专利名称：用于经颅磁刺激的磁结构和定时方案的制作方法
技术领域：
本发明涉及经颅磁刺激(transcranialmagnetic stimulation ;TMS)、装置、设备及其使用方法。
背景技术：
经颅磁刺激(TMQ是用于刺激大脑和神经活动的领先无创装置。因而，看到TMS 在多种应用中的使用显著增多，这些应用可从用于抑郁症或偏头痛的治疗性处理到在大量研究课题中探测大脑活动。TMS是对无创探测能力和干预模态领域的创新性和革命性补充。 此类探测的发展是神经病学和神经外科学中诊断和治疗手段的主要课题之一。TMS的主要限制因素是其激活区域的精确度和特异性。TMS目前只能够激发大脑中的特定区域，大部分是在皮质中。尚不清楚是什么决定了大脑区域对于磁刺激的易受影响性。经颅磁刺激(TMQ是一种用于刺激大脑的无创技术，其对研究和临床应用而言均颇具前景。然而，这种基础技术过去基本上没有变化，并且其应用进展也是少之又少。近来的发展集中于两个方面以高频重复率传递脉冲的能力，和到达大脑的更深区域。由于替换有效但高侵入性的电惊厥治疗(Electro Convulsive Therapy ；ECT)来治疗对药物无反应的抑郁症这样的希望存在，因此这在部分程度上推动了上述发展。然而，TMS在其这一发展阶段的主要限制因素是施加场的高特异性方向性，其需要对移动和干扰极度敏感的精确靶向应用。位置和定向都必须以高分辨率确定并且一旦最佳位置确定，就必须在整个治疗期间将磁体保持在该位置处。稳定的可重置的定位可使用MRI成像和立体定向定位来实现， 但是改善方向敏感性并赋予应用TMS的更高效方式的装置是未来磁体发展的目标。方向敏感性因神经元受激发而产生，只要神经元的轴突沿着感应电场被精确引导。近来证实，神经元培养物是用于发展TMS的主要实现工具，利用其可对新磁体、药物与TMS组合治疗、新方案和其它新措施进行筛选和测试，而无需动物或人受试者。在培养物中产生动作电位反应的能力依赖于两种属性，即大小和定向。对定向的依赖性因神经元的磁刺激发生于轴突而产生，沿着感应电场的轴突突出度是用于实现激发的相关参数。使用准一维图案化培养物，可引导轴突沿着与磁体同中心的圆环生长，从而促使其沿着感应电场具有大范围的突出度。应注意，如果有可通过启动树突中的动作电位来激发神经元，则情形将发生变化，并且方向性将不再至关重要。这种激发的实施方案在下文描述。已鉴定的另一个重要特点是，通过刺激特别敏感的神经元的亚群来实现初始激发，所述神经元随后充当用于发放整个网络的成核中心。在已经通过应用受体拮抗剂 (CNQX、APV和荷包牡丹碱(Bicuculline))完全切断的培养物中，只有这一小亚组(约) 具有活性并对磁刺激做出反应。当连接培养物时，此核负责引发网络中所有神经元的群体反应。如果核的尺寸过小，那么向网络中神经元的激励输入不足以启动群体反应。因此，为实现对磁刺激的群体反应，必须激发大量启动神经元中的动作电位。在轴突定向为随机的神经元网络中，使用常规TMS难以满足此需求，因为其感应场的定向是恒定的并且足够大量的轴突将沿着此场被引导的概率较低。
发明内容
在一个实施方案中，本发明提供一种用于改进的神经元激发的方法，所述方法包括使一个或多个神经元经受旋转电场，由此激发所述一个或多个神经元。在一个实施方案中，旋转电场是至少两个含时电场的矢量和。在一个实施方案中，所述至少两个含时电场由至少两个含时磁场感应产生。在一个实施方案中，所述至少两个含时磁场通过使电流流过至少两个分离的独立线圈来感应产生。在一个实施方案中，所述两个分离的独立线圈通过所述电流期间的相移来激励。 在一个实施方案中，线圈产生至少两个含时电场，其矢量和随时间改变定向。在一个实施方案中，所述至少两个含时场相对于彼此成一定角度。在一个实施方案中，该角度是90度角。在一个实施方案中，两个线圈经独立地激励。在一个实施方案中，两个线圈由两个电源独立地激励。在一个实施方案中，两个线圈相对于彼此成一定角度。