专利名称：包含阿德福韦和恩替卡韦的口服固体制剂及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型的口服固体制剂，它由2 40mg的阿德福韦或其药学上可接受的盐或酯和0. ι ang的恩替卡韦或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体组成，用于治疗乙型肝炎或丙型肝炎，属于医药技术领域。
背景技术：
乙型肝炎病毒(HBV)感染可引起肝脏炎症和纤维化，严重者可发展为肝硬化甚至肝癌，已经成为严重的社会和公共卫生问题。HBV感染呈世界性流行，不同地区HBV感染的流行强度不同，全世界共约3. 5亿人感染HBV，每年死于HBV感染所致的终末期肝病和肝癌的人数超过100万。我国HBV感染率较高，1 59岁人群HBsAg携带率为7. 18%，1 4岁人群HBsAg携带率为0.96%，与以前流行病学调查结果相比，HBsAg携带率大幅下降。尽管如此，由于我国人口众多，大量HBV感染者携带病毒，乙型肝炎的防治工作形势依然严峻 (非专利文献1)。丙型肝炎也是全世界流行的传染病。椐WHO报道，全球约有1. 7亿感染者(流行率约3%)，我国流行率为3.2%，感染者约为4100万。丙型肝炎病毒(HCV)是黄病毒属的远系株、有包膜的单股正链RNA病毒，其基因可分为6个亚型，其中1型和4型病毒的复制水平和致病力较强，且对干扰素治疗易产生耐药。丙型肝炎临床表现与乙型肝炎相似，但它对人类健康的威胁不亚于乙型肝炎。丙型肝炎分布较广，更容易演变为慢性、肝硬化和肝癌。目前国内外公认有效的抗HBV或HCV药物主要包括干扰素类和核苷类逆转录酶抑制剂。干扰素类药物的优点是疗程相对固定，HBeiVg血清学转换率较高，疗效相对持久，耐药变异较少，其缺点是需要注射给药，不良反应较明显，不适于肝功能失代偿者(非专利文献 2)；而核苷类逆转录酶抑制剂是目前临床上治疗乙型肝炎的重要抗病毒药物，此类药物如阿德福韦和恩替卡韦通过直接抑制病毒复制，进而改善肝脏组织学病变，延缓乙型肝炎病情进展。但目前还没有一类药物能够抑制肝细胞核内HBV cccDNA。因此，目前还没有办法治愈乙型肝炎。只有通过长期有效的抗病毒治疗抑制体内的病毒水平，防止肝脏并发症的发生。但长期治疗发生病毒耐药是此类药物面临的共同问题。耐药的发生增加了治疗失败的风险，可导致病毒学反弹及病情恶化，并且使后续治疗药物疗效下降，处理十分棘手(非专利文献3)。抗病毒药物耐药的产生是由于治疗过程中的适应性突变所导致，反映出的是药物对病毒抑制作用的敏感性低。耐药突变可分为两种一种为主要耐药突变位点，可使病毒对药物抑制的敏感性下降；另一种为代偿性突变，这种突变能使耐药株的生存能力提高。HBV 耐药后有如下临床后果血清HBV DNA升高，血清ALT升高，HBeAg血清学转换减少，肝脏组织学损伤加重，肝病发展，原位肝移植后乙型肝炎复发率增加和耐药HBV的传播。此外，病毒耐药还可影响后续抗病毒治疗的疗效，使疗效不佳或对后续治疗耐药率增高。阿德福韦(Adefovir)是一种单磷酸腺苷的无环核苷酸类逆转录酶抑制剂，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBV DNA多聚酶(逆转录酶)；一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数(Ki)是0. 1 μ M，但对人类DNA多聚酶α和Υ的抑制作用较弱，Ki值分别为 1. 18 μ M和0.97 μ Μ。在转染HBV的人肝瘤细胞系中，阿德福韦抑制50%病毒DNA复制的浓度(IC5tl)为0. 2 2. 5uM。阿德福韦的抗乙肝病毒治疗比较有效的剂量为每天口服30mg， 一天一次；但由于阿德福韦的肾毒性与剂量有关，因而目前临床上使用的剂量为每天口服 10mg，一天一次。恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类逆转录酶抑制剂，对乙肝病毒多聚酶具有抑制作用。它能通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与 HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶 (逆转录酶)的所有三种活性(a)HBV多聚酶的启动；(b)前基因组mRNA逆转录负链的形成；(C)HBV DNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数(Ki)为 0. 