专利名称：少肌症的预防和治疗的制作方法
技术领域：
本发明属于用于治疗少肌症的化合物或方法的领域。少肌症被定义为与衰老相关的肌肉总量的损失，人们逐渐认识到其在老年时具有严重后果，因为它可能与无力、失能和病态相关(Frontera WR等人，1991，Baumgartner等人，1998，Hughes VA等人，2001)。少肌症的患病率从在70岁以下人群中的13-24%增加至在80岁以上人群中的超过50% (Baumgartner等人，1998)。与少肌症相关的肌无力已知与疲劳、完成需要独立生活任务的能力下降以及骨折(例如但不限于颈骨骨折风险的增力口相关(Lloyd BD,等人，Recurrent and injurious falls in the year following hip fracture -.a prospective study of incidence and risk factors from the Sarcopenia and Hip Fracture study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2009 May ；64 (5) :599-609))。少肌症是一种与饥饿和恶病质综合征不同的综合征(Roubenoff等人，1997)，其最近已由用药评议小组(consensus group)定义为“在之前的12个月或更短时间内，损失至少5%无水肿的体重。该时间范围可能是疾病特异性的，并且在癌症中可能更短(3-6个月)以及在慢性肾或心力衰竭或COPD中可能更长(12个月)，，(Evans等人，2008)。与恶病质相反，患有少肌症的患者可能体重稳定，但是显示出肌肉总量明显的损失，而在同时典型的是脂肪总量增加。目前少肌症的实验性治疗方案使用了营养方法、运动训练、食欲刺激剂和同化激素化合物例如睾酮，然而前面所描述治疗的效果并不令人满意(Morley 2007)。发明概述本发明提供了通过给予化合物治疗或预防少肌症的方法，该化合物为β -肾上腺素能受体和5-HTla受体的拮抗剂或部分激动剂。在肌肉量减少的老年受试者中可见少肌症，并且正因如此60岁以上的任何人都可能被认为有患上少肌症的风险。因此预防性的策略可能会有效地针对任何一个60岁以上的人，尤其是肌肉量减少或运动能力已经受限的人。通过简单的病史记录和医生的检查可以很容易地确定这些特征，这使得少肌症风险群体的鉴定将会是本领域的技术人员的一项简单工作。已将I型少肌症定义为四肢无脂体重指数(appendicular lean body mass index) (ALBMI)〈或=6. 44kg. m(-2)(四肢无脂体重 / 高度)(Messier V, Karelis AD, Lavoie ME, Brochu Μ, Faraj Μ, Strychar I, Rabasa-Lhoret R. Metabolic profile and quality of life in class I sarcopenic overweight and obese postmenopausal women :a MONET study. Appl Physiol Nutr Metab. 2009 Feb ；34(1) :18-24.)。该定义需要扫描腿和/或臂来测定肌肉量。还有人认为可以不需要这些扫描，并且认为可以通过测量如上肢肌围和小腿围的人体尺寸以确定肢体骨骼肌低于正常量来定义少肌症(Bauer JM, Kaiser MJ, Sieber CC. Sarcopenia in nursing home residents. J Am Med Dir Assoc. 2008 Oct ；9 (8) :545-51)。已经给出了一种实行的定义，在老年受试者的骨骼肌总量在健康更年轻成年人平均值以下超过2个标准偏差时确定为少肌症(Baumgartner RN, Koehler KM, Gallagher D,等人(April 1998)。‘‘ Epidemiology of sarcopenia among
