并[5，l_d]-l， 2，3，5_四嗪-8-酰胺，为咪唑并四嗪类具有抗肿瘤活性的烷化剂，由先灵葆雅公司开发。替莫唑胺适用于新诊断的多形性胶质母细胞瘤，开始先与放疗联合治疗，随后作为辅助治疗； 替莫唑胺还适用于常规治疗后复发或进展的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤。 1998年替莫唑胺胶囊在欧盟首先上市，随后1999年经美国FDA批准在美国上市。替莫唑胺是目前治疗恶性脑瘤的一线药物，被美国与欧洲医学界评定为治疗恶性脑瘤的“金标准”。目前国内替莫唑胺上市制剂为硬胶囊，口服制剂使用方便，口服后可被完全吸收， 生物利用度高达98%，主要的副作用为恶心、呕吐、乏力、便秘和轻度的骨髓抑制，其中重度恶心、呕吐等副反应常见。这常常造成药物吸收的波动，从而影响生物利用度。一些患者恶心、呕吐反应过于严重而难以通过口服给药，并且在临床上有很多患者吞咽困难，不能通过口服给药，临床急需能够静脉给药的替莫唑胺制剂。但是替莫唑胺在PH < 7下稳定，pH > 7时易分解，替莫唑胺作为前体药物，在水溶液中易降解为活性产物，制备成为常规的静脉注射液不能保证长期稳定性。为实现替莫唑胺的非胃肠道给药，美国专利US6251886中公开了一种以微粒化的悬浮液给药的替莫唑胺制剂，但是，悬浮制剂并不理想，它可以导致血管堵塞。考虑到替莫唑胺在水溶液中不稳定的特性，因此将其通过冷冻干燥固化而制备成为无菌冻干粉临用前将其使用注射用的水性稀释剂重建得到能够非胃肠道给药的替莫唑胺注射剂，将是一个很好的策略。此外，美国专利US6987108(中国同族专利CN03804363. 7)公开了一种替莫唑胺的冻干粉针剂，用于替莫唑胺的静脉注射给药。上述替莫唑胺的冻干粉在长期和加速条件下颜色能够由白色变为淡粉色，这预示着其的质量或者稳定性可能存在一定问题。而冻干粉颜色的改变，易使患者怀疑药品的质量，而降低病人的依从性和认可度。因此需要研究开发一种能够保证替莫唑胺非胃肠道给药，稳定的并且适合长期保存的技术及其制剂。
发明内容
本发明的主要目的是实现替莫唑胺的非胃肠道给药，提供一种水溶性的，稳定的替莫唑胺药物制剂，其制备方法，药物制剂的冷冻干燥方法，冻干粉和它们的制品，包含重建到至少一种水性稀释剂中的冻干粉的药物制剂。本发明提供一种可注射的药物制剂，包含1)替莫唑胺或其药学上可接受的盐；2)至少一种稳定剂；
3)至少一种水性稀释剂；其中所述的稳定剂选自L-丙氨酸、L-甘氨酸、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸盐酸盐无水物、L-半胱氨酸盐酸盐一水合物、乙酰半胱氨酸、S-羧甲基-L-半胱氨酸、L-半胱氨酸乙酯盐酸盐、L-半胱氨酸甲酯盐酸盐、维生素c或它们的混合物，优选选自维生素c、L-半胱氨酸盐酸盐无水物、L-半胱氨酸盐酸盐一水合物或它们的混合物。在本发明的药物制剂中，所述的水性稀释剂选自注射用水、生理盐水、5%的右旋糖溶液或它们的混合物。在本发明的一个具体实施方案中，所述的药物制剂还包含至少一种赋形剂。所述的赋形剂选自氯化钠、葡萄糖、乳糖、甘露醇、海藻糖、木糖醇、蔗糖、山梨醇、右旋糖、白蛋白、羟乙基淀粉、环糊精、甘氨酸或它们的混合物，优选为甘露醇。在本发明的另一个具体实施方案中，所述的药物制剂还包含至少一种润湿剂。所述的润湿剂选自聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、胆汁盐、卵磷脂、聚乙二醇或它们的混合物，优选选自聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-40、聚山梨醇酯-60、聚山梨醇酯-80或它们的混合物，最优选为聚山梨醇酯-80。在本发明的另一个具体实施方案中，所述的药物制剂还包括至少一种缓冲剂。