0012 μ M0恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δ DNA多聚酶和线粒体Y DNA多聚酶抑制作用较弱，Ki值为18至于160 μ Μ。基于以上认识，阿德福韦或其药学上可接受的盐或酯联合恩替卡韦或其药学上可接受的盐或酯在延缓及降低耐药性产生方面明显优于单一治疗，联合用药这一观点早在艾滋病治疗方面成为主流。对那些耐药出现可能性高的患者(基线HBV DNA水平高)或因存在基础疾病(肝硬化)而一旦耐药将可能危及生命的患者，有专家推荐联合治疗以防止潜在耐药的发生(非专利文献1)。联合用药的益处还在于不同作用机制的药物抗病毒作用可以累加、协同或互补， 并钝化反向调节代偿，提高抗病毒疗效；减少单一药用量过大而引起的药物不良反应，增加用药安全性；兼顾患者存在的多种危险因素和相关疾病，有利于个体化治疗；改善患者的生活质量，提高患者的顺应性；可协同加强对器官的保护。因此当前国内外一致推荐采用包括剂量固定配比的复方制剂在内的联合用药方案治疗肝炎患者，尽量降低病毒的耐药性， 尽可能降低药物的不良反应，增加用药安全性。专利文献1公开了恩替卡韦、阿地福韦酯和拉夫米定(或用恩曲他滨代替拉夫米定)这三种药物的组合物，该药物组合物在抗乙型肝炎病毒有互补、协同和增效作用。还涉及含有这三种药物组合物的药用制剂和它们在治疗和预防乙型肝炎病毒感染的患者方面的用途，其中包括在治疗急性和慢性乙型肝炎疾病以及对核苷和/或非核苷抑制剂具有耐药性的HBV突变型感染的患者的用途。专利文献2公开了稳定的无结晶型态的抗乙肝病毒药物与无结晶型态的聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯(PVP-VA64)的分散组合物及其制备方法，包括喷雾干燥法和减压蒸馏法。还涉及含该分散组合物的药物制剂及其用途。所述分散组合物中的抗乙型肝炎病毒药物为阿地福韦酯、恩替卡韦或这两种药物所组成的复方。无结晶型态的抗乙肝病毒药物在形成分散组合物后，其化学稳定性和晶型稳定性得到显著提高，在40°C /75%相对湿度状态下，三个月之后仍可维持无结晶的型态。专利文献3公开了一种以阿德福韦酯和另外一种类核苷(酸)抗病毒药物为活性成分的药用组合物及其制备方法、用途。它是以阿德福韦酯和另外一种类核苷(酸)抗病毒药物为药用活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物，可用于乙型病毒肝炎的治疗。以阿德福韦酯和另外一种类核苷(酸)抗病毒药物为原料，加入一些特定的种类和比例的辅料，按照所说明的技术手段制备开发成片剂、胶囊、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口含片、滴丸、软胶囊剂等各种口服制剂。本发明的口服固体制剂，每天给药1 2次，优选为每天一次，这样患者使用非常方便，同时改善了患者服药的顺应性，提高患者的生活质量。非专利文献1 慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家委员会.中华实验和临床感染病杂志(电子版)，2010 年 2 月，4 (1)，82-91非专利文献2 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南· 2005年12月10日，1-17非专利文献3 =Locarnini S.慢性乙型肝炎抗病毒耐药及其处理.肝脏，2007年6 月，12(3)，161-163专利文献1 中国专利CN1518983A专利文献2 中国专利CN1698623A专利文献3 中国专利CN101229178A
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗乙型肝炎或丙型肝炎的口服固体制剂，其中所述的口服固体制剂为片齐 、分散片、胶囊齐 、软胶囊齐 、双层片齐 、口腔崩解片、咀嚼片、滴丸剂、颗粒剂或干混悬剂。本发明的另一个目的还在于提供本发明所述的口服固体制剂在制备用于治疗乙型肝炎或丙型肝炎的药物中的应用。本发明解决的技术方案如下(1) 一种治疗乙型肝炎或丙型肝炎的口服固体制剂，其特征在于，它由下述几部分组成(I) 2 40mg的阿德福韦或其药学上可接受的盐或酯；(11)0. 1 2mg的恩替卡韦或其药学上可接受的盐或酯；以及(III)药学上可接受的载体；其中所述的阿德福韦或其药学上可接受的盐或酯和恩替卡韦或其药学上可接受的盐或酯的重量比为2 80 1，优选为2 40 1，更优选为2. 