专利名称：一种制备布地奈德的新16,17-缩酮中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新孕留化合物以及该化合物在制备布地奈德中的应用。
背景技术：
布地奈德(budesonide，Bud)是一种非卤代糖皮质激素，具有抗炎、抗过敏、止痒及抗渗出的作用，临床上被广泛用于糖皮质激素依赖性或非依赖性的支气管哮喘和哮喘性支气管炎。2001年10月美国FDA批准其口服肠溶制剂用于维持治疗涉及回肠和(或)升结肠的轻、中度节段性回肠炎即Crohn病(Crohn，5disease)。Bud 的化学名是 16 α，17a-22R，S-亚丁基二氧-11 β，21-二羟基-1，4_ 孕甾二烯-3，20-二酮。它是一个差向异构体，22R型异构体的活性是22S型的2倍。原料药为白色无嗅无味的结晶性粉末，不溶于水和庚烷，微溶于乙醇，易溶于氯仿。Bud能增强内皮细胞、平滑肌细胞和溶酶体膜的稳定性，抑制免疫反应和降低抗体合成，从而使组胺等过敏活性介质的释放减少，活性降低，并能减轻抗原抗体结合时激发的酶促过程，抑制支气管收缩物质的合成和释放，减轻平滑肌的收缩反应。体外实验表明，Bud 对糖皮质激素受体的亲和力比氢化可的松高195倍，比泼尼松龙高15倍。与目前临床上常用于支气管哮喘治疗的二丙酸倍氯米松及丙酸氟替卡松相比，Bud在肺内沉积率高，滞留时间较长，局部抗炎作用较强，消除速率快，且不良反应少。1961年，SeymourBernstein等发现了 16 a，17 a - 二取代亚甲基双氧结构甾族化合物，认为这种化合物具有较高的抗炎活性，同时还介绍了 22位无立体选择性的地奈德的合成过程。用16 a -羟基泼尼松龙在盐酸的作用下，与丙酮反应，即生成16 a，17 a - 二羟
基孕留缩酮化合物0，反应式如下。
权利要求
1.一种式(III)化合物。
2.一种制备式(III)化合物的方法，是由式(I)化合物与正丁醛、酸、有机溶媒或有机溶媒和水的混合物进行反应，反应毕，得到式(III)化合物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于反应中酸为无机酸。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于有机溶媒为1-4个碳的腈、醚、卤代烷。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于反应毕，可以使用无机碱调节PH值为中性。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于反应毕，可以通过稀释、重结晶得到式 (III)化合物。
7.一种制备布地奈德的方法，由式(III)化合物21位碘化得到(IV )、21位置换得到 (V )、21醋酸酯水解得到布地奈德。
8.如权利要求1所述的式(III)化合物，其特征在于在制备布地奈德中的应用。
9.如权利要求1所述的式(III)化合物，其特征在于在制备治疗呼吸道炎症药物中的应用。
10. 一种药物组合物，其特征是含有作为活性成分的式(III)化合物及一种或多种药用辅料。
全文摘要
一种制备布地奈德的新16，17-缩酮中间体，公开了式(Ⅲ)化合物、以式(I)化合物合成式(Ⅲ)化合物方法，以及式(Ⅲ)化合物合成布地奈德的方法。
文档编号A61P29/00GK102477065SQ201010556798
公开日2012年5月30日 申请日期2010年11月23日 优先权日2010年11月23日
发明者卢彦昌, 李金禄, 李静 申请人:天津金耀集团有限公司