所述的缓冲剂选自柠檬酸盐，乳酸盐，醋酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐或它们的混合物， 优选选自柠檬酸盐、醋酸盐、磷酸盐或它们的混合物，最优选为醋酸盐或柠檬酸盐。在本发明的另一个具体实施方案中，所述的药物制剂它还包括至少一种pH调节剂。所述的PH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、柠檬酸、磷酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸或它们的混合物，优选为盐酸或醋酸。在本发明的另一个具体实施方案中，所述的药物制剂的pH在2. 0至6. 0的范围内，优选在2. 5至4. 5的范围内，最优选在3. 5至4.0的范围内。在本发明的另一个具体实施方案中，所述的稳定剂选自L-甘氨酸、L-丙氨酸、 L-半胱氨酸、L-半胱氨酸盐酸盐无水物、L-半胱氨酸盐酸盐一水合物、乙酰半胱氨酸、S-羧甲基-L-半胱氨酸、L-半胱氨酸乙酯盐酸盐、L-半胱氨酸甲酯盐酸盐、维生素c或它们的混合物，并且所述的药物制剂还包含至少一种选自盐酸或醋酸的PH调节剂，至少一种选自柠檬酸盐、醋酸盐的缓冲剂和甘露醇。进一步，所述的替莫唑胺的含量为1衬％至50衬％，所述PH调节剂的含量为0. 至20wt%，所述缓冲剂的含量为5衬％至60衬(％，所述稳定剂的含量为至60wt%，所述甘露醇的含量为20衬％至80衬％。在本发明的另一个具体实施方案中，所述的稳定剂选自L-甘氨酸、L-丙氨酸、 L-半胱氨酸、L-半胱氨酸盐酸盐无水物、L-半胱氨酸盐酸盐一水合物、乙酰半胱氨酸、S-羧甲基-L-半胱氨酸、L-半胱氨酸乙酯盐酸盐、L-半胱氨酸甲酯盐酸盐、维生素c或它们的混合物，并且所述的药物制剂还包含至少一种选自盐酸、醋酸PH调节剂，至少一种选自柠檬酸盐或醋酸盐缓冲剂，聚山梨醇酯和甘露醇。进一步所述替莫唑胺的含量为至 50wt %，所述pH调节剂的含量为0. Iwt %至20wt %，所述缓冲剂的含量为5wt %至60wt %， 所述稳定剂的含量为至60wt%，所述的聚山梨醇酯的含量为1衬％至50衬(％，所述的甘露醇的含量为20衬％至80衬％。用于本发明的术语“重量百分比”(wt% )是在药物制剂的总重量的基础上计算的。
本发明另一方面涉及一种制备所述的可注射的药物制剂的方法，包括下列步骤1)将至少一种稳定剂溶解在至少一种水性稀释剂中，溶液温度0-60°C，其中所述的稳定剂选自L-甘氨酸、L-丙氨酸、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸盐酸盐无水物、L-半胱氨酸盐酸盐一水合物、乙酰半胱氨酸、S-羧甲基-L-半胱氨酸、L-半胱氨酸乙酯盐酸、L-半胱氨酸甲酯盐酸盐、维生素c或它们的混合物；和2)加入替莫唑胺或其药学上可接受的盐。在本发明的另一个具体实施方案中，所述制备方法还包括1)加入至少一种润湿剂；2)加入至少一种赋形剂；3)加入至少一种缓冲剂；4)加入至少一种pH调节剂以形成一种溶液；和5)过滤上述的溶液。在本发明的另一个具体实施方案中，所述制备方法还包括将步骤幻得到的溶液进行冷冻干燥，以得到一种冻干粉。本发明另一方面涉及由如上所述的方法制得的冻干粉。本发明另一方面涉及一种药物制品，包括一种含有如上所述的冻干粉的容器。所述容器是注射器或者小瓶。本发明另一方面涉及一种适于向患者给药的药物制剂，所述制剂是通过将上述的冻干粉在至少一种水性稀释剂中重建而制得。进一步，本发明提供的制备方法，优选包括这些步骤1.把稳定剂、润湿剂、赋形剂、缓冲剂溶解在水性稀释剂中。2.将替莫唑胺或其药学上可接受的盐溶解在上述溶液中。3.测定pH值，如需要，使用pH调节剂调整至适当pH范围。4.将上述溶液过滤及除菌。5.将过滤后的无菌溶液分装至适当的容器中。6.将上述溶液冷冻干燥制得替莫唑胺的冻干粉针剂。本发明提供的一种替莫唑胺冻干粉针剂具体制备方法如下1.