5 20 1 ；其中所述的口服固体制剂为片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、双层片剂、咀嚼片、 口腔崩解片、滴丸剂、颗粒剂或干混悬剂。本发明所述的阿德福韦或其药学上可接受的酯优选自阿德福韦酯(Adefovir Dipivoxil)、阿德福韦单酯或硫代阿德福韦，更优选为阿德福韦酯。本发明所述的阿德福韦的药学上可接受的盐优选自阿德福韦的有机盐、无机盐或无机酸盐；其中阿德福韦的有机盐为氨基酸盐、葡甲胺盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、胆酸盐或脱氧胆酸盐；阿德福韦的无机盐为钠盐、钾盐、镁盐、锌盐或铝盐；阿德福韦的无机酸盐为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或硝酸盐；进一步优选为阿德福韦谷氨酸盐、阿德福韦精氨酸盐、阿德福韦盐酸盐、阿德福韦钠盐或阿德福韦钾盐。
阿德福韦或其药学上可接受的盐或酯，每天用量为2mg 40mg，优选为2mg 20mg，进一步优选为2. 5mg 20mg。阿德福韦或其药学上可接受的盐或酯可以结晶、部分结晶或非晶形形式、溶剂化物尤其是水合物或多晶形式存在，也可以左旋异构体、右旋异构体、消旋异构体或光学异构体存在。专利文献 EP206459、US4808716、EP481214、US5663159、CN1251592A、CN1347695A、 CN1763056A、CN1763057A、CN1900089A、CN1900091A、CN1900090A、CN1421449A、CN1421451A、 CN1425673A、CN1396170A、CN1374314A、CN1435420A、CNlOl 134765A、CNlOl 139363A、 CN101182331A、 CN1560059A、 CN1569861A、 CN1583769A、 CN1580060A、 CN1621408A、 CN1623551A、CN1623552A、CN1670025A、CN1470517A、CN1498890A、CN1506370A、CN1524865A、 CN1557327A、CN1686146A、CN1699385A、CN1847252A、CN1879635A、CN1903863A、CN1935818A、 CN1995048A、CN101020693A、CN101054393A、CN101058588A、CN101104625A、CN101288646A、 CN101343290A、 CN101357930A、 CN101544670A、 CN101530416A、 CNlO1607971A、 CN101684129A、CN101781333A、CN101190927、CN1502334A、CN1515262A、CN1518984A、 CN1523029A.CN1552332AXN101307076AXN101019872AXN1502334A 所公布的那些，在此将此全文引入作为参考。本发明所述的恩替卡韦或其药学上可接受的酯优选为恩替卡韦(Entecavir)；每天用量为0. Img ang，优选为0. 25mg ang，进一步优选为0. 25mg、0. 5mg或lmg。本发明所述的恩替卡韦的药学上可接受的盐选自恩替卡韦的钠盐、钾盐、钙盐、 镁盐或胺盐，进一步优选为恩替卡韦的钠盐或钾盐；每天用量为0. Img ang，优选为 0. 25mg 2mg，进一步优选为0. 25mg lmg。恩替卡韦的钠盐和钾盐的化学结构式分别如式(I)和(II)所示
(I )
(II)
7
恩替卡韦或其药学上可接受的盐或酯可以结晶、部分结晶或非晶形形式、溶剂化物尤其是水合物或多晶形式存在，也可以左旋异构体、右旋异构体、消旋异构体或光学异构体存在。专利文献 US5206244、W098/09964、W004/052310、CN1747959A、CN100379746C、 CN101182322A、 CNlO1195620A、 CNlOl134769A、 CNlOl181224A、 CN101210015A、 CN101224211A、CN101245067A、CN101235034A、CN101245068A、CN1660846A、CN1698623A、 CN1699365A、 CN1786000A、 CN1833643A、 CN1900078A、 CN1964972A、 CNlO1003536A、 CN101012228A、 CNlO1020060A、 CNlO1050216A、 CN101054378A、 CN101062418A、 CN101096370A、 CNlO1130542A、 CNlOl130543A、 CNlOl130552A、 CN101337962A、 CN101531660A、 CN101491528A、 CN101565359A、 CNlO1371841A、 CN101693713A、 CN101759698A.CN101781300AXN101781301AXN101787026AXN101723945A 所公布的那些， 在此将此全文引入作为参考。