专利名称：作为雄激素受体调节剂的氟代4－氮杂甾体衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及氟代4-氮杂甾体衍生物、它们的合成和它们作为雄激素受体调节剂的用途。更具体地说，本发明的化合物为组织选择性雄激素受体调节剂，因而可用于治疗由雄激素缺乏引起的或者可通过给予雄激素改善的疾病，例如骨质疏松症、牙周病、骨折、衰弱(frailty)和少肌症(sarcopenia)。
背景技术：
雄激素受体(AR)属于甾体/甲状腺激素核受体的超家族，其它成员包括雌激素受体(ER)、孕酮受体(PR)、糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)。AR在人体的各种组织中表达并且是通过内源性雄激素配体例如睾酮(T)和二氢睾酮(DHT)的生理以及病理生理作用表达的受体。结构上，AR由三个主要功能域组成配体结合域(LBD)、DNA结合域和氨基末端域。结合于AR并且模拟内源性AR配体作用的化合物称作AR激动剂，而抑制内源性AR配体作用的化合物称作AR拮抗剂。
结合于AR的雄激素配体提供配体/受体复合物，接着它移位至细胞核的内侧，结合于存在于细胞核内的靶一个或多个基因的启动子或者增强子区的特异性调节性DNA序列(称作雄激素应答元件或AREs)。称作辅因子的其它蛋白质下一步被募集(recruited)，后者结合于受体的氨基末端域或者LBD，导致基因转录，然后翻译以产生一个或多个基因编码的蛋白质。
雄激素疗法已被用于临床治疗各种男性疾病，例如生殖紊乱和原发性或者继发性男性性腺机能减退。另外，各种天然或者合成AR激动剂已被临床研究用于治疗肌肉骨骼疾病，例如骨疾病、血细胞生成疾病、神经肌肉疾病、风湿病、消耗性疾病，并且可用于激素替代疗法(HRT)，例如女性雄激素缺乏。另外，AR拮抗剂，例如氟他胺和比卡鲁胺，已被用于治疗前列腺癌。因此，能够以组织选择性方式激活(“激动”)AR的功能的可得到的化合物是有用的，它可以提供所需的雄激素的骨-和肌合成代谢作用，但没有阴性雄激素性质，例如可导致心血管疾病的致动脉粥样化的脂类分布的女性男性化和诱导作用。
雄激素在骨形成中的作用已有许多资料证明。例如，合成代谢甾体，例如癸酸诺龙或者司坦唑醇，已显示增加在经绝后妇女体内的骨质。在最近的研究中，采用联合的睾酮和雌激素给药，已证明雄激素对经绝后骨质疏松症的有利作用[Hofbauer等，“骨代谢的雄激素作用最新进展和争论(Androgen effects on bone metabolismrecent progress and controversies)”，Eur.J.Endocrinol.140271-286(1999)]。相对于用雌激素单独治疗，联合治疗明显增加腰和髋区骨矿物质密度(BMD)升高的比率和程度。另外，雌激素-孕激素联合，掺入雄激素样孕激素(例如炔诺酮)而不是醋酸甲羟孕酮，在髋BMD得到更大的改善。这些结果最近已在一项更大的2年双盲比较研究中得以证实，其中口服结合的雌激素(CEE)和甲睾酮联合给药在促进脊椎和髋中的骨质的自然增生被证实是有效的，而结合的雌激素单独疗法可预防骨丢失[“一项雌激素-雄激素和结合雌激素在手术经绝妇女身上的2年双盲比较研究对骨矿物质密度、症状和脂类分布的作用(A two-year，double-blind comparison of estrogen-androgen andconjugated estrogens in surgically menopausal womenEffects on bonemineral density，symptoms and lipid profiles)”，J.Reprod.Med.，441012-1020(1999)]。除了雄激素在经绝后妇女中的有利作用，由于雄激素不合乎需要的女性男性化和代谢作用，雄激素的用途受到限制。Watts和同事的数据证实，用CEE和甲睾酮治疗的妇女热潮红减少；然而，这些妇女中的30％患有痤疮和面发明显增加，一种所有现在使用的雄激素药物疗法的并发症[“Watts等，“(Comparison oforal estrogens and estrogens plus androgen on bone mineral density，menopausal symptoms，and lipid-lipoprotein profiles in surgicalmenopause)”，Obstet.Gynecol.，85529-537(1995)]。另外，如在其它的研究中观察到的，把甲基睾酮加入到CEE中显著减少HDL水平。因此，非组织选择性AR激动剂可以增加心血管疾病的风险。因此，现在使用的雄激素治疗的脂类分布的女性男性化的潜在性和负作用对开发骨组织选择性雄激素受体激动剂提供强的合理性。由J.A.Kanis，“全身骨质疏松症的其它药物(Other agents for generalizedosteoporosis)”，在Osteoporosis，Blackwell Science，第8章，第196-227页(1994)撰写的参考文献中，对在治疗骨质疏松症中的非选择性合成代谢甾体进行了讨论。
还完全确立了雄激素在人体内骨代谢中起着重要作用，它与妇女体内的雌激素作用相对应[Anderson等，“患有骨质疏松症的eugonadal男子雄激素补充—六个月治疗对骨矿物质密度和心血管风险因子的作用(Androgen supplementation in eugonadal men withosteoporosis-effects of six months of treatment on bone mineral densityand cardiovascular risk factors)”，Bone，18171-177(1996)]。甚至在患有已确立的骨质疏松症的eugonadal男子中，睾酮治疗的治疗学反应提供另外的事实，即雄激素呈现重要的骨合成代谢作用。平均BMD从0.799gm/cm2增加至0.839g/cm2，相当于在5-6月内每两星期肌内给予250mg的睾酮酯。雄激素缺乏的常见特征发生在D阶段前列腺癌(转移性)的男子身上，他们经历了雄激素剥夺疗法(ADT)。通过长效GnRH激动剂实现内分泌睾丸切除术，而用氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺或者RU58841(AR拮抗剂)补充雄激素受体阻断作用。与激素剥夺疗法相对应，这些男子经历热潮红、显著骨丢失、衰弱和疲劳。在最近对患有D期前列腺癌的男子预试验研究中，比那些不经历ADT的患者相比，经历ADT一年以上的男子的骨质减少(50％对38％)和骨质疏松症(38％对25％)更为常见[Wei等，“前列腺癌的雄激素剥夺疗法导致明显骨密度丢失(Androgen deprivation therapy forprostate cancer results in significant loss of bone density)”，Urology，54607-611(1999)]。在经历ADT的男子体内腰椎BMD显著减少。因此，对于骨质疏松症除使用组织选择性AR激动剂以外，在骨和肌肉缺乏拮抗作用的前列腺中，组织选择性AR拮抗剂对治疗前列腺癌为有用的药物，单独或者作为传统ADT例如与GnRH激动剂/拮抗剂辅助药物[也参见例如A.Stoch等，J.Clin.Endocrin.Metab.，862787-2791(2001)]。组织选择性AR拮抗剂在治疗经绝后妇女体内多囊性卵巢综合征中也可以具有用途[参见C.A.Eagleson等，“多囊性卵巢综合征氟他胺修复促性腺激素释放激素的脉冲发生器对通过雌二醇和孕激素的抑制作用的敏感度的证据(Polycystic ovarian syndromeevidencethat flutamide restores sensitivity of the gonadotropin-releasing hormonepulse generator to inhibition by estradiol and progesterone)”，J.Clin.Endocrinol.Metab.，854047-4052(2000)和E.Diamanti-Kandarakis，“纯抗雄激素受体阻断剂氟他胺对多囊性卵巢综合征中脂类分布的作用(The Effect of a pure Antiandrogen Receptor Blocker，Flutamide，onthe Lipid Profile in the Polycystic Ovary Syndrome)”，Int.J.Endocrinol.Metab.，832699-2705(1998)]。
存在对更有效的药物来治疗男人和妇女的骨质减少和骨质疏松症的需要。骨质疏松症的特征在于骨丢失、导致骨重吸收(破坏)和骨形成之间失去平衡，它在第四个十年开始并以每年约1-4％持续贯穿终身[Eastell，“经绝后骨质疏松症的治疗(Treatment of postmenopausalosteoporosis)”，New Engl.J.Med.，338736(1998)]。在美国，目前大约有2千万人患有可检测的由骨质疏松症引起的脊椎骨折。另外，每年由于骨质疏松症造成约250000髋骨折，伴随头两年内有12％-20％的死亡率，而30％的患者骨折后需要家庭护理，并且许多人从未再也不能充分走动。在绝经后的妇女身上，雌激素缺乏导致每年约5％的脊椎骨丢失的增加的骨重吸收，之后迅速绝经。因此，这个症状的一线治疗/预防是通过二膦酸盐、雌激素、选择性雌激素受体调节剂(SERMs)和降钙素抑制骨重吸收。然而，骨重吸收抑制剂不足以修复已丧失明显量的骨质的患者骨质。用阿仑膦酸治疗7年后，通过二膦酸盐治疗得到的脊椎BMD的增加可达到11％。另外，由于从部位到部位的骨转移的比率不同，在脊椎的小梁骨中比在长骨的皮质中更高，骨重吸收抑制剂在增加髋BMD和预防髋骨折时是无效的。因此，在治疗骨质疏松症尤其是患有高风险的髋骨折的患者中，应强调不太需要其通过刺激骨形成增加长骨的皮质骨形成和骨质的骨合成代谢药物。骨合成代谢药物也补充靶向小梁包膜的骨重吸收抑制剂，导致生物机理良好的骨结构(Schmidt等，“合成代谢甾体甾体对妇女体内骨的作用(Anabolic steroidSteroid effects on bone inwomen)”，见J.P.Bilezikian等编辑，骨生物学原理(Principles of BoneBiology)，San DiegoAcademic Press，1996中)。带有消除对心血管系统和有限女性男性化潜在性的有害作用的组织选择性AR激动剂可以用作预防和/或治疗女性骨质疏松症的单一疗法。另外，在骨骼和肌肉上具有骨合成代谢性质但在前列腺和性辅助组织具有减少活性的化合物可以被用于预防和/或治疗男性骨质疏松症和骨质减少的患者，特别是老年男性患者。
选择性雄激素受体调节剂也可以用于治疗某些造血疾病。已知雄激素刺激肾肥大和促红细胞生成素(EPO)产生。在引入重组人EPO之前，雄激素被用于治疗由慢性肾衰竭引起的贫血。另外，发现药理剂量下的雄激素在患有非-严重发育不全的贫血症和骨髓发育不良综合征的贫血患者体内增加血清EPO水平，但在非-贫血患者体内并非如此。贫血症的治疗调节形式应需要选择性作用，例如这可以通过选择性雄激素受体调节剂提供。
另外，选择性雄激素受体调节剂也可以具有作为治疗肥胖症辅助用药的临床价值。这一通过给予雄激素减少肥胖男性皮下和内脏腹部脂肪的公开观察支持降低身体脂肪的方法[J.C.Lovejoy等，“口服合成代谢甾体治疗，但非肠胃外雄激素治疗，减少肥胖老年男性的腹部脂肪(Oral anabolic steroid treatment，but not parenteral androgentreatment，decreases abdominal fat in obese，older men)”，Int.J.Obesity，19614-624(1995)]。因此，避免了前列腺雄激素样作用的SARMs在治疗肥胖男性中可以是有利的。在分开的研究中，给予雄激素导致肥胖经绝后妇女的皮下腹部脂肪的丧失[J.C.Lovejoy等，“在肥胖经绝后妇女体内内源性雄激素影响身体组成和局部身体脂肪分布—一项临床研究中心研究(Exogenous Androgens Influence BodyComposition and Regional Body Fat Distribution in ObesePostmenopausal Women-A Clinical Research Center Study)”，J.Clin.Endocrinol.Metab.，812198-2203(1996)]。在后面的研究中，发现癸酸诺龙，一种弱雄激素和合成代谢药物增加在消耗减肥食物的肥胖经绝后妇女的平均体重和静息代谢率。
在美国专利号5688808、5696130、6017924、6093821、WO01/16139(2001年3月8日公开)和WO01/16108(2001年3月8日公开)(全部转让给Ligand Pharmaceuticals)和在WO01/27086(转让给KakenPharm公司)中公开了具有雄激素受体调节性质的非甾体化合物。在L.Zhi and E.Martinborough的Ann.Rep.Med.Chem.36169-180(2001)中发现选择性雄激素受体调节剂开发后面的合理性的其它背景。在J.P.Edwards，“基于4-(三氟甲基)-2(1H)-吡咯烷并[3，2-g]喹啉酮的新的非甾体雄激素受体调节剂(New Nonsteroidal Androgen ReceptorModulators Based on 4-(Trifluoromethyl)-2(1H)-Pyrrolidino[3，2-g]quinolinone)”，Bioorg.Med.Chem.Lett.，8745-750(1998)和在L.Zhi等，“通过修饰哌啶并[3，4-g]喹啉酮的C-环取代基使雄激素受体拮抗剂转变为激动剂(Switching Androgen Receptor Antagonists to Agonistsby Modifying C-ring Substituents on Piperidino[3，4-g]quinolinone)”，Bioorg.Med.Chem.Lett.，91009-1012(1999)中公开了非甾体SARMs。
在临床领域中存在对更有效的能够激发雄激素替代疗法但没有非组织选择性AR激动剂的不需要的副作用的药物的需要。所需要的是可产生作为雄激素替代疗法相同正反应但没有不合乎需要的副作用的化合物。也需要对身体不同组织发挥选择性作用的雄激素样化合物。在本发明中，采用一系列分布配体介导的激活AR的体外细胞试验，例如(i)N-C相互作用，(ii)转录阻抑，和(iii)转录激活，已鉴定作为选择性雄激素受体调节剂(SARMs)起作用的化合物。用以上所列方法鉴定的本发明中的SARM化合物在体内显示组织选择性AR激动作用，即骨激动机制(在啮齿动物骨质疏松症模型中刺激骨形成)和前列腺拮抗机制(对阉割啮齿动物的前列腺生长和由AR激动剂诱导的前列腺生长的最小作用)。
鉴定为SARMs的本发明的化合物用于治疗由雄激素缺乏引起的疾病或者症状，后者可以通过雄激素给药改善。这样的化合物作为单一疗法或者与骨重吸收抑制剂例如二膦酸盐、雌激素、SERMs、组织蛋白酶K抑制剂、αvβ3整联蛋白受体拮抗剂、降钙素和质子泵抑制剂联合，对治疗妇女和男子骨质疏松症是理想的。它们也与刺激骨形成的药物，例如甲状旁腺激素或者其类似物一起使用。本发明的SARM化合物也可以用于治疗前列腺疾病，例如前列腺癌和良性前列腺增生(BPH)。另外，本发明的化合物对皮肤显示最小的作用(例如痤疮和面发生长)并且可以用于治疗多毛症。另外，本发明的化合物可刺激肌肉生长并且可以用于治疗少肌症和衰弱。它们在治疗肥胖症中可用于减少皮下和内脏腹部脂肪。此外，本发明的化合物在中枢神经系统可显示雄激素激动机制并且可用于治疗血管舒缩症状(热潮红)和增加能量和性欲，尤其是在经绝后妇女身上。本发明的化合物在治疗前列腺癌中可单独使用或者作为传统的GnRH激动剂/拮抗剂疗法的辅助用药，对于它们修复骨的能力，或者由于它们拮抗前列腺中雄激素和使骨骼系统中的骨缺失最小化的能力而作为抗雄激素疗法的替代疗法。另外，本发明的化合物由于其修复骨的能力可作为抗雄激素治疗的辅助药物用于治疗胰腺癌，或者由于它们的抗雄激素样性质作为单一疗法，提供超过为骨稀疏药的传统抗雄激素的优点。另外，本发明的化合物可增加血细胞的数目，例如红细胞和血小板，并且可以用于治疗造血疾病，例如再生障碍性贫血。最后，本发明的化合物对脂类代谢具有最小的作用。因此，考虑以上列出的它们的组织选择性雄激素受体激动作用，本发明的化合物对性腺机能发育不良男性(雄激素缺乏)的激素替代疗法是理想的。
因此，本发明的一个目的是提供用作选择性雄激素受体调节剂的氟代4-氮杂甾体衍生物。
本发明的另一个目的是提供包含本发明的氟代4-氮杂甾体衍生物与药学上可接受的载体的药用组合物。
本发明的另一个目的是提供包含用作选择性雄激素受体调节剂的氟代4-氮杂甾体衍生物的药用组合物。
本发明的另一个目的是提供用于治疗由可通过给予雄激素改善的雄激素缺乏引起的疾病或病症的方法。
本发明的另一个目的是提供用于治疗由可通过联合给予雄激素与其它药物改善的雄激素缺乏引起的疾病或病症的方法。
本发明的另一个目的是提供氟代4-氮杂甾体衍生物和它们的药用组合物，它们用作治疗由可通过给予雄激素改善的雄激素缺乏引起的疾病或病症的药物。
本发明的另一个目的是提供氟代4-氮杂甾体衍生物和它们的药用组合物在制备用于治疗由可通过给予雄激素改善的雄激素缺乏引起的疾病或病症的药物中的用途。
从以下的详细描述中，这些和其它的目的将变得显而易见。
本发明概述本发明涉及结构式I的化合物 或其药学上可接受的盐或对映体；其中n为0、1或2；a-b表示CF＝CH、CHFCH2或CF2CH2；R1为氢、羟基甲基或C1-3烷基，其中烷基为未取代的或由1-7个氟原子取代；R2为氢或C1-4烷基；R3选自C1-4烷基，(CH2)n-杂环烷基，和(CH2)n-芳基，其中芳基选自(1)苯基，(2)萘基，(3)苯并咪唑基，(4)苯并呋喃基，(5)苯并噻吩基，(6)苯并噁唑基，(7)苯并噻唑基，(8)苯并二氢呋喃基，(9)1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，(10)2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基，
(11)吲哚基，(12)喹啉基，(13)异喹啉基，(14)呋喃基，(15)噻吩基，(16)咪唑基，(17)噁唑基，(18)噻唑基，(19)异噁唑基，(20)异噻唑基，(21)吡唑基，(22)吡咯基，(23)吡啶基，(24)嘧啶基，(25)吡嗪基，(26)噻二唑基，(27)噁二唑基，(28)三唑基，(29)四唑基，和(30)2，3-二氢化茚基；其中烷基或杂环烷基为未取代的或由1-3个独立选自卤素、羟基和C1-4烷氧基的取代基取代；如在项目(1)-(30)中定义的芳基为未取代的或由1-3个独立选自以下的基团取代卤素、苯基、C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、苯基-C1-6烷基、氨基-C0-6烷基、C1-6烷基氨基-C0-6烷基、(C1-6烷基)2氨基-C0-6烷基、苯基-C0-6烷基氨基-C0-6烷基、(苯基-C0-6烷基)2氨基-C0-6烷基、C1-6烷硫基、苯基-C0-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、苯基-C0-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、苯基-C0-6烷基磺酰基，
C1-6烷氧基-C0-6烷基、苯基-C0-6烷氧基-C0-6烷基、羟基羰基-C0-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C0-6烷基、苯基-C0-6烷氧基羰基-C0-6烷基、羟基羰基-C1-6烷氧基、羟基-C0-6烷基、氰基、硝基、全氟-C1-4烷基、全氟-C1-4烷氧基、氧代基、C1-6烷基羰氧基、苯基-C0-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、苯基-C0-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、苯基-C0-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、苯基-C0-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基、苯基-C0-6烷基氨基羰基氨基、(C1-6烷基)2氨基羰基氨基、(苯基-C0-6烷基)2氨基羰基氨基、(C1-6烷基)2氨基羰氧基和(苯基-C0-6烷基)2氨基羰氧基；并且其中在(CH2)n中的任何亚甲基(CH2)碳原子为未取代的或由1-2个独立选自卤素、羟基和C1-4烷基的基团取代；或者当在相同的亚甲基(CH2)上时，两个取代基与它们所连接的碳原子连接在一起形成环丙基；或者R2和R3一起形成与具有0、1或2个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳族环系统稠合的5-或6-元饱和环。
这些化合物作为雄激素受体激动剂是有效的，且特别是有效用作选择性雄激素受体激动剂(SARMs)。因此，它们用于治疗由雄激素缺乏引起的或可通过给予雄激素改善的疾病。