4the elderly in New Mexico" .Am. J. Epidemiol. 147(8) :755-63)。(S)-吲哚洛尔、⑶-普萘洛尔、⑶-卡替洛尔、⑶-喷布洛尔、⑶-阿普洛尔、特他洛尔、(S)-特他洛尔、甲吲洛尔、(S)-甲吲洛尔、波吲洛尔和(S)-波吲洛尔是为此目的优选的化合物。( -吲哚洛尔是特别优选的化合物。根据本发明，对β -肾上腺素能受体和5-HTla受体都具有亲和力的(S)-吲哚洛尔[也称为(-)-吲哚洛尔、S(-)-吲哚洛尔、S-(-)-l-(lH-吲哚-4-基氧基)-3-(1-甲基乙基氨基)丙-2-醇]、以及(S)-普萘洛尔[也称为(-)_普萘洛尔、S(-)_普萘洛尔、 (S)-1-异丙基氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇]被认为对患有少肌症或有患少肌症风险的受试者具有有益的作用。应认为与降低血压的常规β-阻断剂相比，优选的化合物减小了血压的改变。还应认为优选的化合物可以减轻疲劳、恶心(nsin)。发明详述本发明构思了与β -肾上腺素能受体和5-HTla受体都相互作用的任何物质作为拮抗剂或部分激动剂的用途。根据EP99947762(其内容通过引用纳入)，β -肾上腺素受体拮抗剂用于治疗恶病质已受到保护。该专利涉及通过给予降低交感神经系统活性的药剂治疗由于潜在的疾病导致重量损失的方法。W0200610M76描述了 β肾上腺素能拮抗剂和抗炎性药剂例如 NSAIDs (非留体抗炎剂)的组合。在这些专利中特别提及了吲哚洛尔和普萘洛尔外消旋的形式，但是未提及该对映异构体的使用。WO 2008/068477涉及恶病质的治疗但未涉及少肌症。如本文所使用，并如本领域技术人员应当理解的，外消旋体的对映体形式意指基本上由单一异构体(即基本上无其它异构体)组成的组合物，该组合物含有至少90%的这类单一异构体，或优选至少95%的这类单一异构体，或更优选至少98%的这类单一异构体。吲哚洛尔和普萘洛尔以外消旋物质(RS吲哚洛尔和RS普萘洛尔)的形式用于治疗高血压和心绞痛(angina)，主要是由于它们的β _肾上腺素能受体活性。吲哚洛尔R-形式的药理学性质与S-对映体不同。在相似剂量范围内(S)-吲哚洛尔除了对β肾上腺素能受体具有亲和力外，还对5-HTla受体具有亲和力。最近已报道(W02006030306)，( -吲哚洛尔未对大多数健康受试者的血压产生改变，然而外消旋吲哚洛尔的相似剂量却具有降低舒张压的作用。因此，(S)-吲哚洛尔的作用并不同于降低血压的常规β-阻断剂。(S)-普萘洛尔对映选择性地与5HT_la受体相互作用(J. Pharm. Pharmacol. 39， 664-666，(1987))，并且功能试验已证实(S)-普萘洛尔而不是㈨-普萘洛尔阻断了 5-HTla激动剂对中缝背核神经元发放的抑制作用(Eur J Pharmacol. 1986 Sep 9 ； 128 (3) 四5-8)。(S)-普萘洛尔和(R)-普萘洛尔的不同作用还在前臂血流量实验中观察到(J Cardiovasc Pharmacol. 1995 Feb ；25 (2) :268-72)。本发明使用双重作用的(dual-acting)化合物来与β -肾上腺素能受体和5_HTla 受体相互作用，并因此提供了优选在避免肾上腺素能拮抗剂常见的副作用(即疲劳) 的同时，治疗或预防少肌症的方法。这些受体的拮抗剂和部分激动剂都由本发明构思。 β-肾上腺素能受体的部分激动剂已被表征为具有内在拟交感神经活性。本发明优选的实施方案包括异构体(S)-吲哚洛尔、(S)-普萘洛尔、(S)-卡替洛尔、(S)-喷布洛尔或(S)-阿普洛尔以及外消旋的特他洛尔、甲吲洛尔或波吲洛尔或其药学上可接受的盐。本发明还构思了特他洛尔、甲吲洛尔或波吲洛尔或其药学上可接受的盐的S-对映异构体的使用。该治疗被认为适用于治疗或预防下列与少肌症相关的病症中的一种或多种骨骼肌总量的损失；肌无力；疲劳；失能；病态。该治疗还被认为适用于在少肌症中增强骨骼肌强度；降低少肌症患者的骨折风险。该治疗还被认为适用于预防或治疗与衰老相关的肌萎缩；失用性萎缩；与肌萎缩 (其与衰老相关)相关的肌无力；与失用性萎缩相关的肌无力；预防或二级预防与肌萎缩或无力(其与衰老或少肌症相关)相关的骨折。