称取处方量的稳定剂、润湿剂、赋形剂，缓冲剂，搅拌溶解在水中，水为处方量的 90%左右，水温控制在15-60°C。2.称取处方量的替莫唑胺，搅拌溶解在上述溶液中，测定pH值，根据需要，用pH调节剂对PH值进行调整。3.加入水至最终体积，将溶液搅拌混合至少15分钟。4.将溶液通过0. 22 μ m的微孔滤膜过滤除菌，分装入经消毒灭菌的冻干用西林瓶中，半压塞，冷冻干燥得到冻干粉。本发明通过润湿剂的加入，改善了替莫唑胺因为水难溶性，难以被水润湿溶解的特点，增加了替莫唑胺的溶解速率，减少了整个溶液的配制时间，减少了替莫唑胺受热降解的时间，从而减少了替莫唑胺的降解。在药物制剂中替莫唑胺的重量百分比)可以在至50wt%。本发明通过赋形剂的加入，保证了替莫唑胺冻干粉针剂最后的成形性，并且有赋形剂的保护支撑作用，使替莫唑胺冻干粉针剂重建为适宜患者给药的制剂的时间，大大减少。当赋形剂在药物制剂中使用时，它在药物制剂中的wt %可以在20wt %至SOwt %。本发明通过缓冲剂和pH调节剂的加入，保证了替莫唑胺在溶液状态时在一个比较低的PH环境和一定的缓冲体系中，降低了其的降解速率。当缓冲剂在药物制剂中使用时，它在药物制剂中的wt %可以在5wt %至60wt %。当pH调节剂在药物制剂中使用时，它在药物制剂中的wt %可以在0. Iwt %至20wt%。本发明通过降低替莫唑胺在溶解和溶液状态的降解速度，而保证了替莫唑胺在溶液状态下可以较长时间保持稳定，从而有利于其的配制，灌装，冷冻干燥等整个过程，而易于实现工业化的生产。本发明通过稳定剂的加入，令人惊喜的得到了既稳定又在长期和加速条件下不发生颜色变化的替莫唑胺冻干粉针剂，得到的替莫唑胺冻干粉针剂保持白色至类白色的冻干粉外观。在药物制剂中稳定剂的wt%可以在至60wt%。该制备方法中可以适当的控制温度，可以增加替莫唑胺的溶解速度，并降低其降解。该法制备的替莫唑胺冻干粉针剂，为白色或类白色的固体冻干粉末。该法制备的替莫唑胺冻干粉针剂在长期和加速试验过程中，不仅保证了替莫唑胺在固体状态下的稳定，还令人惊喜的发现没有发生冻干粉颜色变为淡粉色的现象，仍然保持白色至类白色的冻干粉外观。采用冷冻干燥技术，制备得到了替莫唑胺冻干粉针剂，增加了替莫唑胺的稳定性， 而在临用前使用水性稀释剂重建，稳定性好，副作用小，能够实现非胃肠道给药，满足了那些难以口服给药病人了需要且给药前无需服用止吐药，使病人容易接受，方便了临床用药。
具体实施例方式以下实施例是为了阐述发明，并不以任何方式限制本发明的范围。实施例1本发明的药物制剂通常通过下面的步骤制得1.称取处方量的稳定剂、润湿剂、赋形剂，缓冲剂，搅拌溶解在至少一种水性稀释剂中，水性稀释剂为处方量的90%左右，水温控制在0-60°C。2.称取处方量的替莫唑胺，搅拌溶解在上述溶液中，完全溶解后测定溶液的pH 值，根据需要，使用PH调节剂对溶液pH值进行调整。3.加入水性稀释剂至最终体积，将溶液继续搅拌至混合均勻。4.将上述的溶液过滤灭菌。实施例2称取3. OOg聚山梨醇酯-80，4. OOg L-半胱氨酸盐酸盐一水合物，25. OOg甘露醇， 9. 90g醋酸，2. 04g醋酸钠，加入900mL注射用水，于40°C水浴下搅拌溶解，加入2. 50g替莫唑胺(江苏恒瑞医药股份有限公司，以下实施例中来源相同)，搅拌溶解，加水至IOOOmL,用 0. 22 μ m微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥，得到替莫唑胺冻干粉。实施例3称取3. OOg聚山梨醇酯-80，4. OOg L-半胱氨酸盐酸盐一水合物，15. OOg甘露醇，2. 35g 二水柠檬酸钠，0. 63g盐酸，加入900mL注射用水，于40°C水浴下搅拌溶解，加入 2. 50g替莫唑胺，搅拌溶解，加注射用水至IOOOmL,用0. 22 μ m微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥，得到替莫唑胺冻干粉。