本发明也涉及包含本发明的化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
本发明也涉及在有此需要的哺乳动物中，通过给予本发明的化合物和药用组合物治疗由雄激素缺乏引起的或可通过给予雄激素改善的疾病的方法。
本发明也涉及通过单独或与治疗有效量的已知用于治疗以下这些疾病的另一种药物联合给予本发明的化合物和药用组合物治疗以下疾病的方法骨质疏松症、骨质减少、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、牙周病、骨折、骨重建手术后的骨损伤、少肌症(sarcopenia)、衰弱(frailty)、皮肤老化、男性性腺机能减退、女性绝经后的症状、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、肥胖症、再生障碍性贫血和其它的造血疾病、关节炎病，例如炎性关节炎和关节修复、HIV-消耗、前列腺癌、癌症恶病质、肌营养不良、早熟的卵巢衰竭(prematureovarian failure)和自身免疫性疾病。
发明详述本发明涉及用作雄激素受体激动剂，特别是用作选择性雄激素受体激动剂的化合物。通过结构式I描述本发明的化合物 或其药学上可接受的盐或对映体，其中n为0、1或2；a-b表示CF＝CH、CHFCH2或CF2CH2；R1为氢、羟基甲基或C1-3烷基，其中烷基为未取代的或由1-7个氟原子取代；R2为氢或C1-4烷基；R3选自C1-4烷基，(CH2)n-杂环烷基，和(CH2)n-芳基，其中芳基选自(1)苯基，(2)萘基，(3)苯并咪唑基，(4)苯并呋喃基，(5)苯并噻吩基，
(6)苯并噁唑基，(7)苯并噻唑基，(8)苯并二氢呋喃基，(9)1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，(10)2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基，(11)吲哚基，(12)喹啉基，(13)异喹啉基，(14)呋喃基，(15)噻吩基，(16)咪唑基，(17)噁唑基，(18)噻唑基，(19)异噁唑基，(20)异噻唑基，(21)吡唑基，(22)吡咯基，(23)吡啶基，(24)嘧啶基，(25)吡嗪基，(26)噻二唑基，(27)噁二唑基，(28)三唑基，(29)四唑基，和(30)2，3-二氢化茚基；其中烷基或杂环烷基为未取代的或由1-3个独立选自卤素、羟基和C1-4烷氧基的取代基取代；如在项目(1)-(30)中定义的芳基为未取代的或由1-3个独立选自以下的基团取代卤素、苯基、C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、苯基-C1-6烷基、氨基-C0-6烷基、C1-6烷基氨基-C0-6烷基、(C1-6烷基)2氨基-C0-6烷基、苯基-C0-6烷基氨基-C0-6烷基、(苯基-C0-6烷基)2氨基-C0-6烷基、C1-6烷硫基、苯基-C0-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、苯基-C0-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、苯基-C0-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基-C0-6烷基、苯基-C0-6烷氧基-C0-6烷基、羟基羰基-C0-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C0-6烷基、苯基-C0-6烷氧基羰基-C0-6烷基、羟基羰基-C1-6烷氧基、羟基-C0-6烷基、氰基、硝基、全氟-C1-4烷基、全氟-C1-4烷氧基、氧代基、C1-6烷基羰氧基、苯基-C0-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、苯基-C0-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、苯基-C0-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、苯基-C0-6烷氧基羰基氨基、C0-6烷基氨基羰基氨基、苯基-C0-6烷基氨基羰基氨基、(C1-6烷基)2氨基羰基氨基、(苯基-C0-6烷基)2氨基羰基氨基、(C1-6烷基)2氨基羰氧基和(苯基-C0-6烷基)2氨基羰氧基；并且其中在(CH2)n中的任何亚甲基(CH2)碳原子为未取代的或由1-2个独立选自卤素、羟基和C1-4烷基的基团取代；或者当在相同的亚甲基(CH2)上时，两个取代基与它们所连接的碳原子连接在一起形成环丙基；或者R2和R3一起形成与具有0、1或2个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳族环系统稠合的5-或6-元的饱和环。
在本发明化合物的一个实施方案中，R1为氢或甲基。在这个实施方案的一个类型中，R1为甲基。
在本发明化合物的第二个实施方案中，a-b表示CF＝CH。
在本发明化合物的第三个实施方案中，a-b表示CHFCH2。
在本发明化合物的第四个实施方案中，R2为氢和R3为(CH2)n-芳基。在这个实施方案的一个类型中，n为0或1。
在本发明化合物的第五个实施方案中，R1为甲基，a-b表示CF＝CH，R2为氢和R3为(CH2)n-芳基。在这个实施方案的一个类型中，n为0或1。
在本发明化合物的第六个实施方案中，R1为甲基，a-b表示CHFCH2，R2为氢和R3为(CH2)n-芳基。在这个实施方案的一个类型中，n为0或1。
在另一个实施方案中，R1选自氢和甲基，a-b选自CHFCH2，R2为氢和R3为(CH2)n-杂环烷基。在这个实施方案的一个类型中，R1为甲基和a-b表示CF＝CH。
仍然在本发明的另一个实施方案中，R3选自C1-4烷基和(CH2)n-芳基，其中芳基选自(1)苯基，(2)萘基，(3)苯并咪唑基，(4)苯并呋喃基，(5)苯并噻吩基，(6)苯并噁唑基，(7)苯并噻唑基，(8)苯并二氢呋喃基，(9)1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，(10)2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基，(11)吲哚基，(12)喹啉基，(13)异喹啉基，(14)呋喃基，(15)噻吩基，(16)咪唑基，(17)噁唑基，(18)噻唑基，(19)异噁唑基，(20)异噻唑基，
(21)吡唑基，(22)吡咯基，(23)吡啶基，(24)嘧啶基，(25)吡嗪基，(26)噻二唑基，(27)噁二唑基，(28)三唑基，(29)四唑基，和(30)2，3-二氢化茚基；其中烷基或杂环烷基为未取代的或由1-3个独立选自卤素、羟基和C1-4烷氧基的取代基取代；如在项目(1)-(30)中定义的芳基为未取代的或由1-3个独立选自以下的基团取代卤素、苯基、C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、苯基-C1-6烷基、氨基-C0-6烷基、C1-6烷基氨基-C0-6烷基、(C1-6烷基)2氨基-C0-6烷基、苯基-C0-6烷基氨基-C0-6烷基、(苯基-C0-6烷基)2氨基-C0-6烷基、C1-6烷硫基、苯基-C0-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、苯基-C0-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、苯基-C0-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基-C0-6烷基、苯基-C0-6烷氧基-C0-6烷基、羟基羰基-C0-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C0-6烷基、苯基-C0-6烷氧基羰基-C0-6烷基、羟基羰基-C1-6烷氧基、羟基-C0-6烷基、氰基、硝基、全氟-C1-4烷基、全氟-C1-4烷氧基、氧代基、C1-6烷基羰氧基、苯基-C0-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、苯基-C0-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、苯基-C0-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、苯基-C0-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基、苯基-C0-6烷基氨基羰基氨基、(C1-6烷基)2氨基羰基氨基、(苯基-C0-6烷基)2氨基羰基氨基、(C1-6烷基)2氨基羰氧基和(苯基-C0-6烷基)2氨基羰氧基；并且其中在(CH2)n中的任何亚甲基(CH2)碳原子为未取代的或由1-2个独立选自卤素、羟基和C1-4烷基的基团取代；或者当在相同的亚甲基(CH2)上时，两个取代基与它们所连接的碳原子连接在一起形成环丙基。
用作雄激素受体调节剂的本发明化合物的示例性(但非限制性)实例为以下化合物，其药学上可接受的盐和对映体1.N-(2，2，2-三氟乙基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；2.N-(2-氟苯基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；3.N-(3-氟苯基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；4.N-(2-三氟甲基苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；5.N-(2-氯苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；6.N-(4-甲氧基苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；7.N-(3-甲氧基苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；8.N-(2-甲基苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；9.N-(3-甲基苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；10.N-(2-氟苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；11.N-(3-氟苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；12.N-(4-氟苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；
13.N-(4-氯-2-氟苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；14.N-(2，4-二氟苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；15.N-(α-甲基苯基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；16.N-(苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；17.N-(4-氯-2-三氟甲基苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；18.N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；19.N-(噻吩-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；20.N-(噻吩-3-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；21.N-(2-三氟甲基苯基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；22.N-(苯并咪唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；23.N-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；24.N-(1-甲基-5-三氟甲基苯并咪唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；25.N-(5-氯苯并咪唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；26.N-(5-甲氧基苯并咪唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；
27.N-(苯并噻唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；28.N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；29.N-(噻唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；30.N-(4-甲基噻唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；31.N-(噻唑-4-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；32.N-(1-甲基咪唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；33.N-(四氢-2H-吡喃-2(S)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；34.N-(四氢-2H-吡喃-2(R)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；35.N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2(R)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；36.N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2(S)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；37.N-(四氢呋喃-2(S)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；38.N-(四氢呋喃-2(R)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；39.N-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；40.N-(2-氟苯基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；
41.N-(2-三氟甲基苯基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；42.N-(3-甲氧基苯基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；43.N-(4-甲氧基苯基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；44.N-(2-三氟甲基苯基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；45.N-(2-氯苯基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；46.N-(2-氟苯基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；47.N-(苯并咪唑-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；48.N-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；49.N-(噻唑-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；50.N-(呋喃-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；和51.N-(噻吩-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物选自以下化合物，其药学上可接受的盐和对映体1 N-(2-氟苯基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；2 N-(3-氟苯基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；
3 N-(5-氯苯并咪唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；4 N-(5-甲氧基苯并咪唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；5 N-(苯并噻唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；6 N-(四氢-2H-吡喃-2(S)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；7 N-(四氢-2H-吡喃-2(R)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；8 N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2(R)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；9 N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2(S)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；10 N-(四氢呋喃-2(S)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；11 N-(四氢呋喃-2(R)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；12 N-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；13 N-(2-氟苯基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；14 N-(噻唑-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；15 N-(呋喃-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；和16 N-(噻吩-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺。
在又一个实施方案中，本发明的化合物选自以下化合物，其药学上可接受的盐和对映体1 N-(四氢-2H-吡喃-2(S)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；2 N-(四氢-2H-吡喃-2(R)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；3 N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2(R)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；4 N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2(S)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；5 N-(四氢呋喃-2(S)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；6 N-(四氢呋喃-2(R)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；7 N-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺。