该治疗还被认为适用于改善运动能力；被认为增加瘦肉肌肉(lean muscle)总量；提高生存率或被认为改善生活质量(由有效的生活质量问卷调查表手段(quality of life questionnaire instrument)评估)。该治疗还被认为适用于诊断为少肌症的患者或那些60岁以上有发展少肌症风险的患者；或更广泛的是适用于老年人，例如年龄在65、70或80岁以上的人。应认为该治疗可以导致意外入院的数量(单独的患者或群体)减少。肾上腺素受体拮抗剂的副作用之一是疲劳。这是少肌症中的一个特殊的问题。不愿意开出这些药剂的药方可能由于担心它们与疲劳症状的关联。根据Ko等人(JAMA 2002 ；288 :351-7)所报道的，在使用β -肾上腺素受体拮抗剂治疗的心衰患者中发现所报道的疲劳症状有15%的增加。在一个方面，与仅仅用作肾上腺素能拮抗剂的其他药物相比，本发明的化合物特别适用于治疗少肌症，因为，例如对于人，其在对少肌症保持功效的同时，不增加疲劳或在某些情况下可能减轻疲劳。例如，我们认为双重作用药剂S-吲哚洛尔更不可能产生增加疲劳的副作用。优选地是，减轻所治疗受试者的疲劳。通常疲劳是一种常见的健康抱怨。但是，它却是最难以定义的术语之一，并且是很多不同病况的症状，如在Macintosh BR, Rassier DE. What is fatigue ？ Can J Appl Physiol. 2002 Feb ；27(1) :42-55.(综述) 中所讨论的。在另一个方面，本发明的化合物在对例如人或所治疗受试者的血压没有作用的情况下，对少肌症有效。少肌症在老年群体中患病率高，并且是仅在美国就导致$185亿美元经济负担的主要患病原因(Janssen等人.J Am Geriatr Soc. 2004 Jan ；52(1) :80_5)。用 S-吲哚洛尔治疗少肌症患者被认为改善了他们的骨骼肌总量，并且因此改善他们一般健康状况以及减轻疲劳和病态。尤其是S-吲哚洛尔对快缩肌纤维的优选作用被认为是非常适用的，因为这些纤维在少肌症中显示出更高度的萎缩(Macaluso A，De Vito J. Muscle strength, power and adaptations to resistance training in older people. Eur J Appl Physiol. 2004 Apr ；91 (4) :450-72.) (Basu 等人· J Nutr Health Aging. 2002 ；6 (5) :336-41.)。如在本发明中使用的，(S)-吲哚洛尔的常用剂量取决于治疗性反应和药物形式， 将以单剂量或分份剂量的形式在每日2. 5mg至50mg(用于人)范围内。(S)-普萘洛尔的常用量取决于治疗性反应和药物形式，将以单剂量或分份剂量的形式在每日2. 5mg至IOOmg 范围内。该剂量可以类似于或低于已常规用于治疗高血压或心绞痛的剂量。
不同的药物呈现形式是可能的，包括(但不限于)片剂、胶囊、液体、口服溶液和混悬剂、注射液、口腔溶解剂(buccal melt)、静脉输注液或局部施用形式。包括用于口服使用的药物制剂，其中活性物质以受控和更缓慢的方式释放以使该治疗可以更低的频率被给予。该治疗可以与另一种药学活性剂(例如血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、醛固酮拮抗剂、肌肉生长抑制因子抑制剂、醋酸甲地孕酮、食欲刺激类固醇 (appetite stimulating steroid)、营养支持或胃促生长素(Ghrelin)激动剂)组合给予。 本领域的那些技术人员从例如标准参考文献正文(例如Martindale The Complete Drug Reference，第35版2007年，RPS出版)熟知这类化合物的实例。本发明另一个方面提供了药物组合物或部件的试剂盒(kit of parts)，其包含药学上可接受的载体、组合的如在权利要求1至8中任何一项所定义的β -肾上腺素能拮抗剂和5-HTla部分激动剂或拮抗剂以及血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、 醛固酮拮抗剂，肌肉生长抑制因子抑制剂、醋酸甲地孕酮、食欲刺激类固醇、营养支持或胃促生长素激动剂。