实施例4称取3. OOg聚山梨醇酯-80，5. OOg维生素c，6. OOg甘露醇，5. 67g醋酸，5. 03g醋酸钠，加入900mL注射用水，于40°C水浴下搅拌溶解，加入2. 50g替莫唑胺，搅拌溶解，加水至IOOOmL,用0. 22 μ m微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥，得到替莫唑胺冻干粉。实施例5称取3. OOg聚山梨醇酯-80，5. OOg维生素c，6. OOg甘露醇，2. 35g 二水柠檬酸钠， 2. OOg盐酸，加入900mL注射用水，于40°C水浴下搅拌溶解，加入2. 50g替莫唑胺，搅拌溶解，加水至IOOOmL,用0. 22 μ m微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥，得到替莫唑胺冻干粉。实施例6称取4. 00g L-半胱氨酸盐酸盐一水合物，10. OOg甘露醇，5. 67g醋酸，5. 03g醋酸钠，加入900mL注射用水，于40°C水浴下搅拌溶解，加入2. 50g替莫唑胺，搅拌溶解，加水至 IOOOmL,用0. 22 μ m微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥，得到替莫唑胺冻干粉。实施例7称取3. OOg聚山梨醇酯-80，4. 00g L-甘氨酸，10. OOg甘露醇，5. 67g醋酸，5. 03g 醋酸钠，加入900mL注射用水，于40°C水浴下搅拌溶解，加入2. 50g替莫唑胺，搅拌溶解，加水至IOOOmL,用0. 22 μ m微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥，得到替莫唑胺冻干粉。实施例8称取3. OOg聚山梨醇酯-80，4. 00g L-丙氨酸，10. OOg甘露醇，5. 67g醋酸，5. 03g 醋酸钠，加入900mL注射用水，于40°C水浴下搅拌溶解，加入2. 50g替莫唑胺，搅拌溶解，加水至IOOOmL,用0. 22 μ m微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥，得到替莫唑胺冻干粉。实施例9称取3. OOg聚山梨醇酯-80，2. 00g L-半胱氨酸盐酸盐一水合物，2. OOg维生素c， 6. OOg甘露醇，6. 615g醋酸，3. 604g醋酸钠，加入900mL注射用水，于40°C水浴下搅拌溶解， 加入2. 50g替莫唑胺，搅拌溶解，加水至IOOOmL,用0. 22 μ m微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥， 得到替莫唑胺冻干粉。实施例10称取3. OOg聚山梨醇酯-80，4. 00g L-半胱氨酸盐酸盐一水合物，12. OOg甘露醇， 4. OOg醋酸，加入900mL注射用水，于40°C水浴下搅拌溶解，加入2. 50g替莫唑胺，搅拌溶解，加水至IOOOmL,用0. 22 μ m微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥，得到替莫唑胺冻干粉。实施例11称取3. OOg聚山梨醇酯-80，4. 00g L-半胱氨酸盐酸盐一水合物，25. OOg甘露醇， 加入900mL注射用水，于40°C水浴下搅拌溶解，加入2. 50g替莫唑胺，搅拌溶解，加水至 IOOOmL,用0. 22 μ m微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥，得到替莫唑胺冻干粉。实施例12称取2. 50g维生素c，2. 50g甘露醇，2. 35g 二水柠檬酸钠，0. 80g盐酸，加入900mL 注射用水，于40°C水浴下搅拌溶解，加入2. 50g替莫唑胺，搅拌溶解，加水至IOOOmL,用0. 