本发明所述的药学上可接受的载体是本领域公认的，并指参与运载或转运任何主题组合物或其组分从一个器官或身体的部分至另一个器官或身体的部分的药学上可接受的物质、组分或载体，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。在与主题组合物及其组分可配伍的意义上，每种载体必须是可接受的并对患者是无害的。可用作药学上可接受的赋形剂的物质的一些实例包括(a)糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(b)淀粉类， 如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(c)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(d)粉末状的黄蓍胶；(e)麦芽；(f)明胶；(g)滑石；(h)赋形剂，如可可油和栓剂蜡；(i)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(j) 二醇类，如丙二醇；(k)多元醇类，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(1)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(m)琼脂；(η)缓冲剂类，如氢氧化镁和氢氧化铝；(ο)藻酸；(P)无热原的水；(q) 等渗盐水；(r)静脉内用的流体，包括但不限于林格氏溶液，含5%葡萄糖的水和半生理盐水；(s)乙醇；(t)磷酸盐缓冲液；和(ν)其他药物制剂中所用的无毒的可配伍的物质。所述的药学上可接受的载体可以选自一种或两种或多种载体组合，优选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、湿润剂、矫味剂、芳香剂、着色剂、溶解度促进剂或它们的组合。药学上可接受的每种载体在药物组合物中的量可在本领域常规范围内变化。合适的稀释剂可以选自微晶纤维素、优化微晶纤维素、粉状纤维素、糖类、糖衍生物、甘露醇、乳糖、山梨醇、聚乙二醇、碳酸氢钠、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、枸橼酸钙、苹果酸钙、矫味剂、表面活性剂、芳香剂、着色剂或它们的组合；合适的崩解剂可以选自羧甲淀粉钠、交联聚维酮、淀粉羟乙酸钠、L-羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉或它们的组合；合适的粘合剂可以选自聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、预交化淀粉、 淀粉或它们的组合；聚维酮优选为聚维酮K30 ；合适的润滑剂可以选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硅酸钙、滑石或它们的组合；合适的助流剂可以选自微粉硅胶、三硅酸镁、粉末纤维素、淀粉、滑石或它们的组合；合适的湿润剂或溶剂可以选自水、乙醇、聚乙二醇或乙醇水溶液；优选为水或乙醇水溶液；乙醇水溶液优选为30 % 90 %的乙醇水溶液；
合适的矫味剂选自蔗糖、糖粉、三氯蔗糖、甜菊素、糖精钠、阿斯巴甜、乳糖或它们的组合；合适的芳香剂选自水质香精、乳化香精、水油两用香精、全色香精或它们的组合， 其中水质香精选自草莓香精、苹果香精、香蕉香精、菠萝香精、桔子香精、水蜜桃香精、柠檬香精、香橙香精、哈密瓜香精、草莓粉末香精、菠萝粉末香精或它们的组合；合适的着色剂选自胭脂红、柠檬黄、日落黄、苋菜红、赤藓红、新红、靛蓝、亮蓝、甜菜红、紫胶红、越桔红、辣椒红、红米红或它们的组合；合适的溶解度促进剂或溶出度促进剂可以选自交联聚维酮、聚维酮、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80或它们的组合。本发明所述的药学上可接受的盐或酯指的是可以根据本领域中众所周知的方法制备的药物工业中通常使用的无毒的盐或酯。