在本发明的一个实施方案中，化合物选自以下化合物，其药学上可接受的盐和对映体1 N-(2-氟苯基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；2 N-(3-氟苯基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；3 N-(5-氯苯并咪唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；4 N-(5-甲氧基苯并咪唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；5 N-(苯并噻唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；
6 N-(2-氟苯基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；7 N-(噻唑-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；8 N-(呋喃-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；和9 N-(噻吩-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺。
本发明的化合物可具有不对称中心，手性轴和手性平面(如在以下文献中描述E.L.Eliel和S.H.Wilen，碳化合物的立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)，John Wiley & Sons，New York，1994，第1119-1190页)，并且作为外消旋体、外消旋混合物和作为单个的非对映体存在，其所有可能的异构体及其混合物，包括光学异构体，均被包括在本发明范围内。另外，在此公开的化合物可作为互变异构体存在，并且打算将两种互变异构形式包括在本发明的范围内，即使仅有一种互变异构结构得到描述。例如，以下对化合物A的任何权利要求应理解为包括互变异构结构B，并且反之亦然，以及其混合物。在这里，X表示本发明的氟代4-氮杂甾体衍生物的残余部份。
术语“烷基”应意指总共1-10个碳原子，或者在这个范围内的任何数目的直链或支链烷烃(即甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等)。术语“C0烷基”(如在“C0-8烷基芳基”中)应指烷基不存在。
术语“链烯基”应意指总共2-10个碳原子，或者在这个范围内的任何数目的直链或支链烯烃。
术语“链炔基”应意指总共2-10个碳原子，或者在这个范围内的任何数目的直链或支链炔烃。
术语“亚烷基”应意指总共1-10个碳原子，或者在这个范围内的任何数目的直链或支链亚烷基。
术语“环烷基”应意指总共3-8个碳原子，或者在这个范围内的任何数目的环形烃环(即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)。
如在此使用的，“杂环烷基”应意指含有1或2个选自N、O或S的杂原子的3-至8-元完全饱和的杂环。杂环烷基的实例包括(但不限于)哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基、氧杂环戊烷、氧杂环己烷和哌嗪基。在本发明的一个实施方案中，杂环烷基选自哌啶基、吡咯烷基、氧杂环戊烷、氧杂环己烷和吗啉基。
如在此使用的，术语“烷氧基”指特定数目碳原子的(例如C1-5烷氧基)，或者在这个范围内的任何数目的直链或支链烷氧化物(即甲氧基、乙氧基等)。
如在此使用的，术语“芳基”指包含至少一个芳族环的单环或双环系统，其中单环或双环系统含有0、1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子，并且其中单环或双环系统为未取代的或由一个或更多个独立选自以下的基团取代卤素、苯基、C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、苯基-C1-6烷基、氨基-C0-6烷基、C1-6烷基氨基-C0-6烷基、(C1-6烷基)2氨基-C0-6烷基、苯基-C0-6烷基氨基-C0-6烷基、(苯基-C0-6烷基)2氨基-C0-6烷基、C1-6烷硫基、苯基-C0-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、苯基-C0-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、苯基-C0-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基-C0-6烷基、苯基-C0-6烷氧基-C0-6烷基、羟基羰基-C0-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C0-6烷基、苯基-C0-6烷氧基羰基-C0-6烷基、羟基羰基-C1-6烷氧基、羟基-C0-6烷基、氰基、硝基、全氟C1-4烷基、全氟C1-4烷氧基、氧代基、C1-6烷基羰氧基、苯基-C0-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、苯基-C0-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、苯基-C0-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、苯基-C0-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基、苯基-C0-6烷基氨基羰基氨基、(C1-6烷基)2氨基羰基氨基、(苯基-C0-6烷基)2氨基羰基氨基、(C1-6烷基)2氨基羰氧基和(苯基-C0-6烷基)2氨基羰氧基。优选地，芳基为未取代的、由1-3个指名的取代基一-、二-或三-取代；更优选地，芳基为未取代的、由1-2个指名的取代基一-或二-取代。
每当术语“烷基”或“芳基”或者它们两者的前缀词根的任何一种出现在取代基的命名中时(例如芳基C0-8烷基)，其应被理解为包括以上对“烷基”和“芳基”给出的那些限定。碳原子的特定数目(例如C0-8)将独立地指在烷基或环烷基部分的碳原子数目或指其中烷基作为其前缀词根出现的较大取代基的烷基部分。
术语“芳基烷基”和“烷基芳基”包括其中烷基如以上定义的烷基部分和包括其中芳基如以上定义的芳基部分。芳基烷基的实例包括(但不限于)苄基、氟代苄基、氯代苄基、苯基乙基、苯基丙基、氟代苯基乙基、氯代苯基乙基、噻吩基甲基、噻吩基乙基和噻吩基丙基。烷基芳基的实例包括(但不限于)甲苯、乙基苯、丙基苯、甲基吡啶、乙基吡啶、丙基吡啶和丁基吡啶。
术语“卤素”应包括碘、溴、氯和氟。
术语“氧基”意指氧(O)原子。术语“硫代”意指硫(S)原子。术语“氧代基”意指“＝O”。术语“羰基”意欲“C＝O”。
术语“取代的”应认为包括被指定的取代基多取代。当多取代基部分被公开或要求时，被取代的化合物可独立地被一种或更多种被公开或要求的取代基部分单或多取代。所谓独立地取代，意思是(两种或更多种)取代基可为相同或不同的。
当任何变体(例如R2、R3等)在任何取代基或在式I中存在多于一次时，其在每一种情况下的定义独立于其在所有其它情况下的定义。仅仅在这样的组合导致稳定的化合物时，取代基和/或变体的组合是允许的。
在贯穿本公开所使用的标准命名法下，指定的侧链的末端部分首先被描述，随后描述与连接点相邻的官能团。例如，C1-5烷基羰基氨基C1-6烷基取代基相当于 在选择本发明化合物时，本领域的普通技术人员应认识到依照熟知的化学结构连接性原理选择各种取代基，即R1、R2、R3等。
已经发现本发明化合物为组织选择性的雄激素受体调节剂(SARMs)。一方面，本发明的化合物可用于激活哺乳动物的雄激素受体功能，尤其是激活骨和/或肌肉组织中的雄激素受体功能并且阻断或抑制(“拮抗”)男性个体的前列腺或女性个体的子宫中的雄激素受体功能。如在实施例中详述的，通过刺激啮齿类动物骨质疏松症模型中的骨形成可测试骨中AR的活化作用，通过观察阉割的啮齿类动物中对前列腺生长的最小作用和经AR激动剂诱导的前列腺生长的拮抗作用可测试前列腺中AR的拮抗作用。
本发明的另一方面涉及结构式I的化合物，后者在男性个体的前列腺中或在经AR激动剂诱导的女性个体的子宫中，而不是在生长体毛的皮肤或声带上阻断雄激素受体功能，并且在骨和/或肌肉组织，而不是在控制血脂水平的器官(例如肝脏)中激活雄激素受体功能。
本发明的化合物可单独或与其它的活性药物联合用于治疗由雄激素缺乏引起的或可通过雄激素替代改善的疾病，所述疾病包括(但不限于)骨质疏松症、骨质减少、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、牙周病、骨折、骨重建手术后的骨损伤、少肌症、衰弱、皮肤老化、男性性腺机能减退、女性绝经后的症状、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、肥胖症、再生障碍性贫血和其它的造血疾病、关节炎病，例如炎性关节炎和关节修复，HIV-消耗、前列腺癌、癌症恶病质、肌营养不良、早熟的卵巢衰竭和自身免疫性疾病。通过给予需要这样治疗的哺乳动物治疗有效量的结构式I的化合物可进行治疗。另外，这些化合物单独或与其它的活性药物联合用作药用组合物中的成分。
在一个实施方案中，本发明的化合物可单独或与其它的活性药物联合用于治疗男性个体中由雄激素缺乏引起的或可通过雄激素替代改善的疾病，包括(但不限于)骨质疏松症、骨质减少、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、牙周病、HIV-消耗、前列腺癌、癌症恶病质、肥胖症、再生障碍性贫血和其它贫血及肌营养不良。通过给予需要这样治疗的男性个体治疗有效量的结构式I的化合物可进行治疗。
“关节炎病”或“关节炎类疾病”指其中炎性损伤被限制在关节的疾病或者关节的任何炎性疾病，最显著的是骨关节炎和类风湿性关节炎(Academic Press科学技术词典(Dictionary of ScienceTechnology)；Academic Press；第1版，1992年1月15日)。式I的化合物也单独或联合用于治疗或预防关节炎病，例如贝切特氏病、滑囊炎和腱炎、CPPD沉积病、腕管综合征、埃-当二氏综合征、纤维肌痛、痛风、传染性关节炎、炎性肠疾病、青年期类风湿性关节炎、红斑狼疮、莱姆病、马方综合征、肌炎、骨关节炎、成骨不全、骨坏死、多动脉炎、风湿性多肌痛、牛皮癣关节炎、雷诺氏现象、交感反射性营养不良综合征、赖特尔氏综合征、类风湿性关节炎、硬皮病和斯耶格伦氏综合征。本发明的一个实施方案包括治疗或预防关节炎病，方法包括给予治疗有效量的式I的化合物。一个分实施方案是治疗或预防骨关节炎，方法包括给予治疗有效量的式I的化合物。参见Cutolo M，Seriolo B，Villaggio B，Pizzorni C，Craviotto C，SulliA.Ann.N.Y.Acad.Sci.2002年6月；966131-42；Cutolo，M.Rheum DisClin North Am 2000年11月；26(4)881-95；Bijlsma JW，Van den BrinkHR.Am J Reprod Immunol 1992年10-12月；28(3-4)231-4；Jansson L，Holmdahl R.；Arthritis Rheum 2001年9月；44(9)2168-75和Purdie DW.Br Med Bull 2000年；56(3)809-23。也参见Merck Manual，第17版，第449-451页。
当联合用于治疗关节炎疾病时，式I化合物可以与在此公开的任何药物用于联合疗法，或者可与已知治疗或预防关节炎疾病的药物一起使用，例如皮质类固醇类、细胞毒药物(或者其它的疾病改善或减轻诱导(inducing)药物)、金(gold)治疗、氨甲蝶呤、NSAIDs和COX-2抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可单独或与其它的活性药物联合用于治疗女性个体中由雄激素缺乏引起的或可通过雄激素替代改善的疾病，包括(但不限于)骨质疏松症、骨质减少、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、绝经后的症状、牙周病、HIV-消耗、癌症恶病质、肥胖症、再生障碍性贫血和其它贫血、肌营养不良、早熟的卵巢衰竭和自身免疫性疾病。通过给予需要这样治疗的女性个体治疗有效量的结构式I的化合物可进行治疗。
结构式I的化合物也可在前列腺癌的治疗中用作传统的雄激素耗竭疗法的辅助疗法以修复骨质，使骨丢失减至最小，并保持或增加骨矿物质密度。在这个方法中，他们可与传统的雄激素丧失疗法一起使用，包括GnRH激动剂/拮抗剂，例如在以下文献中公开的那些P.Limonta等，“作为抗癌药物的LHRH类似物垂体和垂体外作用位点(LHRH analogues as anticancer agentspituitary and extrapituitary sitesof action)，”Exp.Opin.Invest.Drugs，10709-720(2001)；H.J.Stricker，“促黄体生成素释放激素拮抗剂(Luteinizing hormone-releasinghormone antagonists)，”Urology，58(增刊2A)24-27(2001)；R.P.Millar等，“非肽口服活性GnRH拮抗剂开发的进展(Progress towards thedevelopment of non-peptide orally-active GnRH antagonists)，”BritishMedical Bulletin，56761-772(2000)和A.V.Schally等，“在激素-敏感性肿瘤和妇科疾病治疗中LH-RH激动剂和拮抗剂的合理使用(Rational use of agonists and antagonists of LH-RH in the treatment ofhormone-sensitive neoplasms and gynecologic conditions)，”AdvancedDrug Delivery Reviews，28157-169(1997)。在治疗前列腺癌中，结构式I的化合物与抗雌激素例如氟他胺、2-羟基氟他胺(氟他胺的活性代谢物)、尼鲁米特和比卡鲁胺(CasodexTM)联合使用也是可能的。
另外，本发明的化合物也可用于治疗胰腺癌，或者用它们的雄激素拮抗性质或者作为抗雄激素例如氟他胺、2-羟基氟他胺(氟他胺的活性代谢物)、尼鲁米特和比卡鲁胺(CasodexTM)的辅助疗法。
结构式I的化合物对脂质代谢具有最小的副作用。因此，鉴于它们的组织选择性的雄激素激动性质，本发明的化合物对男性个体的性腺机能减退(雄激素缺乏)的激素替代疗法具有超过现有方法的优点。
另外，本发明的化合物可增加血细胞的数目，例如红血细胞和血小板，并且可用于治疗血细胞生成疾病，例如再生障碍性贫血。
本发明的代表性化合物对雄激素受体一般显示亚毫摩尔(submicromolar)的结合亲合性。因此，本发明的化合物用于治疗患有与雄激素受体功能有关的疾病的哺乳动物。药理学有效量的化合物，包括其药学上有效的盐，被给予哺乳动物，以治疗与雄激素受体功能有关的，或者可通过加入另外的雄激素改善的疾病，例如骨质疏松症、牙周病、骨折、骨重建手术后的骨损伤、少肌症、衰弱、皮肤老化、男性性腺机能减退、女性绝经后的症状、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、肥胖症、再生障碍性贫血和其它的造血疾病、胰腺癌、关节炎病，例如炎性关节炎和关节修复。
通常优选的是以它们的对映体纯的形式给予本发明的化合物。通过多种常规方法中的任何一种，可将外消旋混合物分离为其单个的对映体。这些方法包括手性层析法、用手性助剂衍化随后经层析法或结晶分离及非对映体盐的分级结晶。
如在此使用的，作为雄激素受体“激动剂”起作用的本发明化合物可结合于雄激素受体并且激发该受体的生理学或药理学应答特性。术语“组织选择性的雄激素受体调节剂”指在一些组织而不是在其它的组织中模拟天然配体的作用的雄激素受体配体。“部分激动剂”为不能诱导受体群体(population)的最大活化作用，而与所使用的化合物的量无关的激动剂。“完全激动剂”在给定的浓度下诱导雄激素受体群体的完全的活化作用。作为雄激素受体“拮抗剂”起作用的本发明化合物可结合于雄激素受体并且阻断或抑制通常由天然雄激素受体配体诱导的与雄激素相关的应答。
术语“药学上可接受的盐”指从药学上可接受的非毒性的碱或酸包括无机或有机碱和无机或有机酸制备的盐。衍生于无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、二价锰的、钾、钠、锌盐等。特别优选的是铵、钙、锂、镁、钾和钠盐。衍生于药学上可接受的有机非毒性碱的盐包括伯、仲和叔胺、取代胺的盐，它包括天然存在的取代胺、环状胺，以及碱离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组胺酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
当本发明的化合物为碱性时，可从药学上可接受的非毒性酸，包括无机和有机酸制备盐。这样的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、枸橼酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、丙二酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、三氟乙酸等。特别优选的是枸橼酸、富马酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
术语“治疗有效量”意欲对正被研究者、兽医、医师或者其他的临床医师探寻(sought)的引起组织、系统、动物或人的生物或医学应答的结构式I化合物的量。
如在此使用的，术语“组合物”打算包括包含规定量的特定成分的产物，以及直接或间接由规定量的特定成分的组合得到的任何产物。
“药学上可接受的”意指必须与制剂中的其它成分相适配并且对它的接受者无害的载体、稀释剂或赋形剂。
术语“化合物的给予”和“给予化合物”应理解为意指向需要治疗的个体提供本发明的化合物或本发明化合物的前药。
术语“以组织选择性的方式调节由雄激素受体介导的功能”意指在产生雄性征的(生殖)组织例如前列腺、睾丸、贮精囊、卵巢、子宫和其它的性附件组织中，在缺乏这样的调节情况下，于合成代谢的(骨和/或肌肉)组织(骨和肌肉)中，调节由雄激素受体选择性(或辨别地)介导的功能。在一个实施方案中，于合成代谢的组织中的雄激素受体的功能被激活，而在产生雄性征的组织中的雄激素受体的功能被阻断或抑制。
通过给予需要这样治疗或预防的患者有效量的结构式I的化合物，实施给予结构式I的化合物以实践本治疗方法。通过使用熟知的风险因素确定按照本发明的方法对预防性给药的需要。除了依例如所治疗的确切的疾病、患者患有的疾病和其它疾病或病症的严重性、所选择的给药途径、患者可同时需要的其它药物和治疗这样的因素和医师判断的其它因素而定，由负责病案的医师在最终的分析中确定单一化合物的有效量。
通常，结构式I化合物的每天剂量可在0.01-1000mg/每成年人每天的宽范围内变化。最优选地，剂量在0.1-200mg/天的范围内。为了口服给药，优选以含有0.01-1000mg，特别是0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、3.0、5.0、6.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75、100、125、150、175、180、200、225和500毫克的活性成分的片剂形式提供组合物，用于对所治疗的哺乳动物针对症状调节剂量。
剂量可以单次的每天剂量给药或者以每天两次、三次或四次的分剂量给予每天总剂量。另外，基于被选择用于给药的单个化合物的性质，可以较少的次数给药，例如每周一次、每周两次、每月一次等。当然，对于较少的给药次数，单位剂量应相应地大些。
当通过鼻内途径、经皮途径，经直肠或阴道栓剂，或者通过静脉溶液给药时，当然，在整个给药方案中，给药应是连续的而不是间断性的。
本发明的示例为包含以上描述的任何化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。本发明的另一示例为通过混合以上描述的任何化合物和药学上可接受的载体制备的药用组合物。本发明的一个示例是用于制备包括混合上述的任何化合物和药学上可接受的载体的药用组合物的方法。
在本发明的方法中使用的用于医疗用途的组织选择性雄激素受体调节剂的制剂包含与其药学上可接受的载体和任选的其它治疗活性成分一起的结构式I的化合物。在与其它的制剂成分相适配并且对制剂的接受者应无害的意义上，载体必须是药学上可接受的。
因此，本发明还提供包含与其药学上可接受的载体一起的结构式I的化合物的药用制剂。
制剂包括适合于口服、直肠、阴道内、局部或非肠道(包括皮下、肌内和静脉给药)给药的那些制剂。优选的制剂为适合于口服给药的那些制剂。
剂型可以单位剂型的形式存在并且可通过药学领域已知的任何方法制备。所有的方法包括使活性化合物与构成一种或更多种成分的载体混合在一起的步骤。通常，通过使活性化合物与液体载体、蜡状固体载体或细分的固体载体均匀和紧密地混合在一起，并且然后如果需要，使产品成型为所需的剂型来制备剂型。