22 μ m微孔滤膜过滤，分装，冷冻干燥，得到替莫唑胺冻干粉。实施例13按照实施例2，3配制替莫唑胺的冻干前溶液，冷冻干燥，制备得到替莫唑胺冻干粉针剂。使用反向高效液相色谱法(HPLC)分别测定冻干前溶液的溶液稳定性和冻干后的溶液重建后的溶液稳定性，并将制备得到的替莫唑胺冻干粉针剂留样，经过不同时间后重建测定有关物质，考察其的稳定性。参照美国专利US6987108(中国同族专利CN03804363. 7)中公开的实施例2 配制替莫唑胺的冻干前溶液，并按照专利中的冷冻干燥方法冷冻干燥，制备了一批替莫唑胺冻干粉针剂。使用反向高效液相色谱法(HPLC)测定冻干前溶液的溶液稳定性和冻干后的溶液重建后的溶液稳定性，并将制备得到的替莫唑胺冻干粉针剂留样，经过不同时间后重建测定有关物质，将得到的数据与实施例2，3中的数据进行对比。结果如下表所示表1美国专利US6987108实施例2与本发明实施例3处方配制的冻干前的溶液稳
定性
权利要求
1.一种可注射的胃肠外用药物制剂，包含1)替莫唑胺或其药学上可接受的盐；2)至少一种稳定剂3)至少一种水性稀释剂；其中所述的稳定剂选自L-丙氨酸、L-甘氨酸、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸盐酸盐无水物、L-半胱氨酸盐酸盐一水合物、乙酰半胱氨酸、S-羧甲基-L-半胱氨酸、L-半胱氨酸乙酯盐酸盐、L-半胱氨酸甲酯盐酸盐、维生素c或它们的混合物，优选选自维生素c、L-半胱氨酸盐酸盐无水物、L-半胱氨酸盐酸盐一水合物或它们的混合物。
2.根据权利要求1所述的可注射的胃肠外用药物制剂，其中所述的水性稀释剂选自注射用水、生理盐水、生理糖盐水、5%的右旋糖溶液或它们的混合物。
3.根据权利要求1所述的可注射的胃肠外用药物制剂，还包含至少一种赋形剂。
4.根据权利要求3所述的可注射的胃肠外用药物制剂，其中所述的赋形剂选自氯化钠、葡萄糖、乳糖、甘露醇、海藻糖、木糖醇、蔗糖、山梨醇、右旋糖、白蛋白、羟乙基淀粉、环糊精、甘氨酸或它们的混合物，优选为甘露醇。
5.根据权利要求1所述的可注射的胃肠外用药物制剂，还包含至少一种润湿剂。
6.根据权利要求5所述的可注射的胃肠外用药物制剂，其中所述的润湿剂选自聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、胆汁盐、卵磷脂、聚乙二醇或它们的混合物， 优选选自聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-40、聚山梨醇酯-60、聚山梨醇酯-80或它们的混合物，最优选为聚山梨醇酯-80。
7.根据权利要求1所述的可注射的胃肠外用药物制剂，还包括至少一种缓冲剂。
8.根据权利要求7所述的可注射的胃肠外用药物制剂，其中所述的缓冲剂选自柠檬酸盐，乳酸盐，醋酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐或它们的混合物，优选选自柠檬酸盐、醋酸盐、磷酸盐或它们的混合物，最优选为醋酸盐或柠檬酸盐。
9.根据权利要求1所述的可注射的胃肠外用药物制剂，它还包括至少一种PH调节剂。
10.根据权利要求9所述的可注射的胃肠外用药物制剂，其中所述的pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、柠檬酸、磷酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸或它们的混合物，优选为盐酸或醋酸。
11.根据权利要求1所述的可注射的胃肠外用药物制剂，其中所述制剂的PH在2.0至 6.0的范围内，优选在2. 5至4. 5的范围内，最优选在3. 5至4.0的范围内。