一方面，基于碱性基团的盐优选氢氟酸盐、 盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐之类的氢商酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐之类的低级链烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐之类的芳磺酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、半富马酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、 丁二酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、对甲苯磺酸盐、 草酸盐等有机酸盐；以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天门冬氨酸盐之类的氨基酸盐；另一方面，基于酸性基团的盐优选钠盐、钾盐、锂盐之类的碱金属盐、钙盐、镁盐之类的碱土金属盐、铝盐，铁盐等金属盐；铵盐之类的无机盐、叔辛胺盐、二苄胺盐、 吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、N, N’ - 二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐之类的有机盐等胺盐；以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天门冬氨酸盐之类的氨基酸盐。应当理解的是所述的无毒的盐或酯包括药学上可接受的药理学活性衍生物，或与其显著相关的化合物，包括但不限于盐或酯、药学上可接受的盐或酯、前体药物、活性代谢产物、各种异构体或这些异构体的任何比例的混合物、结晶、部分结晶、非晶形形式或多晶形式、溶剂合物、水合物、氧化物、片段或放射性同位素。本发明所述的口服固体制剂，可以用制药工业上的常规方法制备；可以采用湿法制粒或干法制粒；也可以采用粉末直接压片法压片；片剂可以单层压片，也可以双层压片。(2)如权利要求(1)所述的分散片、咀嚼片或双层片剂，其特征在于，它由下述几部分组成(I) 5 20mg的阿德福韦酯；(11)0. 25 ang的恩替卡韦；以及(III)药学上可接受的载体；其中所述的阿德福韦酯和恩替卡韦的重量比为2.5/1、5/1、10/1、20/1、40/1或 80/1，优选为 5/1、10/1、20/1 或 40/1，进一步优选为 5mg/0. 25mg、5mg/0. 5mg、5mg/lmg、 5mg/2mg> 10mg/0. 25mg> IOmg/0. 5mg、10mg/lmg、10mg/2mg、20mg/0. 25mg、20mg/0. 5mg 或 20mg/lmg,更优选为 5mg/0. 25mg、5mg/0. 5mg、5mg/lmg、lOmg/O. 25mg、lOmg/O. 5mg 或 10mg/lmg，所述的阿德福韦酯的重量按阿德福韦酯无水物计算，所述的恩替卡韦的重量按恩替卡韦无水物计算。
本发明所述的阿德福韦酯的化学名称为9-[2_[双(新戊酰氧甲氧基)氧膦基甲氧基]乙基]腺嘌呤，英文名称为Adefovir Dipivoxil，分子式=C2tlH32N5O8P,分子量 501. 47，其化学结构式如式(III)所示
权利要求
1.一种治疗乙型肝炎或丙型肝炎的口服固体制剂，其特征在于，它由下述几部分组成(I)2 40mg的阿德福韦或其药学上可接受的盐或酯；(II)0.1 aiig的恩替卡韦或其药学上可接受的盐或酯；以及(III)药学上可接受的载体；其中所述的阿德福韦或其药学上可接受的盐或酯和恩替卡韦或其药学上可接受的盐或酯的重量比为2 80 1 ；其中所述的口服固体制剂为片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、双层片剂、咀嚼片、口腔崩解片、滴丸剂、颗粒剂或干混悬剂。
2.如权利要求1所述的分散片、咀嚼片或双层片剂，其特征在于，它由下述几部分组成(I)5 20!1^的阿德福韦酯；(II)0.25 aiig的恩替卡韦；以及(III)药学上可接受的载体；其中所述的阿德福韦酯和恩替卡韦的重量比为2. 5/1、5/1、10/1、20/1、40/1或80/1， 所述的恩替卡韦的重量按恩替卡韦无水物计算。