适合于口服给药的本发明制剂可作为分散的单位，例如胶囊剂、扁囊剂、片剂或糖锭剂存在，每剂量含有预定量的活性化合物，作为粉剂或颗粒剂，或者作为在含水液体或非水液体中的悬浮液或溶液剂，例如糖浆剂、酏剂或乳剂存在。
通过压制或模压，任选含有一种或更多种辅助成分，可制备片剂。通过在合适的机器上压制为自由流动形式例如粉末或颗粒存在的，任选与辅助成分例如粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、崩解剂或着色剂混合的活性化合物，可制备压制片剂。通过在合适的机器上模压任选以粉末形式存在的活性化合物与合适的载体的混合物，可制备模压片剂。合适的粘合剂包括(但不限于)淀粉、明胶、天然糖类例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂，天然和合成树胶例如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠，羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括(但不限于)油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括(但不限于)淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
通过向溶液或悬浮液中加入活性化合物可制备在适当矫味的悬浮或分散剂例如合成和天然的树胶如黄蓍胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等中的口服液体形式例如糖浆剂或悬浮剂。可被使用的另外的分散剂包括甘油等。
用于阴道或直肠给药的制剂可作为含有常规载体即非毒性、对粘膜无刺激性的、与结构式I的化合物相适配的基质的栓剂存在，并且在贮存时稳定且不结合或干扰结构式I的化合物的释放。合适的基质包括可可脂(可可豆油)、聚乙二醇类(例如聚乙二醇和聚乙二醇类)、乙二醇-表面活性剂组合、聚乙二醇-40-硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如Tween、Myrj和Arlacel)、含甘油的明胶和氢化植物油。当使用含甘油的明胶栓剂时，可使用防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯。
含有活性药物成分的局部制剂可与本领域已知的各种载体物质例如醇类、芦荟凝胶、尿囊素、甘油、维生素A和E油、矿物油、PPG2丙酸肉豆蔻酯等混合，以形成例如醇溶液、局部清洁剂、清洁霜、皮肤凝胶、皮肤洗液和以霜剂或凝胶剂形式存在的香波。
本发明的化合物也可以脂质体传递系统例如小的单层囊泡、大的单层囊泡和多层囊泡的形式给药。从多种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或卵磷脂可形成脂质体。
通过使用单克隆抗体作为化合物分子与其偶合的单个载体，也可传递本发明的化合物。本发明的化合物也可与作为可靶向的药物载体的可溶性聚合物偶合。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷恫、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基-乙基天冬酰胺苯酚或用棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。另外，本发明的化合物可偶合于一类用于达到药物的控制释放的可生物降解的聚合物，例如聚乳酸、聚ε-己内酯(caprolactone)、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两亲的水凝胶嵌段共聚物。
适合于非肠道给药的制剂包括含有优选与接受者的血液等渗的活性化合物的灭菌水溶液制剂的制剂。这样的制剂合适地包括与受治疗者的血液等渗的化合物的溶液剂或混旋剂。这样的制剂可含有蒸馏水、在蒸馏水或盐水中的5％右旋糖和活性化合物。使用对所用的溶剂具有合适的溶解度的活性化合物的药学上和药理学上可接受的酸加成盐经常是有用的。有用的制剂也包括含有用合适的溶剂稀释而给出适合非肠道给药的溶液的含有活性化合物的浓缩液或固体。
本发明的化合物可偶合于一类用于达到药物的控制释放的可生物降解的聚合物，例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两亲的水凝胶嵌段共聚物。
本发明的药用组合物和方法还可另外包括在治疗以上提及的疾病中常用的其它的治疗活性化合物，这些疾病包括骨质疏松症、牙周病、骨折、骨重建手术后的骨损伤、少肌症、衰弱、皮肤老化、男性性腺机能减退、女性绝经后的症状、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、再生障碍性贫血和其它的造血疾病、胰腺癌、关节炎病，例如炎性关节炎和关节修复。
为了治疗和预防骨质疏松症，本发明的化合物可以与选自抗重吸收药、骨合成代谢药和其它通过未准确定义的机制有益于骨骼的壮骨药(bone-strengthening)例如钙补剂、黄酮类和维生素D类似物联合给药。牙周病、骨折和骨重建手术后的骨损伤疾病可受益于这些联合治疗。例如，本发明化合物可与有效量的其它药物联合有效地给予，例如雌激素、二膦酸盐、SERMs、组织蛋白酶K抑制剂、αvβ3整联蛋白受体拮抗剂、液泡ATP酶抑制剂、多肽骨保护素、VEGF拮抗剂、噻唑烷二酮、降钙素、蛋白激酶抑制剂、甲状旁腺激素(PTH)和类似物、钙受体拮抗剂、生长激素促分泌剂、生长激素释放激素、胰岛素样生长因子、骨形成蛋白(BMP)、BMP拮抗作用抑制剂、前列腺素衍生物、成纤维细胞生长因子、维生素D及其衍生物、维生素K及其衍生物、大豆异黄酮、钙盐和氟化物盐。牙周病、骨折和骨重建手术后的骨损伤疾病也可受益于这些联合治疗。在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物可与有效量的选自雌激素或雌激素衍生物联合，单独或与黄体酮或黄体酮衍生物，二膦酸盐、抗雌激素或选择性雌激素受体调节剂、αvβ3整联蛋白受体拮抗剂、组织蛋白酶K抑制剂、破骨细胞液泡ATP酶抑制剂、降钙素和骨保护素的壮骨药联合有效地给予。
在骨质疏松症的治疗之中，本发明化合物的活性与下列抗重吸收药不同雌激素、二膦酸盐、SERMs、降钙素、组织蛋白酶K抑制剂、液泡ATP酶抑制剂、干扰RANK/RANKL/骨保护素途径的药物、p38抑制剂或任何其它的破骨细胞生成或者破骨细胞活化抑制剂。不是(rather than)抑制骨重吸收，结构式I的化合物刺激骨形成，优选作用于骨皮质，其决定骨强度的重要部分。使骨皮质增密显著有助于减少骨折风险，尤其是髋骨折。因为骨合成代谢和抗重吸收作用的互补性，结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂与抗重吸收药物例如雌激素、二膦酸盐、抗雄激素、SERMs、降钙素、αvβ3整联蛋白受体拮抗剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、液泡ATP酶抑制剂和组织蛋白酶K抑制剂的联合是特别有用的。
骨抗重吸收药为那些本领域已知抑制骨重吸收的药物并且包括例如包含具有雌激素活性的甾族化合物的雌激素和雌激素衍生物，例如17β-雌二醇、雌酮、共轭雌激素(PREMARIN)、马雌激素、17β-乙炔基雌二醇等。雌激素或雌激素衍生物可单独或与黄体酮或者黄体酮衍生物联合使用。黄体酮衍生物的非限制性实例为炔诺酮和甲氧基黄体酮乙酸酯。
二膦酸盐也为骨抗重吸收药。也可与本发明的结构式I的化合物联合使用的二膦酸盐化合物包括(a)阿仑膦酸(4-氨基-1-羟基亚丁基)-双-膦酸；(b)阿仑膦酸盐(也称作阿仑膦酸钠或一钠三水合物)(4-氨基-1-羟基亚丁基)-双-膦酸一钠盐三水合物(阿仑膦酸和阿仑膦酸盐在Kieczykowski等于1990年5月1日授权的美国专利第4922007号和Kieczykowski于1991年5月28日授权的美国专利第5019651号中有描述，两者在此通过引用全文结合到本文中)；(c)[(环庚基氨基)-亚甲基]-双-膦酸盐(英卡膦酸盐)，其在Isomura等于1990年11月13日授权的美国专利第4970335号中有描述，其在此通过引用全文结合到本文中；(d)(二氯亚甲基)-双-膦酸(氯膦酸)和二钠盐(氯膦酸盐)，其在比利时专利672205(1966)和J.Org.Chem 32，4111(1967)中有描述，两者在此通过引用全文结合到本文中；(e)[1-羟基-3-(1-吡咯烷基)-亚丙基]-双-膦酸盐(EB-1053)；
(f)(1-羟基亚乙基)-双-膦酸盐(依替膦酸盐)；(g)[1-羟基-3-(甲基戊基氨基)亚丙基]-双-膦酸盐(依班膦酸盐)，其在于1990年5月22日授权的美国专利第4927814号中有描述，其在此通过引用全文结合到本文中；(h)(6-氨基-1-羟基亚己基)-双-膦酸盐(萘立膦酸盐)；(i)[3-(二甲基氨基)-1-羟基亚丙基]-双-膦酸盐(奥帕膦酸盐)；(j)(3-氨基-1-羟基亚丙基)-双-膦酸盐(帕米膦酸盐)；(k)[2-(2-吡啶基)亚乙基]-双-膦酸盐(吡膦酸盐)，其在美国专利第4761406号中有描述，其在此通过引用全文结合到本文中；(l)[1-羟基-2-(3-吡啶基)-亚乙基]-双-膦酸盐(利塞膦酸盐)；(m){[(4-氯苯基)硫代]亚甲基}-双-膦酸盐(替鲁膦酸盐)，其在Breliere等(1989年10月24日)的美国专利第4876248号中有描述，其在此通过引用全文结合到本文中；(n)[1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)亚乙基]-双-膦酸盐(唑来膦酸盐)；和(o)[1-羟基-2-咪唑并吡啶-(1，2-a)-3-基亚乙基]-双-膦酸盐(米诺膦酸盐)。
在本发明方法和组合物的一个实施方案中，二膦酸盐选自阿仑膦酸盐、氯膦酸盐、依替膦酸盐、依班膦酸盐、英卡膦酸盐、米诺膦酸盐、萘立膦酸盐、奥帕膦酸盐、帕米膦酸盐、吡膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐和唑来膦酸盐及其药学上可接受的盐和它们的混合物。在该实施方案的一个类型中，二膦酸盐选自阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸盐、依班膦酸盐、替鲁膦酸盐和氯膦酸盐。在这个类型的一个亚类中，二膦酸盐为阿仑膦酸盐、其药学上可接受的盐和水合物及其混合物。阿仑膦酸盐的一种特别的药学上可接受的盐为阿仑膦酸一钠盐。阿仑膦酸一钠盐的药学上可接受的水合物包括一水合物和三水合物。利塞膦酸盐的一种特别的药学上可接受的盐为利塞膦酸一钠盐。利塞膦酸一钠盐的药学上可接受的水合物包括半-五(hemi-penta)水合物。
如该说明书和权利要求书全文所使用的，术语“阿仑膦酸”包括相关的二膦酸形式、药学上可接受的盐形式和这些形式的平衡混合物。它包括阿仑膦酸及其药学上可接受的盐的结晶、水合结晶和无定形形式。它具体包括无水阿仑膦酸一钠盐、阿仑膦酸一钠盐一水合物和阿仑膦酸一钠盐三水合物。
另外，抗雌激素化合物例如雷洛昔芬(参见例如美国专利第5393763号)、氯米芬、珠氯米芬、恩氯米芬、萘福昔定(nafoxidene)、CI-680、CI-628、CN-55945-27、Mer-25、U-11555A、U-100A及其盐等(参见例如美国专利第4729999号和4894373号)可与本发明方法和组合物中的结构式I的化合物联合使用。这些药物也称作SERMs或选择性雌激素受体调节剂，这些药物在本领域中已知借助确信以与雌激素相似的途径通过抑制骨重吸收来预防骨丢失。这些药物可与本发明化合物联合使用，以有益于治疗包括骨质疏松症的骨疾病。这样的药物包括例如他莫昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、托瑞米芬、azorxifene、EM-800、EM-652、TSE424、氯米芬、屈洛昔芬、艾多昔芬和左美洛昔芬[Goldstein等，“选择性雌激素受体调节剂的药理学综述(pharmacological review of selective estrogen receptormodulators)，”Human Reproduction Update，6212-224(2000)和Lufkin等，“选择性雌激素受体调节剂预防和治疗骨质疏松症的作用(The roleof selective estrogen receptor modulators in the prevention and treatmentof osteoporosis)，”Rheumatic Disease Clinics of North America，27163-185(2001)]。SERMs也在“用SERMs靶向雌激素受体(Targeting theEstrogen Receptor with SERMs)，”Ann.Rep.Med.Chem.36149-158(2001)中有描述。
αvβ3整联蛋白受体拮抗剂抑制骨重吸收并且可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂联合用于治疗包括骨质疏松症的骨疾病。αvβ3整联蛋白受体的肽基以及肽模拟物拮抗剂已经在科学和专利文献中有描述。例如参考文献为W.J.Hoekstra和B.L.Poulter，Curr.Med.Chem.5195-204(1998)和在此引用的参考文献；WO95/32710、WO95/37655、WO97/01540、WO97/37655、WO98/08840、WO98/18460、WO98/18461、WO98/25892、WO98/31359、WO98/30542、WO99/15506、WO99/15507、WO00/03973、EP853084、EP854140、EP854145、美国专利第5204350、5217994、5639754、5741796、5780426、5929120、5952341、6017925和6048861号。αvβ3整联蛋白受体拮抗剂体外和体内防止骨重吸收的能力的证据已经被提出(参见V.W.Engleman等，“αvβ3整联蛋白肽模拟物拮抗剂体外抑制骨重吸收和体内预防骨质疏松症(Peptidomimetic Antagonist of the αvβ3Integrin Inhibits Bone Resorption In Vitro and Prevents OsteoporosisIn Vivo)，”J.Clin.Invest.992284-2292(1997)；S，B.Rodan等，“一种高亲合性非肽αvβ3配体在体外和体内抑制破骨细胞活性(A HighAffinity Non-Peptide αvβ3ligand Inhibits Osteoclast Activity In Vitroand In Vivo)，”J.Bone Miner.Res.11S289(1996)；J.F.Gourvest等，“(用αvβ3玻连蛋白受体的非肽配体预防OVX诱导的骨丢失)Preventionof OVX-Induced Bone Loss With a Non-Peptidic Ligand of the αvβ3Vitronectin Receptor，”Bone23S612(1998)；M.W.Lark等，“一种口服活性的玻连蛋白受体αvβ3拮抗剂体外和体内预防卵巢切除的大鼠的骨重吸收(An Orally Active Vitronectin Receptor αvβ3AntagonistPrevents Bone Resorption In Vitro and In Vivo in the OvariectomizedRat)，”Bone 23S219(1998))。其它的αvβ3拮抗剂描述于R.M.Keenan等，“有潜力的非肽玻连蛋白受体(αvβ3)拮抗剂的发现(Discovery ofPotent Nonpeptide Vitronectin Receptor(αvβ3)Antagonists)，”J.Med.Chem.402289-2292(1997)；R.M.Keenan等，“在1，4-苯并二氮杂非肽玻连蛋白受体(αvβ3)拮抗剂中作为精氨酸模拟物的苯并咪唑衍生物(Benzimidazole Derivatives As Arginine Mimetics in 1，4-Benzodiazepine Nonpeptide Vitronectin Receptor(αvβ3)Antagonists)，”Bioorg.Med.Chem.Lett.83165-3170(1998)和R.M.Keenan等“在再狭窄模型具有效力的含有咪唑并吡啶的1，4-苯并二氮杂非肽玻连蛋白受体(αvβ3)拮抗剂的发现(Discovery of anImidazopyridine-Containing 1，4-Benzodiazepine Nonpeptide VitronectinReceptor(αvβ3)Antagonis With Efficacy in a Restenosis Model)，”Bioorg.Med.Chem.Lett.83171-3176(1998)。其它的苯并氮杂、苯并二氮杂和苯并环庚烯αvβ3整联蛋白受体拮抗剂在以下专利出版物中有描述WO96/00574、WO96/00730、WO96/06087、WO96/26190、WO97/24119、WO97/24122、WO97/24124、WO98/14192、WO98/15278、WO99/05107、WO99/06049、WO99/15170、WO99/15178、WO99/15506和美国专利第6159964号以及WO97/34865。具有二苯并环庚烯、二苯并环庚烷和二苯并氧氮杂骨架的αvβ3整联蛋白受体拮抗剂已经在WO97/01540、WO98/30542、WO99/11626、WO99/15508、WO00/33838、美国专利第6008213和6069158号中有描述。参与脊柱结构环限制因素(backboneconformational ring constraints)的其它的破骨细胞整联蛋白受体拮抗剂已经在专利文献中有描述。公开具有苯基限制因素的拮抗剂的出版的专利申请书或授权的专利包括WO98/00395、WO99/32457、WO99/37621、WO99/44994、WO99/45927、WO99/52872、WO99/52879、WO99/52896、WO00/06169、EP0820988、EP0820991、美国专利第5741796、5773644、5773646、5843906、5852210、5929120、5952381、6028223和6040311号。公开具有单环限制因素的拮抗剂的出版的专利申请书或授权的专利包括WO99/26945、WO99/30709、WO99/30713、WO99/31099、WO99/59992、WO00/00486、WO00/09503、EP0796855、EP0928790、EP0928793、美国专利第5710159、5723480、5981546、6017926和6066648号。公开具有双环限制因素的拮抗剂的出版的专利申请书或授权的专利包括WO98/23608、WO98/35949、WO99/33798、EP0853084、美国专利第5760028、5919792和5925655号。参考文献也为以下涉及αv整联蛋白拮抗剂的另外的科学和专利文献的综述M.E.Duggan等，“整联蛋白受体αvβ3的配体(Ligands to the integrin receptor αvβ3)，Exp.Opin.Ther.Patents，101367-1383(2000)；M.Gowen等，“骨质疏松症的急救疗法(Emergingtherapies for osteoporosis)，”Emerging Drugs，51-43(2000)；J.S.Kerr等，“小分子αv整联蛋白拮抗剂新的抗癌药(Small molecule αvintegrin antagonistsnovel anticancer agents)，”Exp.Opin.Invest.Drugs，91271-1291(2000)和W.H.Miller等，“整联蛋白αvβ3(玻连蛋白受体)的小分子拮抗剂的鉴定和体内效力)(Identification and in vivo efficacyof small-molecule antagonists of integrin αvβ3(the vitronectinreceptor))，”Drug discovery Today，5397-408(2000)。
组织蛋白酶K，以前称为组织蛋白酶O2，为半胱氨酸蛋白酶并且在于1996年5月9日公开的PCT国际专利申请公开号WO96/13523、于1996年3月3日授权的美国专利第5501969号和于1998年4月7日授权的美国专利第5736357号中有描述，所有这些文献在此通过引用全文结合到本文中。半胱氨酸蛋白酶，具体地说是组织蛋白酶，与多种疾病状况有关，例如肿瘤转移、炎症、关节炎和骨重新再造。在酸性pH下，组织蛋白酶可降解I-型胶原蛋白。组织蛋白酶蛋白酶抑制剂通过抑制胶原蛋白纤维的降解可抑制破骨细胞骨重吸收并因此用于治疗骨重吸收疾病例如骨质疏松症。