本发明又一个方面提供根据本发明前述方面的药物组合物或部件的试剂盒，用于药物。本发明又一个方面提供根据本发明的药物组合物或部件的试剂盒，用于治疗或预防少肌症或与少肌症相关的骨骼肌总量的损失；与少肌症相关的疲劳；与少肌症相关的失能；与少肌症相关的病态；与少肌症相关的肌无力；或用于增强少肌症中骨骼肌强度或用于降低少肌症患者的骨折风险；或用于预防或治疗与衰老相关的肌萎缩；与肌萎缩(其与衰老相关)相关的肌无力；失用性萎缩；与失用性萎缩相关的肌无力；或用于预防或二级预防与肌萎缩或无力(其与衰老或少肌症相关)相关的骨折。本发明意欲用于哺乳动物，包括人以及家养动物和耕作动物的治疗。现通过引用下列非限制性图和实施例进一步描述本发明。
图1 在治疗期间体重的增加。空白对照剂(Plac)与0. 3mg/kg/日相比:p = 0. 06， 空白对照剂与 3mg/kg/ 日相比:p = 0. 0002,0. 3mg/kg/ 日与!3mg/kg/ 日相比:p = 0. 0021。图2 在治疗期间瘦肉总量(lean mass)的增加。空白对照剂与0. 3mg/kg/日相比:p = 0. 0066，空白对照剂与 3mg/kg/ 日相比:p = 0. 0009,0. 3mg/kg/ 日与!3mg/kg/ 日相
比:P =0. 057O
图3基线体重，P =0. 82。
图4在治疗期间体]■的变化，P=0.02。
图5在治疗期间体]■的变化，P=0.026。
图6基线无脂体重，P = O. 58。
图7在治疗期间体]■的变化，P=0.0002。
图8在治疗期间体]■的变化，P=0.0001。
实施例1
方法
幼年、健康、雄性Wistar Han大鼠Q01. 8 士 2. 4g)在标准条件下以每笼2至3只一组饲养。动物连续16日随机接受每日一次OJmg S-吲哚洛尔/kg/日(n = 5)、3mg S-口引哚洛尔/kg/日(n = 5)或空白对照剂(n = 16)灌胃给药。在治疗之前和研究结束时，使用EchoMRI-700系统(Echo Medical Systems, Houston, TX,USA)分析动物的身体组成(瘦肉总量)。在治疗之前和研究结束时记录体重。 在研究结束时记录器官重量。结果在使用高剂量S-吲哚洛尔治疗的动物中体重显著增加(图1)。S-吲哚洛尔剂量依赖性地增加无脂体重(即肌肉总量)(图2)。该作用在单独的器官/组织重量中也可见(表1)，其中用S-吲哚洛尔的治疗显示剂量依赖地增加腓肠肌和胫骨肌的重量。治疗对脾或肝无作用；因此瘦肉总量的增加可以明确地归因于骨骼肌。从比目鱼肌(慢缩肌纤维)和趾长伸肌(extensor digitalis longus) (EDL ；快缩肌纤维)重量增加的百分率来判断；似乎S-吲哚洛尔对快缩肌纤维具
有更强的作用。
权利要求
1.组合的肾上腺素能拮抗剂和5-HTla部分激动剂或拮抗剂在治疗或预防少肌症； 或与少肌症相关的骨骼肌总量的损失；与少肌症相关的疲劳；与少肌症相关的失能；与少肌症相关的病态；与少肌症相关的肌无力；或者增强少肌症中骨骼肌强度或降低少肌症患者骨折的风险；或者预防或治疗与衰老相关的肌萎缩；和与衰老相关的肌萎缩有关的肌无力；失用性萎缩；与失用性萎缩相关的肌无力；或者预防或二级预防和与衰老或少肌症相关的肌萎缩或肌无力有关的骨折中的用途。
2.治疗或预防哺乳动物的少肌症或与少肌症相关的骨骼肌总量的损失；与少肌症相关的疲劳；与少肌症相关的失能；与少肌症相关的病态；与少肌症相关的肌无力；或者增强少肌症中骨骼肌的强度或降低少肌症患者骨折的风险；或者预防或治疗与衰老相关的肌萎缩；和与衰老相关的肌萎缩有关的肌无力；失用性萎缩；与失用性萎缩相关的肌无力；或者预防或二级预防和与衰老或少肌症相关的肌萎缩或肌无力有关的骨折的方法，所述方法包含给予哺乳动物组合的β -肾上腺素能拮抗剂和5-HTla部分激动剂或拮抗剂的步骤。