3.如权利要求1、2任一项所述的分散片，其特征在于，它由下述几部分组成(I)5 20!^的阿德福韦酯;(II)0.25 aiig的恩替卡韦；以及(III)药学上可接受的载体；其中所述的阿德福韦酯和恩替卡韦的重量比为5mg/0. 5mg、5mg/lmg、10mg/0. 25mg、 10mg/0. 5mg或10mg/lmg，所述的恩替卡韦的重量按恩替卡韦无水物计算。
4.如权利要求1、2任一项所述的咀嚼片，其特征在于，它由下述几部分组成(I)5 20!^的阿德福韦酯;(II)0.25 aiig的恩替卡韦；以及(III)药学上可接受的载体；其中所述的阿德福韦酯和恩替卡韦的重量比为5mg/0. 5mg、5mg/lmg、10mg/0. 25mg、 10mg/0. 5mg或10mg/lmg，所述的恩替卡韦的重量按恩替卡韦无水物计算。
5.如权利要求1、2任一项所述的双层片剂，其特征在于，它由下述几部分组成(I)5 20!^的阿德福韦酯;(II)0.25 aiig的恩替卡韦；以及(III)药学上可接受的载体；其中所述的阿德福韦酯和恩替卡韦的重量比为5mg/0. 5mg、5mg/lmg、10mg/0. 25mg、 10mg/0. 5mg或10mg/lmg，所述的恩替卡韦的重量按恩替卡韦无水物计算。
6.如权利要求1所述的口服固体制剂，其特征在于，它由下述几部分组成(I)2 40mg的阿德福韦的有机盐、无机盐或无机酸盐；(II)0.25 aiig的恩替卡韦；以及(III)药学上可接受的载体；其中所述的阿德福韦的有机盐、无机盐或无机酸盐和恩替卡韦的重量比为2 80 1，所述的恩替卡韦的重量按恩替卡韦无水物计算。
7.如权利要求1所述的口服固体制剂，其特征在于，它由下述几部分组成(I)2 40mg的阿德福韦的有机盐、无机盐或无机酸盐；(II)0.1 2mg的恩替卡韦的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或胺盐；以及(III)药学上可接受的载体；其中所述的阿德福韦的有机盐、无机盐或无机酸盐和恩替卡韦的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或胺盐的重量比为2 80 1。
8.如权利要求1所述的口服固体制剂，其特征在于，它由下述几部分组成(I)2 40mg的阿德福韦的双酯或单酯；(II)0.1 2mg的恩替卡韦的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或胺盐；以及(III)药学上可接受的载体；其中所述的阿德福韦的双酯或单酯和恩替卡韦的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或胺盐的重量比为2 80 1。
9.一种制备权利要求2至4任一项所述的分散片或咀嚼片的方法，其特征在于，所述的制备方法包括(A)将阿德福韦酯和恩替卡韦分别过筛粉碎，然后在V型混合机、槽型混合机或三向运动混合机等混合设备中混合均勻；(B)将各种药学上可接受的载体分别过筛粉碎，然后将稀释剂在混合设备中混合均勻；(C)将已混合均勻的阿德福韦酯和恩替卡韦，与已混合均勻的稀释剂在混合设备中混合均勻；(D)取处方量的粘合剂溶于水或乙醇-水溶液中，制成2 15%的粘合溶液，作为粘合剂用；(E)将上述各种原辅料加入粘合溶液中制软材，过筛制粒，烘干，整粒，制得阿德福韦酯恩替卡韦颗粒；根据需要可以加入崩解剂、润滑剂、助流剂或矫味剂、芳香剂、着色剂；(F)测定阿德福韦酯恩替卡韦颗粒中的两主药含量，计算片重；(G)使用旋转压片机将阿德福韦酯恩替卡韦颗粒压制成分散片或咀嚼片。
10.如权利要求1至8任一项所述的口服固体制剂在制备用于治疗乙型肝炎或丙型肝炎的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种新型的口服固体制剂，它由2～40mg的阿德福韦或其药学上可接受的盐或酯和0.1～2mg的恩替卡韦或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体组成；其中所述的阿德福韦或其药学上可接受的盐或酯和恩替卡韦或其药学上可接受的盐或酯的重量比为2～80∶1，所述的口服固体制剂为片剂、分散片、胶囊剂、双层片剂、口腔崩解片、咀嚼片、滴丸剂、颗粒剂或干混悬剂，用于治疗乙型肝炎或丙型肝炎，有协同或增效的治疗效果，减少病毒的耐药性，降低药物的不良反应，同时改善患者服药的顺应性。
文档编号A61K9/14GK102342947SQ201010243820
公开日2012年2月8日 申请日期2010年8月3日 优先权日2010年8月3日
发明者林飞 申请人:林飞