HMG-CoA还原酶抑制剂类的成员，称作“他汀类”，已被发现引发新骨生长，替代作为骨质疏松症的结果的骨质丢失(参见The WallStreet Journal，1999年12月3日，星期五，第B1页)。因此，他汀类有希望用于治疗骨重吸收。HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括以它们内酯化或二羟基开环酸形式存在的他汀类及其药学上可接受的盐和酯，包括(但不限于)洛伐他汀(参见美国专利第4342767号)、辛伐他汀(参见美国专利第4444784号)、二羟基开环酸辛伐他汀，尤其是其铵或钙盐；普伐他汀，尤其是它的钠盐(参见美国专利第4346227号)；氟伐他汀，尤其是它的钠盐(参见美国专利第5354772号)；阿托伐他汀，尤其是它的钙盐(参见美国专利第5273995号)；西立伐他汀，尤其是它的钠盐(参见美国专利第5177080号)；罗苏伐他汀，也称作ZD-4522(参见美国专利第5260440号)和匹伐他汀，也称作NK-104，伊伐他汀或nisvastatin(参见PCT国际专利申请公开号WO97/23200)。
破骨细胞液泡ATP酶抑制剂，也称作质子泵抑制剂，也可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用。在破骨细胞的顶端膜上发现的质子ATP酶据报道在骨重吸收的过程中起重要作用。因此，对设计有效用于治疗和预防骨质疏松症和相关的代谢疾病的骨重吸收抑制剂，这种质子泵代表另人感兴趣的靶[参见C.Farina等，“作为新的骨抗重吸收药物的破骨细胞液泡质子ATP酶的选择性抑制剂(Selective inhibitors of the osteoclast vacuolar proton ATPase as novelbone antiresorptive agents)，”DDT，4163-172(1999)]。
血管生成因子VEGF已经显示借助结合于其在破骨细胞上的受体刺激分离的成熟兔破骨细胞的骨重吸收活性[参见M.Nakagawa等，“血管内皮生长因子(VEGF)直接增强破骨细胞骨重吸收和成熟的破骨细胞生存(Vascular endothelial growth factor(VEGF)directlyenhances osteoclastic bone resorption and survival of matureosteoclasts)，”FEBS Letters，473161-164(2000)]。因此，开发结合于破骨细胞受体的VEGF拮抗剂，例如KDR/Flk-1和Flt-1，可提供另一种治疗或者预防骨重吸收的方法。
过氧化物酶体增殖物-活化受体-γ(PPARγ)的激活剂，例如噻唑烷二酮(TZD’s)，体外抑制破骨细胞样细胞形成和骨重吸收。由R.Okazaki等在Endocrinology，1405060-5065(1999)中报道的结果指出骨髓细胞上的局部机制以及关于葡萄糖代谢的全身机制。PPARγ激活剂的非限制性实例包括格列酮类，例如曲格列酮、吡格列酮、罗西格列酮和BRL49653。
降钙素也可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用。降钙素优选用作鲑鱼鼻喷雾剂(Azra等，Calcitonin.1996.InJ.P.Bilezikian等编辑，Principles of Bone Biology，San DiegoAcademic出版社和Silverman，“降钙素(Calcitonin)，”Rheumatic Disease Clinics ofNorth America，27187-196，2001)。
蛋白激酶抑制剂也可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用。激酶抑制剂包括在WO01/17562中公开的激酶抑制剂并且在一个实施方案中选自p38抑制剂。用于本发明的p38抑制剂的具体实施方案包括SB203580[Badger等，“SB203580，一种细胞因子抑制性结合蛋白/p38激酶的选择性抑制剂，在关节炎、骨重吸收、内毒素休克和免疫功能动物模型上的药理学分布(Pharmacologicalprofile of SB 203580，a selective inhibitor of cytokine suppressive bindingprotein/p38 kinase，in animal models of arthritis，bone resorption，endotoxin shock，and immune function)，”J.Pharmacol.Exp.Ther.，2791453-1461(1996)]。
骨合成代谢药为本领域已知通过增加骨蛋白基质的产生构建骨的那些药物。这样的骨合成代谢药包括例如各种形式的甲状旁腺激素(PTH)如天然存在的PTH(1-84)、PTH(1-34)及其天然的或具有取代基的类似物，并且特别是甲状旁腺激素皮下注射液。PTH已经被发现增加成骨细胞即形成骨的细胞的活性，由此促进新骨的合成(Modern Drug Discovery，第3卷，第8期，2000)。在2000年6月于芝加哥举行的第一次关于骨质疏松症的世界研讨会(First WorldCongress on Osteoporosis held in Chicago in June 2000)上报道的研究中，以联合PTH-雌激素疗法治疗的妇女显示脊髓骨质增加12.8％和髋总骨质增加4.4％。在同一会议上提出的另一项研究显示PTH可增加骨体积以及密度。在平均22个月的治疗后，关于绝经后骨质疏松症妇女的人甲状旁腺激素1-34片段[hPTH(1-34)]的作用的临床试验引起脊柱骨折减少≥65％和非脊椎骨折减少54％[参见J.M.Hock，Bone，27467-469(2000)和S.Mohan等，Bone，27471-478(2000)和在此引用的参考文献]。因此，PTH及其片段，例如hPTH(1-34)，在单独或与其它药物例如本发明组织选择性雄激素受体调节剂联合使用时证明治疗骨质疏松症是有效的。人PTH，Forteo(特立帕肽)的可注射重组形式在美国已经接受常规批准用于治疗骨质疏松症。
也用于与本发明SARMs联合的是诱导PTH分泌的钙受体拮抗剂，如由Gowen等，在“拮抗甲状旁腺钙受体刺激骨质疏松症大鼠甲状旁腺激素分泌和骨形成(Antagonizing the parathyroid calciumreceptor stimulates parathyroid hormone secretion and bone formation inosteopenic rats)，J.Clin.Invest.1051595-604(2000)中描述的那样。
生长激素促分泌剂、生长激素、生长激素释放激素等也为可与结构式I的化合物一起使用以治疗骨质疏松症的骨合成代谢药。代表性的生长激素促分泌剂在以下文献中公开美国专利第3239345号、美国专利第4036979号、美国专利第4411890号、美国专利第5206235号、美国专利第5283241号、美国专利第5284841号、美国专利第5310737号、美国专利第5317017号、美国专利第5374721号、美国专利第5430144号、美国专利第5434261号、美国专利第5438136号、美国专利第5494919号、美国专利第5494920号、美国专利第5492916号、美国专利第5536716号、EPO专利公开号0144230、EPO专利公开号0513974、PCT专利公开号WO94/07486、PCT专利公开号WO94/08583、PCT专利公开号WO94/11012、PCT专利公开号WO94/13696、PCT专利公开号WO94/19367、PCT专利公开号WO95/03289、PCT专利公开号WO95/03290、PCT专利公开号WO95/09633、PCT专利公开号WO95/11029、PCT专利公开号WO95/12598、PCT专利公开号WO95/13069、PCT专利公开号WO95/14666、PCT专利公开号WO95/16675、PCT专利公开号WO95/16692、PCT专利公开号WO95/17422、PCT专利公开号WO95/17423、PCT专利公开号WO95/34311、PCT专利公开号WO96/02530、Science，260，1640-1643(1993年6月11日)、Ann.Rep.Med.Chem.，28177-186(1993)、Bioorg.Med.Chem.Lett.，42709-2714(1994)和Proc.Natl.Acad.Sci.USA，927001-7005(1995)。
胰岛素样生长因子(IGF)可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用。胰岛素样生长因子可选自胰岛素样生长因子I，单独或与IGF结合蛋白3联合使用，和IGF II[参见Johannson和Rosen，“IGFs作为用于骨合成代谢疾病的有效疗法(The IGFs as potentialtherapy for metabolic bone diseases)，”1996，InBilezikian等编辑，Principles of Bone Biology，San DiegoAcademic出版社和Ghiron等，“重组胰岛素样生长因子-I和生长激素对老年妇女骨代谢的作用(Effects of recombinant insulin-like growth factor-I and growth hormoneon bone turnover in elderly women)，”J.Bone Miner.Res.101844-1852(1995)]。
骨形成蛋白(BMP)可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用。骨形成蛋白包括BMP2、3、5、6、7以及相关分子TGFβ和GDF5[Rosen等，“骨形成蛋白(Bone morphogenetic proteins)，”1996.InJ.P.Bilezikian等编辑，Principles of Bone Biology，San DiegoAcademic出版社和Wang EA，“骨形成蛋白(BMPs)在治疗骨缺陷中的治疗效力(Bone morphogenetic proteins(BMPs)therapeutic potentialin healing bony defects)，”Trends Biotechnol.，11379-383(1993)]。
BMP拮抗作用抑制剂也可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用。BMP拮抗剂抑制剂在一个实施方案中选自BMP拮抗剂SOST、头蛋白、chordin、gremlin和dan的抑制剂[Massague和Chen，“控制TGF-β信号(Controlling TGF-β signaling)，”Genes Dev.，14627-644，2000；Aspenberg等，“骨形成蛋白拮抗剂头蛋白抑制膜状骨化(The bone morphogenetic proteins antagonist Noggin inhibitsmembranous ossification)，”J.Bone Miner.Res.16497-500，2001；Brunkow等，“由SOST基因产物，一种新的含有胱氨酸结的蛋白的丢失引起骨发育不良硬化性狭窄(Bone dysplasia sclerosteosis resultsfrom loss of the SOST gene product，a novel cystine knot-containingprotein)，”Am.J.Hum.Genet.68577-89(2001)]。
本发明的组织选择性雄激素受体调节剂也可与多肽骨保护素、联合用于治疗与骨丢失相关的疾病，例如骨质疏松症。优选的骨保护素为哺乳动物骨保护素并且更优选为人骨保护素。多肽骨保护素，肿瘤坏死因子受体超家族的一个成员，用于治疗特征为增加骨丢失例如骨质疏松症的骨疾病。参考文献为美国专利第6288032号，其在此通过引用全文结合到本文中。
前列腺素衍生物也可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用。前列腺素衍生物在一个实施方案中选自前列腺素受体EP1、EP2、EP4、FP和IP的激动剂或者它们的衍生物[Pilbeam等，“前列腺素和骨代谢机制(Prostaglandins and bone metabolism)，”1996.InBilezikian等编辑，骨生物学原理(Principles of Bone Biology)，SanDiegoAcademic出版社；Weinreb等，“前列腺素E(2)(PGE(2))受体亚型EP(4)及其经破骨细胞系的表达和成年大鼠骨组织中的PGE(2)的调节作用(Expression of the Prostaglandin E(2)(PGE(2))receptor subtypeEP(4)and its regulation by PGE(2)in osteoblastic cell lines and adult ratbone tissue)，”Bone，28275-281(2001)]。
成纤维细胞生长因子也可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用。成纤维细胞生长因子包括aFGF、bFGF和与FGF活性有关的肽[Hurley Florkiewicz，“成纤维细胞生长因子和血管内皮生长因子家族(Fibroblast growth factor and vascular endothelial growthfactor families)，”1996.InJ.P.Bilezikian等编辑，骨生物学原理(Principles of Bone Biology)，San DiegoAcademic出版社]。
除了骨重吸收抑制剂和骨合成代谢药物以外，也存在已知通过未准确定义的机制有益于骨骼的其它药物。这些药物也可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂有利地联合。
维生素D和维生素D衍生物也可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用。维生素D和维生素D衍生物包括天然维生素D、25-OH-维生素D3、1α，25(OH)2维生素D3、1α-OH-维生素D3、1α-OH-维生素D2、二氢速甾醇、26，27-F6-1α，25(OH)2维生素D3、19-去甲-1α，25(OH)2维生素D3、22-氧杂骨化三醇、卡泊三醇、1α，25(OH)2-16-烯-23-炔-维生素D3(Ro23-7553)、EB1089、20-表-1α，25(OH)2维生素D3、KH1060、ED71、1α，24(S)-(OH)2维生素D3、1α，24(R)-(OH)2维生素D3[参见Jones G.，“药理学治疗机制维生素D及类似物(Pharmacological mechanisms of therapeuticsVitamin D andanalogs)，”1996.InJ.P.Bilezikian等编辑，骨生物学原理(Principles ofBone Biology)，San DiegoAcademic出版社]。
维生素K和维生素K衍生物也可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用。维生素K和维生素K衍生物包括四烯甲萘醌(维生素K2)[参见Shiraki等，“维生素K2(四烯甲萘醌)在骨质疏松症中有效预防骨折和维持腰骨矿物质密度(Vitamin K2(menatetrenone)effectively prevents fractures and sustains lumbar bone mineral density inosteoporosis)，”J.Bone Miner.Res.，15515-521(2000)]。
大豆异黄酮类，包括依普黄酮，可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用。
氟化物盐，包括氟化钠(NaF)和氟代磷酸一钠盐(MFP)，也可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用。饮食钙补剂也可与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用。饮食钙补剂包括碳酸钙、枸橼酸钙和天然钙盐(Heaney.Calcium.1996.InJ.P.Bilezikian等编辑，骨生物学原理(Principles of Bone Biology)，SanDiegoAcademic出版社)。
对于骨重吸收抑制剂、骨合成代谢药和当与结构式I的化合物联合使用时有益于骨骼的其它药物的每天剂量范围是本领域已知的。在这样的联合中，对于结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂的每天剂量范围一般为0.01-1000mg/每成年人每天，更优选为0.1-200mg/天。然而，由于联合使用的药物的效力增加，可调整以降低每一种药物的剂量。
特别地，当使用二膦酸盐时，2.5-100mg/天的剂量(作为游离二膦酸测量)对治疗是合适的，更优选为5-20mg/天，尤其为约10mg/天。在预防学上，应使用约2.5-10mg/天的剂量，尤其是约5mg/天。为了减少副作用，每周1次联合给予结构式I的化合物与二膦酸盐是合乎需要的。对于每周1次给药，使用约15mg-700mg/周的二膦酸盐和0.07-7000mg的结构式I的化合物的剂量，或者分开，或者以合并的剂型给药。使用控制释放传递装置，尤其是每周给药1次，可有利地给予结构式I的化合物。
为治疗动脉粥样硬化、高胆固醇血症和高脂血症，结构式I的化合物可与一种或更多种另外的活性药物联合有效地给药。另外的活性药物或药物可为脂质改变化合物例如HMG-CoA还原酶抑制剂，或者具有其它药用活性的药物，或者具有脂质改变作用和其它药用活性两种作用的药物。HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括以其内酯化或二羟基开环酸形式存在的他汀类和它们的药学上可接受的盐及酯类，包括(但不限于)洛伐他汀(参见美国专利第4342767号)、辛伐他汀(参见美国专利第4444784号)、二羟基开环酸辛伐他汀，尤其是它的铵或钙盐；普伐他汀，尤其是它的钠盐(参见美国专利第4346227号)；氟伐他汀，尤其是它的钠盐(参见美国专利第5354772号)；阿托伐他汀，尤其是它的钙盐(参见美国专利第5273995号)；西立伐他汀，尤其是它的钠盐(参见美国专利第5177080号)和nisvastatin，也称作NK-104(参见PCT国际专利申请公开号WO97/23200)。可与结构式I的化合物联合使用的其它活性药物包括(但不限于)HMG-CoA合成酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂(也称作角鲨烯合酶抑制剂)、酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂包括ACAT-1或ACAT-2的选择性抑制剂以及ACAT-1和-2的双重抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂、丙丁酚、烟酸、胆固醇吸收抑制剂例如SCH-58235，也称作依泽替米贝和1-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4(S)-(4-羟基苯基)-2-吖丁啶酮吖丁啶酮，其在美国专利第5767115号和5846966号中有描述，胆汁酸螯合剂、LDL(低密度脂蛋白)受体诱导物、血小板聚集抑制剂例如糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂和阿司匹林、人过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)激动剂，包括通常称作格列酮类的化合物，例如曲格列酮、吡格列酮和罗西格列酮，并且包括包含在称作噻唑烷二酮类的结构类型中的那些化合物以及噻唑烷二酮结构类型以外的那些PPARγ激动剂、PPARα激动剂例如氯贝丁酯、非诺贝特包括微粒化非诺贝特和吉非罗齐、PPARα/γ双重激动剂、维生素B6(也称作吡哆醇)及其药学上可接受的盐例如HCl盐、维生素B12(也称作氰基钴胺素)、叶酸或其药学上可接受的盐或酯例如钠盐和甲基葡糖胺盐、抗氧化剂维生素例如维生素C和E及β胡萝卜素、β-阻断剂、血管紧张素II拮抗剂例如氯沙坦、血管紧张素转化酶抑制剂例如依那普利和卡托普利、钙通道阻断剂例如硝苯地平和地尔硫、内皮素拮抗剂、药物例如增强ABC1基因表达的LXR配体、二膦酸盐化合物例如阿伦膦酸钠，和环加氧酶-2抑制剂例如罗非昔布和塞来昔布以及已知用于治疗这些疾病的其它药物。