3.组合的肾上腺素能拮抗剂和5-HTla部分激动剂或拮抗剂在制备药物中的用途， 所述药物用于治疗或预防少肌症或与少肌症相关的骨骼肌总量的损失；与少肌症相关的疲劳；与少肌症相关的失能；与少肌症相关的病态；与少肌症相关的肌无力；或者增强少肌症中骨骼肌的强度或降低少肌症患者骨折的风险；或者预防或治疗与衰老相关的肌萎缩；和与衰老相关的肌萎缩有关的肌无力；失用性萎缩；与失用性萎缩相关的肌无力；或者预防或二级预防和与衰老或少肌症相关的肌萎缩或肌无力有关的骨折。
4.组合的肾上腺素能拮抗剂和5-HTla部分激动剂或拮抗剂，用于治疗或预防少肌症或与少肌症相关的骨骼肌总量的损失；与少肌症相关的疲劳；与少肌症相关的失能；与少肌症相关的病态；与少肌症相关的肌无力；或者增强少肌症中骨骼肌的强度或降低少肌症患者骨折的风险；或者预防或治疗与衰老相关的肌萎缩；和与衰老相关的肌萎缩有关的肌无力；失用性萎缩；与失用性萎缩相关的肌无力；或者预防或二级预防和与衰老或少肌症相关的肌萎缩或肌无力有关的骨折。
5.根据权利要求1至4任何一项所述的用途、方法或组合的肾上腺素能拮抗剂和 5-HTla部分激动剂或拮抗剂，用于改善运动能力；增加瘦肉肌肉总量；提高生存率；用于改善生活质量，所述生活质量由有效的生活质量问卷调查表手段评估；或用于减少意外入院的数量。
6.根据权利要求1至4任何一项所述的用途、方法或组合的肾上腺素能拮抗剂和 5-HTla部分激动剂或拮抗剂，其中所述治疗不降低受试者的血压。
7.根据权利要求1至6任何一项所述的用途、方法或组合的β-肾上腺素能拮抗剂和 5-HTla部分激动剂或拮抗剂，其中所述组合的β -肾上腺素能拮抗剂和5-HTla部分激动剂或拮抗剂是(S)-吲哚洛尔、(S)-普萘洛尔、(S)-卡替洛尔、(S)-喷布洛尔、(S)-阿普洛尔、特他洛尔、(S)-特他洛尔、甲吲洛尔、(S)-甲吲洛尔、波吲洛尔或(S)-波吲洛尔、或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1至7任何一项所述的用途、方法或组合的肾上腺素能拮抗剂和 5-HTla部分激动剂或拮抗剂，其中所述组合的β-肾上腺素能拮抗剂和5-HTla部分激动剂或拮抗剂是(S)-吲哚洛尔。
9.根据权利要求1至8任何一项所述的用途、方法或组合的β-肾上腺素能拮抗剂和5-HTla部分激动剂或拮抗剂，其中所述治疗是以片剂、胶囊、液体、口腔溶解剂、静脉输注液或局部施用的形式给予。
10.根据权利要求1至11任何一项所述的用途、方法或组合的β-肾上腺素能拮抗剂和5-HTla部分激动剂或拮抗剂，其中所述治疗与另一种药学活性剂，例如血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、醛固酮拮抗剂，肌肉生长抑制因子抑制剂、醋酸甲地孕酮、食欲刺激类固醇、营养支持或胃促生长素激动剂组合给予。
11.药物组合物或部件的试剂盒，所述药物组合物或部件的试剂盒包含药学上可接受的载体、如在权利要求1至8任何一项中所定义的组合的β -肾上腺素能拮抗剂和5-HTla 部分激动剂或拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、醛固酮拮抗剂， 肌肉生长抑制因子抑制剂、醋酸甲地孕酮、食欲刺激类固醇、营养支持或胃促生长素激动剂。
12.根据权利要求11所述的药物组合物或部件的试剂盒，用于药物。
13.根据权利要求11所述的药物组合物或部件的试剂盒，用于治疗或预防少肌症或与少肌症相关的骨骼肌总量的损失；与少肌症相关的疲劳；与少肌症相关的失能；与少肌症相关的病态；与少肌症相关的肌无力；或者增强少肌症中骨骼肌的强度或降低少肌症患者骨折的风险；或者预防或治疗与衰老相关的肌萎缩；和与衰老相关的肌萎缩有关的肌无力；失用性萎缩；与失用性萎缩相关的肌无力；或者预防或二级预防和与衰老或少肌症相关的肌萎缩或肌无力有关的骨折。
全文摘要
本发明提供了通过给予降低β-肾上腺素能受体和5-HT1a受体敏感性的物质来预防和治疗少肌症的方法。为此优选(S)-吲哚洛尔、(S)-普萘洛尔、特他洛尔或波吲洛尔。
文档编号A61K31/404GK102438603SQ201080018694
公开日2012年5月2日 申请日期2010年4月29日 优先权日2009年4月29日
发明者A·寇茨, J·斯普林格, J·比德尔, S·安科尔 申请人:普西奥库斯治疗有限公司