12.根据权利要求1所述的可注射的胃肠外用药物制剂，其中所述的稳定剂选自L-甘氨酸、L-丙氨酸、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸盐酸盐无水物、L-半胱氨酸盐酸盐一水合物、乙酰半胱氨酸、S-羧甲基-L-半胱氨酸、L-半胱氨酸乙酯盐酸盐、L-半胱氨酸甲酯盐酸盐、 维生素c或它们的混合物，并且所述的药物制剂还包含至少一种选自盐酸或醋酸的pH调节剂，至少一种选自柠檬酸盐、醋酸盐的缓冲剂和甘露醇。
13.根据权利要求12的可注射的胃肠外用药物制剂，其中以药物制剂的总重量计，所述的替莫唑胺的含量为lwt%至50wt%，所述pH调节剂的含量为0. 1衬％至20衬(％，所述缓冲剂的含量为5wt %至60wt %，所述稳定剂的含量为%至60wt %，所述甘露醇的含量为 20wt%^ 80wt%o
14.根据权利要求1所述的可注射的胃肠外用药物制剂，其中所述的稳定剂选自L-甘氨酸、L-丙氨酸、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸盐酸盐无水物、L-半胱氨酸盐酸盐一水合物、乙酰半胱氨酸、S-羧甲基-L-半胱氨酸、L-半胱氨酸乙酯盐酸盐、L-半胱氨酸甲酯盐酸盐、维生素c或它们的混合物，并且所述的药物制剂还包含至少一种选自盐酸、醋酸PH调节剂，至少一种选自柠檬酸盐或醋酸盐缓冲剂，聚山梨醇酯和甘露醇。
15.根据权利要求14所述的可注射的胃肠外用药物制剂，其中以药物制剂的总重量计，所述替莫唑胺的含量为1 丨％至50衬(％，所述？!1调节剂的含量为0. ^^^至〗。^1^^^ 述缓冲剂的含量为5wt %至60wt %，所述稳定剂的含量为2wt %至60wt %，所述的聚山梨醇酯的含量为lwt%至50wt%，所述的甘露醇的含量为20wt%至80wt%。
16.一种制备如权利要求1所述的可注射的胃肠外用药物制剂的方法，包括下列步骤1)将至少一种稳定剂溶解在至少一种水性稀释剂中，溶液温度0-60°C，其中所述的稳定剂选自L-甘氨酸、L-丙氨酸、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸盐酸盐无水物、L-半胱氨酸盐酸盐一水合物、乙酰半胱氨酸、S-羧甲基-L-半胱氨酸、L-半胱氨酸乙酯盐酸、L-半胱氨酸甲酯盐酸盐、维生素c或它们的混合物；和2)加入替莫唑胺或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求16所述的方法，它还包括1)加入至少一种润湿剂；2)加入至少一种赋形剂；3)加入至少一种缓冲剂；4)加入至少一种pH调节剂以形成一种溶液；和5)过滤上述的溶液。
18.根据权利要求17所述的方法，它还包括将步骤幻得到的溶液进行冷冻干燥，以得到一种冻干粉。
19.由如权利要求18所述的方法制得的冻干粉。
20.一种药物制品，包括一种含有如权利要求19所述的冻干粉的容器。
21.根据权利要求20所述的药物制品，其中所述容器是注射器或者小瓶。
22.一种适于向患者给药的药物制剂，所述制剂是通过将权利要求19的冻干粉在至少一种水性稀释剂中重建而制得。
全文摘要
本发明涉及替莫唑胺的可注射的胃肠外用药物制剂及其制备方法。所述药物制剂其包含1)替莫唑胺或其药学上可接受的盐；2)至少一种稳定剂；3)至少一种水性稀释剂，其中所述的稳定剂选自L-丙氨酸、L-甘氨酸、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸盐酸盐无水物、L-半胱氨酸盐酸盐一水合物、乙酰半胱氨酸、S-羧甲基-L-半胱氨酸、L-半胱氨酸乙酯盐酸盐、L-半胱氨酸甲酯盐酸盐、维生素c或它们的混合物。本发明还涉及含有所述药物制剂的冻干粉和它们的制品。
文档编号A61K31/4188GK102342931SQ201010244080
公开日2012年2月8日 申请日期2010年7月29日 优先权日2010年7月29日
发明者吴玉霞, 孙飘扬, 张辉 申请人:江苏恒瑞医药股份有限公司