当与结构式I的化合物联合使用时，HMG-CoA还原酶抑制剂的每天剂量范围与本领域已知的那些一致。相似地，HMG-CoA合酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂(也称作角鲨烯合酶抑制剂)、酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂包括ACAT-1或ACAT-2的选择性抑制剂以及ACAT-1和-2的双重抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂、丙丁酚、烟酸、胆固醇吸收抑制剂包括依泽替米贝、胆汁酸螯合剂、LDL(低密度脂蛋白)受体诱导物、血小板聚集抑制剂包括糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂和阿司匹林、人过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)激动剂，PPARα激动剂、PPARα/γ双重激动剂、维生素B6、维生素B12、叶酸、抗氧化剂维生素、β-阻断剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、钙通道阻断剂、内皮素拮抗剂、药物例如增强ABC1基因表达的LXR配体、二膦酸盐化合物和环加氧酶-2抑制剂也与本领域已知的那些每天剂量范围一致，尽管由于与结构式I的化合物具有联合作用，当联合给药时，剂量可稍微低一些。
本发明的一个实施方案为进行哺乳动物骨代谢标记的方法，该方法包括给予治疗有效量的式I的化合物。骨代谢标记物的非限制性实例可选自I型胶原蛋白的尿C-端肽降解产物(CTX)、I型胶原蛋白的尿N-端肽交联物(NTX)、DXA和DPD。
按照本发明的方法，组合的单个成分可在治疗过程期间的不同时间分开给药或者以分开的或单一的组合形式同时给药。因此，本发明应被理解为包括所有这样的同时或交替治疗的方案并且术语“给药”得到相应的解释。应理解本发明的化合物与用于治疗由雄激素缺乏引起的或者通过给予雄激素改善的疾病的其它药物联合的范围。
在本发明化合物的制备的描述中使用的缩写AcOH 乙酸BOP 苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐Bu丁基Calc. 计算值CH2Cl2二氯甲烷CBZ(Cbz) 苄氧基羰基Cs2CO3碳酸铯
DDQ 2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并醌DEAD偶氮二羧酸二乙酯DIBAL 二异丁基氢化铝DIEA二异丙基乙胺DMAP4-二甲基氨基吡啶DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亚砜EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳二亚胺HClES-MS 电子喷雾质谱Et 乙基Et2O 乙醚Et3N 三乙胺EtOAc 乙酸乙酯FAB 快速原子轰击FN(SO2Ph)2N-氟苯琥珀酰亚胺HOAt1-羟基-7-氮杂苯并三唑HOBtN-羟基苯并三唑HPLC高效液相色谱法HRMS高分辨质谱i-PrOH 异丙醇LAH 氢化铝锂LDA 二异丙基氨化锂Me 甲基MF 分子式MgSO4硫酸镁MS 质谱NMM N-甲基吗啉Na2SO4硫酸钠
Ph苯基PhS(O)Me 苯亚磺酸甲酯Pr丙基r.t. 室温NaHCO3碳酸氢钠TFA 三氟乙酸THF 四氢呋喃TLC 薄层色谱法本发明化合物的制备使用易于得到的起始原料、试剂和对合成有机化学领域的普通技术人员熟知的常规方法或它们的变化，按照在以下反应流程和实施例或它们的改进中概述的方法，可制备本发明的化合物。在流程中给出的变量的具体定义仅用于示例性说明的目的并不打算限制所描述的方法。
如在流程1中概述的那样，制备结构式1-5的选择性雄激素受体调节剂(SARMs)。起始原料为在G.H.Rasmusson等，J.Med.Chem，271690-1701(1984)中公开的17β-羧酸酯1-1。
流程1 或者如在流程2中所示，从中间体1-3制备结构式1-5的化合物
流程2 如以下在流程3中概述的那样，制备在流程3中的结构式3-6的化合物。起始原料为在G.H.Rasmusson等，J.Med.Chem，292298-2315(1986)和R.L.Tolman等，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.，60303-309(1997)中公开的17β-羧酸3-1。
流程3
或者如在流程4中所示，从中间体3-5制备结构式3-6的化合物
流程4 提供以下实施例以进一步详细说明本发明化合物的制备和用途。它们不打算以任何方式限制本发明的范围，并且它们不应被如此解释。另外，在以下实施例中描述的化合物不打算解释为仅形成如本发明研究的类型，并且这些化合物或它们的部分的任何组合本身可形成一种类型。本领域技术人员将易于理解，以下制备方法的条件和过程的已知变化可用于制备这些化合物。除非另外指明，所有的温度以摄氏度给出。
流程5 实施例1步骤A2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酸甲酯(1-2)在-78℃下，向1-1(7.5g，21.6mmol)在THF(100mL)中的溶液中于20分钟内滴加1.5M LDA在THF(17.3mL，25.9mmol)中的溶液，然后搅拌1小时。然后于20分钟内加入FN(SO2Ph)2(10.2g，32.4mmol)在THF(40mL)中的溶液。30分钟后，移去冷浴并把反应物搅拌14小时。加入Et2O，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤混合物，干燥(MgSO4)，然后浓缩。在硅胶上层析化(己烷-EtOAc作为洗脱剂)，得到为无色固体的1-2(4.2g)。
MS计算值M+H366，实测值366.1。
步骤B2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酸甲酯(1-3)在-78℃下，向1-2(30g，82.1mmol)在THF(400mL)中的溶液中于30分钟内滴加1.5M LDA在THF(71.1mL，107mmol)中的溶液，然后搅拌1小时。然后于15分钟内加入苯亚磺酸甲酯(19.23g，123mmol)。30分钟后，移去冷浴并把反应物搅拌1小时。加入Et2O，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤混合物，干燥(MgSO4)，然后浓缩。使残余物溶于甲苯(200mL)中并在回流下加热2小时。蒸发溶剂并把残余物在硅胶上层析化(己烷-50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)，得到为浅黄色固体的1-3(20.4g)。
MS计算值M+H364，实测值364.1。
步骤C2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸(1-4)向1-3(2.4g，6.6mmol)在1，4-二噁烷(50mL)中的溶液中加入氢氧化锂(0.41g，9.9mmol)在水(20mL)中的溶液，并把混合物在100℃下加热3小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释混合物，然后用1N HCl、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩，得到为浅黄色固体的1-4(2.2g)。
MS计算值M+H350，实测值350。
步骤DN-(2-氟苯基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺(5-1)将1-4(0.12g，0.34mmol)、EDC(0.079g，0.41mmol)、HOAt(0.056g，0.41mmol)、NMM(0.15mL，1.37mmol)和2-氟苄基胺(0.52g，0.41mmol)在DMF(2mL)中的混合物搅拌14小时。用水稀释混合物，过滤，并先后用水和乙醚洗涤固体，然后真空干燥，得到为浅黄色固体的5-1(0.12g)。
MS计算值M+H457.2661，实测值457.2666。
流程6 实施例2步骤AS-(吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-硫代甲酸酯(2-1)将1-4(0.80g，2.30mmol)、2，2’-二硫代吡啶(1.01g，4.6mmol)和三苯基膦(1.2g，4.6mmol)在甲苯(10mL)中的混合物搅拌14小时。蒸发溶剂后，把固体悬浮于甲苯(5mL)中并用乙醚稀释。经过滤收集固体，用乙醚洗涤，然后真空干燥，得到为浅黄色固体的2-1(0.12g)。
MS计算值M+H443，实测值443。
步骤BN-(2-三氟甲基苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺(6-1)将2-1(0.25g，0.57mmol)、2-三氟甲基苯胺(0.18g，1.13mmol)和三氟甲磺酸银(II)(0.15g，0.57mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物搅拌14小时。蒸发溶剂后，把残余物在硅胶上层析化(己烷-EtOAc作为洗脱剂)，得到为浅黄色固体的6-1(0.12g)。
MS计算值M+H493.2473，实测值493.2470。
以与实施例1和2相似的方法，但是使用合适的胺以生成甲酰胺，制备在表1中的实施例3-50。
表1
流程7 (PBM＝4-甲氧基苄基)
实施例51步骤A4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-羧酸(3-2)向3-1(13.2g，39.82mmol)和EtOH(200ml)的悬浮液中加入LiOH(2g，47.8mmol，溶于20ml H2O)。向溶液中加入10％Pd/C(1g)，然后把混合物在1个大气压的H2下搅拌4.0小时。通过硅藻土垫过滤反应物，然后浓缩。向残余物中加入1N HCl。收集形成的固体，用Et2O洗涤，然后真空干燥，得到为白色固体的3-2(10.5g)。
步骤B4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-羧酸4-甲氧基苄基酯(3-3)向3-2(10.5g，31.48mmol)和DMF(200ml)的悬浮液中加入Cs2CO3(10g，47.8mmol)和4-甲氧基苄基氯(5.9g，37.78mmol)。把混合物加热至60℃过夜。加入EtOAc，用1N HCl、盐水洗涤混合物，干燥(MgSO4O)，浓缩。用EtOAc研磨残余物，然后过滤。浓缩溶液并把残余物在硅胶上层析化(己烷-EtOAc作为洗脱剂)，得到为白色固体的3-3(7.22g)。
MS计算值M+H454.6，实测值454.3。
步骤C2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸4-甲氧基苄基酯(3-4)在-78℃下，向3-3(7.2g，15.9mmol)在THF(100mL)中的溶液中于20分钟内滴加1.5M LDA在THF(12.7mL，19.05mmol)中的溶液，然后搅拌1小时。然后于20分钟内加入FN(SO2Ph)2(6.0g，19.05mmol)在THF(40mL)中的溶液。30分钟后，移去冷浴并把反应物搅拌14小时。加入Et2O，然后用水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。在硅胶上层析化(己烷-EtOAc作为洗脱剂)，得到为无色固体的3-4(3.1g)。
MS计算值M+H472.6，实测值472.3。
步骤D2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸(3-5)向3-4(3.1g，6.57mmol)在CH2Cl2(20ml)中的溶液中加入TFA(10ml)。30分钟后，浓缩溶液并然后与甲苯共沸。使残余物溶于CH2Cl2中，然后用1N HCl、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩，得到为白色固体的3-5(2.1g)。
MS计算值M+H352.5，实测值352.2。
步骤EN-(2-氟苯基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺(7-1)将3-5(0.10g，0.285mmol)、EDC(0.066g，0.34mmol)、HOAt(0.047g，0.34mmol)、NMM(0.13mL，1.14mmol)和2-氟苄基胺(0.52g，0.41mmol)在DMF(2mL)中的混合物搅拌14小时。用水稀释混合物，过滤，先后用水和乙醚洗涤固体，然后真空干燥，得到为浅黄色固体的7-1(0.12g)。
MS计算值M+H459.2818，实测值459.2812。
流程8 实施例52步骤AS-(吡啶-2-基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-硫代甲酸酯(4-1)使用在流程4中描述的方法，从3-5制备4-1。MS计算值M+H445，实测值445.1。
步骤BN-(2-三氟苯基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺(8-1)使用在流程4中描述的方法，从4-1制备8-1。MS实测值M+H495.2624。
以与实施例51和52相似的方法，但是使用合适的胺以生成甲酰胺，制备在表2中的实施例53-67。
表2
实施例68口服组合物作为本发明化合物的口服组合物的具体实施方案，将50mg本发明化合物与足够细分的乳糖混合，提供总量580-590mg以填充0号硬明胶胶囊。
实施例69经皮贴剂成分 量式I化合物40g硅酮流体 45g胶态二氧化硅 2.5g把硅酮流体和结构式I化合物混合在一起，加入胶态二氧化硅以增加粘度。然后把物料给予随后加热的由以下物质组成的密封聚合物叠层(laminate)聚酯释放衬垫(liner)、由硅酮或者丙烯酸聚合物组成的皮肤接触粘合剂，聚烯烃控制膜(例如聚乙烯、聚乙酸乙烯酯或聚氨基甲酸酯)，由聚酯多层(multilaminate)组成的不渗透性反向(backing)膜。然后把得到的层压簿片(laminated sheet)切成10cm2贴剂。计100片贴剂。
实施例70栓剂成分 量结构式I化合物25g聚乙二醇1000 1481g聚乙二醇4000 494g将聚乙二醇1000和聚乙二醇4000混合并熔融。把结构式I化合物混合到熔融的混合物中，倾入模具并使之冷却。计1000栓剂。
实施例71注射液成分 量结构式I化合物5g缓冲剂 q.s.
丙二醇 400mg注射用水 600mL于约50℃下，使结构式I化合物和缓冲剂溶于丙二醇中。然后伴随搅拌下加入注射用水并过滤得到的溶液，填充到安瓿中，密封并通过高压灭菌法灭菌。计1000安瓿。
实施例72注射液成分 量结构式I化合物5g缓冲剂 q.s.
硫酸镁七水合物 100mg注射用水 880mL伴随搅拌下，使结构式I化合物、硫酸镁七水合物和缓冲剂溶于注射用水，过滤得到的溶液，填充安瓿，密封并通过高压灭菌法灭菌。计1000安瓿。
下面的试验用于确定本发明的组织选择性雄激素受体调节剂活性。
鉴定具有SARM活性的化合物的体外和体内试验1.内源性表达AR材料的化合物亲和性的基于羟磷灰石的放射配体置换试验
结合缓冲液TEGM(10mM Tris-HCl，1mM EDTA，10％甘油，1mMβ-巯基乙醇，10mM钼酸钠，pH7.2)50％HAP浆Calbiochem Hydroxylapatite，快速流动，在10mMTris，pH8.0和1mM EDTA中。
冲洗缓冲液40mM Tris，pH7.5，100mM KCl，1mM EDTA和1mM EGTA。
95％EtOH甲基三烯酮(trienolone)，[17α-甲基-3H]，(R1881*)；NEN NET590甲基三烯酮(R1881)，NEN NLP005(溶于95％EtOH)二氢睾酮(DHT)[1，2，4，5，6，7-3H(N)]NEN NET453Hydroxylapatite快速流动；Calbiochem编号391947钼酸盐＝钼酸(Sigma，M1651)MDA-MB-453细胞培养基RPMI 1640(Gibco 11835-055)w/23.8mM NaHCO3，2mM L-谷氨酰胺在500mL完全培养基中 最终浓度10mL(1M Hepes)20mM5mL(200mM L-glu) 4mM0.5mL(10mg/mL人胰岛素在0.01 10μg/mLN HCl Calbiochem编号407694-S)50mL FBS(Sigma，F2442)10％1mL(10mg/mL庆大霉素Gibco 20μg/mL#15710-072)细胞传代用PBS冲洗细胞(Hall R.E.等，EuropeanJournal of Cancer，30A484-490(1994))两次，以相同的PBS(1∶10)稀释不含酚红的胰蛋白酶-EDTA。用1X胰蛋白酶冲洗细胞层，倾出过量的胰蛋白酶，于37℃把细胞层温育～2分钟。塞住烧瓶并检查细胞脱离迹象。一旦细胞开始溢出烧瓶，加入完全培养基以杀死胰蛋白酶。此时细胞计数，然后稀释至合适的浓度并分离(split)进入烧瓶或者盘中，用于进一步培养(通常1∶3至1∶6稀释)。
制备MDA-MB-453细胞溶胞产物当MDA细胞的70-85％融合时，如上那样使它们脱离，并于4℃在1000g下经离心10分钟收集。用TEGM(10mM Tris-HCl，1mMEDTA，10％甘油，1mM β-巯基乙醇，10mM钼酸钠，pH7.2)将细胞沉淀冲洗两次。最终洗涤之后，于TEGM中以107细胞/mL的浓度重悬浮细胞。在液氮或者乙醇/干冰浴中速冻细胞悬浮液并转移至干冰上的-80℃冷冻器中。建立结合试验前，把被冷冻的样品置于冰-水中以正好解冻(～1小时)。然后，于4℃在12500g至20000g下将样品离心30分钟。上清液立即用于建立试验。如果采用50μL的上清液，可在50μL的TEGM缓冲液中制备待测化合物。
多重化合物筛选的方法制备1xTEGM缓冲液，按下面的顺序制备含同位素的试验混合物EtOH(在反应液中最终浓度2％)、3H-R1881或者3H-DHT(在反应液中最终浓度0.5nM)和1xTEGM。[例如对100份样品，200μL(100×2)的EtOH+4.25μL的1∶103H-R1881储备液+2300μL(100×23)1xTEGM]。连续稀释化合物，例如，如果起始最终浓度为1μM，那么化合物为25μL的溶液，对双份样品，制备75μL的4×1μM溶液并把3μL的100μM加入到72μL的缓冲液，和1∶5系列稀释液中。
将25μL的3H-R1881微量和25μL化合物溶液首先混合在一起，随后加入50μL受体溶液。使反应液温和混合，在约200rpm下短暂离心，并且于4℃下温育过夜。制备100μL的50％HAP浆并加入到温育的反应液中，然后涡旋并于冰上温育5-10分钟。把反应混合物涡旋两次以上，以重悬浮HAP同时温育反应液。然后采用FilterMateTMUniversal Harvester板冲洗器(Packard)，用冲洗缓冲液冲洗在96孔格式板上的样品。冲洗过程转移含配体结合表达受体的HAP沉淀至Unifilter-96 GF/B滤板(Packard)上。在TopCount微闪烁计数器(Packard)上计数前，使滤板上的HAP沉淀与50μL的MICROSCINT(Packard)闪烁液一起温育30分钟。采用R1881作为参照物计算IC50s。本发明的组织选择性雄激素受体调节剂显示1微摩尔或更少的IC50值。
2.MMP1启动子抑制，瞬时转染试验(TRAMPS)于37℃、5％CO2下，在含10％碳-处理的FCS的无酚红MEM中培养HepG2细胞。为转染，在96孔白色透明底板上以10000细胞/孔铺展细胞。24小时后，按照制造商推荐的方法，采用FuGENE6转染剂，使MMP1启动子-荧光素酶报告基因构件和恒河猴表达构件(50∶1比率)与细胞共转染。通过插入人MMP1启动子片段(-179/+63)使MMP1启动子-荧光素酶报告基因构件生成为pGL2荧光素酶报告基因构件(Promega)并在CMV-Tag2B表达载体(Stratagene)中生成恒河猴AR表达构件。把细胞另外培养24小时，然后在100nM佛波醇-12-肉豆蔻醇-13-乙酸酯(PMA)存在下，用待测化合物处理，用于增加MMP1启动子的基础活性。此时加入化合物，在1000nM-0.03nM的范围下，10个稀释液，在10X浓度下，1/10th体积(实例将10微升配体(10X)加入到已存在于孔中的100微升培养基中)。另外培养细胞48小时。然后用PBS冲洗细胞两次并通过向孔中加入70μL的溶胞缓冲液(1x，Promega)溶解细胞。采用1450 Microbeta Jet(PerkinElmer)发光计在96孔格式板上测量荧光素酶活性。待测化合物的活性作为得自PMA-刺激的控制水平的荧光素酶信号的抑制作用呈现。报道EC50和Emax值。本发明的组织选择性雄激素受体调节剂通常激活大于约50％的亚微摩尔EC50值和Emax值的抑制作用。
参考文献a.Newberry EP，Willis D，Latifi T，Boudreaux JM，Towler DA，“成纤维细胞生长因子受体信号通过二重Ets-AP1基元激活人间质肠道胶原酶启动子(Fibroblast growth factor receptor signaling activates thehuman interstitial collagenase promoter via the bipartite Ets-AP1element)，”Mol.Endocrinol.111129-44(1997).
b.Schneikert J，Peterziel H，Defossez PA，Klocker H，Launoit，CatoAC，“雄激素受体-Ets蛋白相互作用为甾体激素介导的基质金属蛋白酶表达下调的新机制(Androgen receptor-Ets protein interaction is anovel mechanism for steroid hormone-mediated down-modulation ofmatrix metalloproteinase expression)，”J.Biol.Chem.27123907-23913(1996).
3.配体诱导的雄激素受体N-末端与C-末端域相互作用的哺乳动物双杂交试验(激动剂模式)本试验评价AR激动剂诱导rhAR的N-末端域(NTD)与C-末端域(CTD)之间的相互作用的能力，这反映了通过激活雄激素受体介导的体内女性男性化的潜在性。作为哺乳动物双-杂交(two-hybrid)试验，在CV-1猴肾细胞中，rhAR的NTD和CTD的相互作用被定量为Gal4DBD-rhARCTD融合蛋白和VP16-rhARNTD融合蛋白之间配体诱导的相关程度。
转染前一天，CV-1细胞经胰酶消化和计数，然后在96孔板或者更大的板(相应扩大)上，在DMEM+10％FCS中于20000细胞/孔铺展细胞。第二天上午，按照制造商推荐的方法，采用LIPOFECTAMINE PLUS试剂(GIBCO-BRL)，用pCBB1(在SV40早期启动子下Gal4DBD-rhARLBD融合构件表达)、pCBB2(在SV40早期启动子下VP16-rhARNTD融合构件表达)和pFR(Gal4应答荧光素酶报告基因，Promega)共转染CV-1细胞。简言之，0.05μg pCBB1、0.05μg pCBB2和0.1μg pFR的DNA混合物在混有“PLUS试剂”(1.6μL，GIBCO-BRL)的3.4μL OPTI-MEM(GIBCO-BRL)中混合并在室温(RT)下温育15分钟，以形成预先络合的DNA。
对每孔，在第二个试管中把0.4μL LIPOFECTAMINE Reagent(GIBCO-BRL)稀释到4.6μL OPTI-MEM中并且混合形成稀释的LIPOFECTAMINE Reagent。把预先复合的DNA(以上)和稀释的LIPOFECTAMINE Reagent(以上)合并，混合并于室温下温育15分钟。用40μL/孔OPTI-MEM替代细胞上的培养基，并把10μl DNA-类脂复合物加入到每孔中。使复合物温和混合到培养基中并于37℃、5％CO2下温育5小时。温育后，加入200μL/孔D-MEM和13％碳-剥离的FCS，随后于37℃、5％CO2下温育。24小时后，在所需的浓度(1nM-10μM)下加入待测化合物。48小时后，按照制造商的方法，采用LUC-Screen系统(TROPIX)测量萤光素酶活性。通过连续加入试验溶液1随后加入试验溶液2，每次50μL，直接在孔中进行试验。在室温下温育40分钟后，用2-5秒直接测量发光。
待测化合物的活性计算为相对于用3nM R1881得到的活性的Emax。在这个试验中，本发明的一般组织选择性雄激素受体调节剂显示弱的或者没有激动剂活性，在10微摩尔下激动剂活性小于50％。
参考文献He B，Kemppainen JA，Voegel JJ，Gronemeyer H，Wilson EM，“Activation function in the human androgen receptor ligand bindingdomain mediates inter-domain communication with the NH(2)-terminaldomain”，J.Biol.Chem.27437219-37225(1999)。
4.抑制雄激素受体的N-末端与C-末端域之间相互作用的哺乳动物双-杂交试验(拮抗剂模式)本试验评价在如上描述的哺乳动物双-杂交试验中待测化合物拮抗R1881对rhAR的NTD与CTD之间的相互作用的刺激作用。
转染48小时后，通常在10μM、3.3μM、1μM、0.33μM、100nM、33nM、10nM、3.3nM和1nM最终浓度下，用待测化合物处理CV-1细胞。在37℃、5％CO2下温育10-30分钟后，把AR激动剂甲基三烯酮(methyltrienolone)(R1881)加入到0.3nM的最终浓度并于37℃温育。48小时后，按照制造商推荐的方法，采用LUC-Screen系统(TROPIX)测量萤光素酶活性。待测化合物拮抗R1881作用的能力被计算为与单独用0.3nM R1881的值相比较的相对发光。
本发明的SARM化合物在本试验中通常显示拮抗活性，IC50值小于1微摩尔。
5.雄激素受体的反式激活调节作用(TAMAR)本试验评价待测化合物控制MDA-MB-453细胞(一种天然表达人AR的人乳腺癌细胞系)中的MMTV-LUC报告基因的转录的能力。试验测量连接LUC报告基因的修饰的MMTV LTR/启动子的诱导作用。
在“指数生长培养基(Exponential Growth Medium)”中(其由不含酚红的含有10％FBS、4mM L-谷氨酰胺、20mM HEPES、10ug/mL人胰岛素和20ug/mL庆大霉素的RPMI 1640组成)，于白色、透明底部的96孔板上铺展20000-30000细胞/孔。温育条件为37℃和5％CO2。以分批方式进行转染。细胞胰蛋白酶经消化并在适量的新鲜培养基中计算正确的细胞数目，然后与Fugene/DNA合剂混合物温和混合并铺展到96孔板上。所有的孔接受200μl的培养基+类脂/DNA复合物，然后于37℃温育过夜。转染合剂由不含血清的Optimem、Fugene 6试剂和DNA组成。接着进行制造商(Roche Biochemical)的建立合剂的方案。类脂(μl)对DNA(μg)的比率约为3∶2，室温下的温育时间为20分钟。转染后16-24小时，用待测化合物处理细胞，以使最终DMSO(媒介物)浓度为＜3％。将细胞暴露于待测化合物48小时。48小时后，经Promega细胞培养溶胞缓冲液溶解细胞30-60分钟，然后用96孔格式发光计测试提取液中的萤光素酶活性。
待测化合物的活性计算为相对于用100nM R1881得到的活性的Emax。
参考文献a.R.E.Hall等，“MDA-MB-453，一种用雄激素受体高度表达的雄激素应答人乳腺癌细胞系(MDA-MB-453，an androgen-responsive humanbreast carcinoma cell line with high androgen receptor expression)，”Eur.J.Cancer.，30A484-490(1990).
b.R.E.Hall等，“通过在人乳腺癌细胞中的甾体和视黄酸调节雄激素受体基因表达(Regulation of androgen receptor gene expression bysteroids and retinoic acid in human breast-cancer cells)，”Int.J.Cancer.，52778-784(1992).
6.体内前列腺试验将性早熟的9-10周龄雄性Sprague-Dawley大鼠用于预防模式中。目标是测量雄激素样化合物显示的对在摘除试验(睾丸摘除术[ORX])后7天期间内发生的使腹部前列腺和精囊迅速退化(～85％)的延迟作用。
将大鼠睾丸切除(ORX)。对每只大鼠称重，然后通过异氟烷气体麻醉以维持作用。在阴囊中造成1.5cm前后位切口。将右侧睾丸从腹内取出。用4.0丝线在离睾丸近端0.5cm结扎精囊动脉和输精管。在远离结扎部位，通过一个小手术剪的切口取出睾丸。把组织残体恢复为阴囊。对左侧睾丸重复相同的方法。当两侧残体恢复为阴囊时，用4.0丝线缝合阴囊和覆盖的皮肤。对Sham-ORX，完成除结扎和切开以外的所有的方法。10-15分钟内大鼠最后恢复清醒和充分的运动。
手术切口缝合后迅速皮下或者口服给予大鼠一定剂量的待测化合物。治疗另外持续6天。
尸体剖检和终点首先对大鼠称重，然后在CO2室麻醉直到接近死亡。经心脏穿刺得到约5mL全血。然后检测大鼠的某些死亡迹象和ORX完全度。对前列腺的腹部部位定位并以高度仿效的方式粗粗地分离。把腹部前列腺吸干3-5秒，然后称重(VPW)。最后，对精囊定位并剖割分离。把腹部精囊吸干3-5秒，然后称重(SVWT)。
本试验的原始数据为腹部前列腺和精囊的重量。第二批数据包括血清LH(黄体化激素)和FSH(卵泡刺激激素)，骨形成和女性男性化的可能的血清标记。通过ANOVA加Fisher PLSD事后检验(post-hoc)分析数据以鉴定组间差异。评价待测化合物抑制ORX诱导的VPW和SVWT丢失的程度。
7.体内骨形成试验7-10月龄的雌性Sprague-Dawley大鼠用于刺激成年女性的治疗模式。75-180天前将大鼠卵巢切除(OVX)，引起骨丢失并刺激雌激素缺乏、骨质疏松症的成年女性。用低剂量的强效抗重吸收药阿仑膦酸盐(0.0028mpk SC，2X/wk)在第0天开始预先治疗。在第15天，开始用待测化合物治疗。待测化合物治疗发生在第15-31天，第32天尸体剖检。目标是通过在骨膜表面增加的荧光色素标记显示，测量雄激素样化合物增加骨形成的量的程度。
在常规试验中，九组大鼠(每组七只)被研究。
在第19和29天(治疗的第5和15天)，每只大鼠给予单次皮下注射钙黄绿素(8mg/kg)。
8.尸体剖检和终点首先对大鼠称重，然后在CO2室麻醉直到接近死亡。经心脏穿刺得到约5mL全血。然后检测大鼠死亡迹象和OVX完全度。首先，对子宫定位，以高度仿效的方式粗粗地分离。吸干3-5秒，然后称重(UW)。将子宫置于10％中性缓冲福尔马林中。其次，把右腿在髋部关节处切断。在膝部分离股骨和胫骨，随后去除肌肉，然后置于70％乙醇中。
在股骨近-远端中点的中心处将中右股骨的1cm切片置于闪烁小管中，并在标准乙醇和丙酮中脱水和脱脂，然后引入溶液中，同时增加甲基丙烯酸甲酯的浓度。在90％甲基丙烯酸甲酯10％邻苯二甲酸二丁基酯的混合物中浸泡，使之聚合48-72小时以上。打碎小瓶，将塑料塞(plastic block)的密封面调整(trimmed)到便于适合虎钳样Leica 1600 Saw Microtome的样品固定器上，沿着骨的长轴制备交叉切片。制备85μm厚度的三块交叉切片并固定到玻璃盖片上。选择来自每只大鼠的接近骨中点的一块切片被并编盲码(blind-coded)。每一切片的骨膜表面被用于评估总骨膜表面、单一荧光色素标记、双荧光色素标记和内标准距离。
本试验的原始数据为携带双标记和矿物质并置(apposition)比率的骨膜表面的百分比(内标距离(μm)/10d)，骨形成的半独立标记。第二批数据包括子宫重量和组织学特征。三个终点可包括骨形成和女性男性化的血清标记。通过ANOVA plus Fisher PLSD事后检验分析数据以鉴定组间差异。评价待测化合物增加骨形成终点的程度。
当前面说明书讲授本发明的原理时，实施例提供阐述的目的，应该理解，在下面的权利要求及其等价物的范围内，本发明的实践包括所有的常见的变化、选择、或者修饰。
权利要求
1.一种结构式I的化合物 或其药学上可接受的盐或对映体；其中n为0、1或2；a-b表示CF＝CH、CHFCH2或CF2CH2；R1为氢、羟基甲基或C1-3烷基，其中烷基为未取代的或由1-7个氟原子取代R2为氢或C1-4烷基；R3选自C1-4烷基，(CH2)n-杂环烷基，和(CH2)n-芳基，其中芳基选自(1)苯基，(2)萘基，(3)苯并咪唑基，(4)苯并呋喃基，(5)苯并噻吩基，(6)苯并噁唑基，(7)苯并噻唑基，(8)苯并二氢呋喃基，(9)1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，(10)2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基，(11)吲哚基，(12)喹啉基，(13)异喹啉基，(14)呋喃基，(15)噻吩基，(16)咪唑基，(17)噁唑基，(18)噻唑基，(19)异噁唑基，(20)异噻唑基，(21)吡唑基，(22)吡咯基，(23)吡啶基，(24)嘧啶基，(25)吡嗪基，(26)噻二唑基，(27)噁二唑基，(28)三唑基，(29)四唑基，和(30)2，3-二氢化茚基；其中烷基或杂环烷基为未取代的或由1-3个独立选自卤素、羟基和C1-4烷氧基的取代基取代；如在项目(1)-(30)中定义的芳基为未取代的或由1-3个独立选自以下的基团取代卤素、苯基、C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、苯基-C1-6烷基、氨基-C0-6烷基、C1-6烷基氨基-C0-6烷基、(C1-6烷基)2氨基-C0-6烷基、苯基-C0-6烷基氨基-C0-6烷基、(苯基-C0-6烷基)2氨基-C0-6烷基、C1-6烷硫基、苯基-C0-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、苯基-C0-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、苯基-C0-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基-C0-6烷基、苯基-C0-6烷氧基-C0-6烷基、羟基羰基-C0-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C0-6烷基、苯基-C0-6烷氧基羰基-C0-6烷基、羟基羰基-C1-6烷氧基、羟基-C0-6烷基、氰基、硝基、全氟-C1-4烷基、全氟-C1-4烷氧基、氧代基、C1-6烷基羰氧基、苯基-C0-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、苯基-C0-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、苯基-C0-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、苯基-C0-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基、苯基-C0-6烷基氨基羰基氨基、(C1-6烷基)2氨基羰基氨基、(苯基-C0-6烷基)2氨基羰基氨基、(C1-6烷基)2氨基羰氧基和(苯基-C0-6烷基)2氨基羰氧基；并且其中在(CH2)n中的任何亚甲基(CH2)碳原子为未取代的或由1-2个独立选自卤素、羟基和C1-4烷基的基团取代；或者当在相同的亚甲基(CH2)上时，两个取代基与它们所连接的碳原子连接在一起形成环丙基；或者R2和R3一起形成与具有0、1或2个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳族环系统稠合的5-或6-元饱和环。
2.权利要求1的化合物，其中R1为氢或甲基。
3.一种结构式I的化合物 或其药学上可接受的盐或对映体；其中n为0、1或2；a-b表示CF＝CH、CHFCH2或CF2CH2；R1为氢、羟基甲基或C1-3烷基，其中烷基为未取代的或由1-7个氟原子取代；R2为氢或C1-4烷基；R3选自C1-4烷基，和(CH2)n-芳基，其中芳基选自(1)苯基，(2)萘基，(3)苯并咪唑基，(4)苯并呋喃基，(5)苯并噻吩基，(6)苯并噁唑基，(7)苯并噻唑基，(8)苯并二氢呋喃基，(9)1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，(10)2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基，(11)吲哚基，(12)喹啉基，(13)异喹啉基，(14)呋喃基，(15)噻吩基，(16)咪唑基，(17)噁唑基，(18)噻唑基，(19)异噁唑基，(20)异噻唑基，(21)吡唑基，(22)吡咯基，(23)吡啶基，(24)嘧啶基，(25)吡嗪基，(26)噻二唑基，(27)噁二唑基，(28)三唑基，(29)四唑基，和(30)2，3-二氢化茚基；其中烷基或杂环烷基为未取代的或由1-3个独立选自卤素、羟基和C1-4烷氧基的取代基取代；如在项目(1)-(30)中定义的芳基为未取代的或由1-3个独立选自以下的基团取代卤素、苯基、C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、苯基-C1-6烷基、氨基-C0-6烷基、C1-6烷基氨基-C0-6烷基、(C1-6烷基)2氨基-C0-6烷基、苯基-C0-6烷基氨基-C0-6烷基、(苯基-C0-6烷基)2氨基-C0-6烷基、C1-6烷硫基、苯基-C0-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、苯基-C0-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、苯基-C0-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基-C0-6烷基、苯基-C0-6烷氧基-C0-6烷基、羟基羰基-C0-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C0-6烷基、苯基-C0-6烷氧基羰基-C0-6烷基、羟基羰基-C1-6烷氧基、羟基-C0-6烷基、氰基、硝基、全氟-C1-4烷基、全氟-C1-4烷氧基、氧代基、C1-6烷基羰氧基、苯基-C0-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、苯基-C0-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、苯基-C0-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、苯基-C0-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基、苯基-C0-6烷基氨基羰基氨基、(C1-6烷基)2氨基羰基氨基、(苯基-C0-6烷基)2氨基羰基氨基、(C1-6烷基)2氨基羰氧基和(苯基-C0-6烷基)2氨基羰氧基；并且其中在(CH2)n中的任何亚甲基(CH2)碳原子为未取代的或由1-2个独立选自卤素、羟基和C1-4烷基的基团取代；或者当在相同的亚甲基(CH2)上时，两个取代基与它们所连接的碳原子连接在一起形成环丙基；或者R2和R3一起形成与具有0、1或2个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳族环系统稠合的5-或6-元饱和环。
4.权利要求3的化合物，其中R1为氢或甲基。
5.权利要求1的化合物，其中a-b表示CF＝CH。
6.权利要求1的化合物，其中a-b表示CHFCH2。
7.权利要求1的化合物，其中R2为氢和R3为(CH2)n-芳基。
8.权利要求7的化合物，其中n为0或1。
9.权利要求1的化合物，其中R1为甲基，a-b表示CF＝CH，R2为氢和R3为(CH2)n-芳基。
10.权利要求9的化合物，其中n为0或1。
11.权利要求1的化合物，其中R1为甲基，a-b表示CHFCH2，R2为氢和R3为(CH2)n-芳基。
12.权利要求11的化合物，其中n为0或1。
13.权利要求1的化合物，其中R1为甲基，a-b表示CF＝CH，R2为氢和R3为(CH2)n-杂环烷基。
14.权利要求13的化合物，其中n为0或1。
15.权利要求1的化合物，其中R1为甲基，a-b表示CHFCH2，R2为氢和R3为(CH2)n-杂环烷基。
16.权利要求15的化合物，其中n为0或1。
17.权利要求2的化合物，它选自以下化合物，其药学上可接受的盐和对映体1 N-(2，2，2-三氟乙基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；2 N-(2-氟苯基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；3 N-(3-氟苯基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；4 N-(2-三氟甲基苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；5 N-(2-氯苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；6 N-(4-甲氧基苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；7 N-(3-甲氧基苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；8 N-(2-甲基苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；9 N-(3-甲基苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；10 N-(2-氟苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；11 N-(3-氟苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；12 N-(4-氟苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；13 N-(4-氯-2-氟苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；14 N-(2，4-二氟苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；15 N-(α-甲基苯基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；16 N-(苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；17 N-(4-氯-2-三氟甲基苯基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；18 N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；19 N-(噻吩-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；20 N-(噻吩-3-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；21 N-(2-三氟甲基苯基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；22 N-(苯并咪唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；23 N-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；24 N-(1-甲基-5-三氟甲基苯并咪唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；25 N-(5-氯苯并咪唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；26 N-(5-甲氧基苯并咪唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；27 N-(苯并噻唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；28 N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；29 N-(噻唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；30 N-(4-甲基噻唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；31 N-(噻唑-4-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；32 N-(1-甲基咪唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；33 N-(四氢-2H-吡喃-2(S)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；34 N-(四氢-2H-吡喃-2(R)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；35 N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2(R)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；36 N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2(S)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；37 N-(四氢呋喃-2(S)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；38 N-(四氢呋喃-2(R)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；39 N-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；40 N-(2-氟苯基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；41 N-(2-三氟甲基苯基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；42 N-(3-甲氧基苯基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；43 N-(4-甲氧基苯基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；44 N-(2-三氟甲基苯基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；45 N-(2-氯苯基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；46 N-(2-氟苯基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；47 N-(苯并咪唑-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；48 N-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；49 N-(噻唑-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；50 N-(呋喃-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；和51 N-(噻吩-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺。
18.权利要求17的化合物，其选自以下化合物，其药学上可接受的盐和对映体1 N-(2-氟苯基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；2 N-(3-氟苯基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；3 N-(5-氯苯并咪唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；4 N-(5-甲氧基苯并咪唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；5 N-(苯并噻唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；6 N-(四氢-2H-吡喃-2(S)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；7 N-(四氢-2H-吡喃-2(R)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；8 N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2(R)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；9 N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2(S)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；10 N-(四氢呋喃-2(S)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；11 N-(四氢呋喃-2(R)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；12 N-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；13 N-(2-氟苯基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；14 N-(噻唑-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；15 N-(呋喃-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；和16 N-(噻吩-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺。
19.权利要求18的化合物，其选自以下化合物，其药学上可接受的盐和对映体1 N-(四氢-2H-吡喃-2(S)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；2 N-(四氢-2H-吡喃-2(R)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；3 N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2(R)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；4 N-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2(S)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；5 N-(四氢呋喃-2(S)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；6 N-(四氢呋喃-2(R)-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；7 N-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺。
20.权利要求18的化合物，它选自以下化合物，其药学上可接受的盐和对映体1 N-(2-氟苯基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；2 N-(3-氟苯基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；3 N-(5-氯苯并咪唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；4 N-(5-甲氧基苯并咪唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；5 N-(苯并噻唑-2-基甲基)-2-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；6 N-(2-氟苯基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；7 N-(噻唑-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；8 N-(呋喃-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；和9 N-(噻吩-2-基甲基)-2α-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺。
21.一种用于在需要这样调节的哺乳动物中调节由激素受体介导的功能的方法，该方法包括给于治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或对映体。
22.一种在需要这样激活的哺乳动物中激活雄激素受体功能的方法，该方法包括给于治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或对映体。
23.权利要求21的方法，其中由雄激素受体介导的所述功能在至少一种骨和肌肉组织中被激活并且在前列腺或子宫中被阻断。
24.一种在哺乳动物治疗由雄激素缺乏引起的或者可通过雄激素替代改善，或者可通过雄激素替代增加的疾病的方法，所述疾病选自削弱的肌肉紧张性、骨质疏松症、骨质减少、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、牙周病、骨折、骨重建手术后的骨损伤、少肌症、衰弱、皮肤老化、男性性腺机能减退、女性绝经后的症状、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、肥胖症、再生障碍性贫血和其它的造血疾病、关节炎性疾病、HIV-消耗、前列腺癌、癌症恶病质、肌营养不良、早熟的卵巢衰竭和自身免疫性疾病，该方法包括给予需要这样治疗的哺乳动物治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或对映体。
25.权利要求24的方法，其中所述疾病为骨质疏松症。
26.一种在有此需要的哺乳动物中治疗骨质疏松症的方法，该方法包括给予治疗有效量的权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐或对映体。
27.权利要求26的方法，它还包括给于选自以下的药物(a)雌激素或雌激素衍生物，单独或与黄体酮或者黄体酮衍生物联合给予，(b)二膦酸盐，(c)抗雌激素或选择性雌激素受体调节剂，(d)αvβ3整联蛋白受体拮抗剂，(e)组织蛋白酶K抑制剂，(f)HMG-CoA还原酶抑制剂，(g)破骨细胞液泡ATP酶抑制剂，(h)结合于破骨细胞受体的VEGF拮抗剂，(i)过氧化物酶体增殖物-活化受体γ激活剂，(j)降钙素，(k)钙受体拮抗剂，(l)甲状旁腺激素或它的类似物，(m)生长激素促分泌剂，(n)人生长激素，(o)胰岛素样生长因子，(p)β38蛋白激酶抑制剂，(q)骨形成蛋白，(r)BMP拮抗作用抑制剂，(s)前列腺素衍生物，(t)维生素D或维生素D衍生物，(u)维生素K或维生素K衍生物，(v)依普黄酮，(w)氟化物盐，(x)饮食钙补剂，和(y)骨保护素。
28.权利要求27的方法，其中(a)雌激素或雌激素衍生物，单独或与黄体酮或者黄体酮衍生物联合给予，选自共轭雌激素、马雌激素、17β-雌二醇、雌酮、17β-乙炔基雌二醇、含有至少一种选自炔诺酮和甲氧基黄体酮乙酸酯的17β-乙炔基雌二醇；(b)二膦酸盐选自阿仑膦酸盐、氯膦酸盐、依替膦酸盐、依班膦酸盐、英卡膦酸盐、米诺膦酸盐、萘立膦酸盐、奥帕膦酸盐、帕米膦酸盐、吡膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐和唑来膦酸盐；(c)抗雌激素或选择性雌激素受体调节剂选自雷洛昔芬、氯米芬、珠氯米芬、恩氯米芬、萘福昔定、CI-680、CI-628、CN-55945-27、Mer-25、U-11555A、U-100A、他莫昔芬、拉索昔芬、托瑞米芬、azorxifene、EM-800、EM-652、TSE 424、屈洛昔芬、艾多昔芬和左美洛昔芬；(d)HMG-CoA还原酶抑制剂选自洛伐他汀、辛伐他汀、二羟基开环酸辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀和尼伐他汀；(e)降钙素为作为鼻喷雾剂给药的鲑鱼降钙素；(f)骨形成蛋白选自BMP2、BMP3、BMP5、BMP6、BMP7、TGFβ和GDF5；(g)胰岛素样生长因子选自IGFI和IGFII，单独或与IGF结合蛋白3联合使用；(h)前列腺素衍生物选自前列腺素受体EP1、EP2、EP4、FP和IP的激动剂；(i)成纤维细胞生长因子选自aFGF和bFGF；(j)甲状旁腺激素(PTH)或PTH类似物选自PTH皮下注射液、人PTH(1-84)、人PTH(1-34)及其它天然的或替代品的部分系列；(k)维生素D或维生素D衍生物选自天然维生素D、25-OH-维生素D3、1α，25(OH)2维生素D3、1α-OH-维生素D3、1α-OH-维生素D2、二氢速甾醇、26，27-F6-1α，25(OH)2维生素D3、19-去甲-1α，25(OH)2维生素D3、22-氧杂骨化三醇、卡泊三醇、1α，25(OH)2-16-烯-23-炔-维生素D3(Ro 23-7553)、EB1089、20-表-1α，25(OH)2维生素D3、KH1060、ED71、1α，24(S)-(OH)2维生素D3和1α，24(R)-(OH)2维生素D3；(l)饮食钙补剂选自碳酸钙、枸橼酸钙和天然钙盐；和(m)氟化物盐选自氟化钠和氟代磷酸一钠盐(MFP)；及其药学上可接受的盐。
29.权利要求28的方法，其中二膦酸盐为阿仑膦酸一钠盐三水合物或阿仑膦酸一钠盐一水合物。
30.权利要求20的方法，其中所述药物选自(a)雌激素或雌激素衍生物，单独或与黄体酮或者黄体酮衍生物联合使用，(b)二膦酸盐，(c)抗雌激素或选择性雌激素受体调节剂，(d)αvβ3整联蛋白受体拮抗剂，(e)组织蛋白酶K抑制剂，(f)破骨细胞液泡ATP酶抑制剂，(g)结合于破骨细胞受体的VEGF拮抗剂，(h)降钙素，(i)骨保护素，和(j)甲状旁腺激素或其类似物。
31.一种药用组合物，它包含治疗有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
32.权利要求31的组合物，它还包含选自以下的活性成分(a)雌激素或雌激素衍生物，单独或与黄体酮或者黄体酮衍生物联合使用，(b)二膦酸盐，(c)抗雌激素或选择性雌激素受体调节剂，(d)αvβ3整联蛋白受体拮抗剂，(e)组织蛋白酶K抑制剂，(f)HMG-CoA还原酶抑制剂，(g)破骨细胞液泡ATP酶抑制剂，(h)结合于破骨细胞受体的VEGF拮抗剂，(i)过氧化物酶体增殖物-活化受体γ激活剂，(j)降钙素，(k)钙受体拮抗剂，(l)甲状旁腺激素或它的类似物，(m)生长激素促分泌剂，(n)人生长激素，(o)胰岛素样生长因子，(p)p38蛋白激酶抑制剂，(q)骨形成蛋白，(r)BMP拮抗作用抑制剂，(s)前列腺素衍生物，(t)维生素D或维生素D衍生物，(u)维生素K或维生素K衍生物，(v)依普黄酮，(w)氟化物盐，(x)饮食钙补剂，和(y)骨保护素。
33.权利要求32的组合物，其中所述活性成分选自(a)雌激素或雌激素衍生物，单独或与黄体酮或者黄体酮衍生物联合使用，(b)二膦酸盐，(c)抗雌激素或选择性雌激素受体调节剂，(d)αvβ3整联蛋白受体拮抗剂，(e)组织蛋白酶K抑制剂，(f)破骨细胞液泡ATP酶抑制剂，(g)降钙素，(h)骨保护素，和(i)甲状旁腺激素或其类似物。
34.权利要求33的组合物，其中所述二膦酸盐为阿伦膦酸盐。
35.一种在有此需要的哺乳动物中增加骨矿物质密度的方法，该方法包括给予治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或对映体。
36.一种在有此需要的哺乳动物中减少脊椎或非脊椎骨折的风险的方法，该方法包括给予治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或对映体。
37.一种在有此需要的哺乳动物中影响骨代谢标记的方法，该方法包括给予治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或对映体。
38.一种通过使权利要求1的化合物与药学上可接受的载体混合制备的药用组合物。
39.一种用于制备药用组合物的方法，它包括使权利要求1的化合物与药学上可接受的载体混合。
40.一种在有此需要的哺乳动物中治疗或预防关节炎性疾病的方法，该方法包括给予治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或对映体。
41.一种权利要求40的方法，其中所述关节炎性疾病选自类风湿性关节炎和骨关节炎。
全文摘要
结构式I的化合物为以组织选择性方式起作用的雄激素受体(AR)调节剂。它们在骨和/或肌肉组织中用作雄激素受体激动剂，同时拮抗在男性患者前列腺或女性患者子宫中的AR。因此，这些化合物单独或与其它的活性药物联合用于治疗由雄激素缺乏引起的或其可通过给予雄激素改善的疾病，所述疾病包括骨质疏松症、骨质减少、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、牙周病、骨折、骨重建手术后的骨损伤、少肌症、衰弱、皮肤老化、男性性腺机能减退、女性绝经后的症状、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、肥胖症、再生障碍性贫血和其它造血疾病、炎性关节炎和关节修复、HIV－消耗、前列腺癌、癌症恶病质、肌营养不良、早熟的卵巢衰竭和自身免疫性疾病。
文档编号A61P21/00GK1652786SQ03810485
公开日2005年8月10日 申请日期2003年3月7日 优先权日2002年3月13日
发明者R·S·梅斯纳, J·J·佩尔金斯 申请人:麦克公司