在一个实施方案中，两个线圈相对于彼此成直角并相互垂直。在一个实施方案中，流过所述至少两个线圈的电流包括流过第一线圈的第一电流和流过第二线圈的第二电流，以致所述第一电流相对于所述第二电流具有一定相位。在一个实施方案中，第一电流相对于第二电流的相位是90度相位。在一个实施方案中，第一电流是脉冲电流并且第二电流是脉冲电流。在一个实施方案中，第一电流和第二电流的脉冲数是1或大于1。在一个实施方案中，第一电流的脉冲包含第一正弦波并且第二电流的脉冲包含第二正弦波，以致第二正弦波滞后于第一正弦波四分之一周期。在一个实施方案中，第一电流的脉冲包含一个周期的第一正弦波并且第二电流的脉冲包含一个周期的第二正弦波。在一个实施方案中，使用包含至少两对电极的电极组件来产生所述旋转电场。在一个实施方案中，对电极组件中的至少两对电极施加至少两种电压。在一个实施方案中，电压随时间变化。在一个实施方案中，所述至少两对电极相对于彼此成一定角度。在一个实施方案中，两对电极相对于彼此成直角并且相互垂直。在一个实施方案中，神经元激发包括轴突激发。在一个实施方案中，将方法应用于受试者的大脑。在一个实施方案中，将方法应用于诊断。在一个实施方案中，将方法应用于治疗。在一个实施方案中，将神经元激发应用于神经元培养物。在一个实施方案中，检测所述培养物对所述神经元激发的反应。在一个实施方案中，旋转场激发所述神经元的轴突，其中一个轴突的长轴方向相对于第二轴突的长轴方向形成非零角。在一个实施方案中，旋转电场激发在神经元群体中产生反应所需要的至少最小数量的神经元，由此在所述神经元群体中产生总体反应。
在一个实施方案中，所述神经元中至少两个神经元的轴突的长轴不是平行的。在一个实施方案中，本发明提供一种用于改进的神经元激发的装置，所述装置包括一组至少两个分离的线圈。在一个实施方案中，所述至少两个分离的线圈通过电流期间的相移来激励。在一个实施方案中，线圈产生至少两个含时电场，其矢量和随时间改变定向。在一个实施方案中，两个线圈经独立地激励。在一个实施方案中，两个线圈由两个电源独立地激励。在一个实施方案中，两个线圈相对于彼此成一定角度。在一个实施方案中，两个线圈相对于彼此成直角并相互垂直。在一个实施方案中，流过所述至少两个线圈的电流包括流过第一线圈的第一电流和流过第二线圈的第二电流，以致所述第一电流相对于所述第二电流具有一定相位。在一个实施方案中，第一电流相对于第二电流的相位是90度相位。在一个实施方案中，第一电流是脉冲电流并且第二电流是脉冲电流。在一个实施方案中，第一电流和第二电流的所述脉冲数是1或大于1。在一个实施方案中，第一电流的脉冲包含第一正弦波并且第二电流的脉冲包含第二正弦波，以致第二正弦波滞后于第一正弦波四分之一周期。在一个实施方案中，本发明提供一种用于改进的神经元激发的装置，所述装置包括具有至少两对电极的电极组件。在一个实施方案中，电极组件用来产生旋转电场。在一个实施方案中，对所述电极组件中的至少两对电极施加至少两种电压。在一个实施方案中， 两种电压随时间变化。在一个实施方案中，所述至少两对电极相对于彼此成一定角度。在一个实施方案中，两对电极相对于彼此成直角并且相互垂直。在一个实施方案中，对至少两对电极施加的电压包括对第一对电极施加的第一电压和对第二对电极施加的第二电压，以致第一电压相对于第二电压具有一定相位。在一个实施方案中，第一电压相对于第二电压的相位是90度相位。在一个实施方案中，第一电压是脉冲电压并且第二电压是脉冲电压。在一个实施方案中，第一电压的脉冲包含第一正弦波并且第二电压的脉冲包含第二正弦波，以致第二正弦波滞后于第一正弦波四分之一周期。在一个实施方案中，神经元激发包括轴突激发。在一个实施方案中，将方法应用于受试者的大脑。在一个实施方案中，将方法应用于诊断。在一个实施方案中，将方法应用于治疗。在一个实施方案中，将神经元激发应用于神经元培养物。在一个实施方案中，检测培养物对神经元激发的反应。在一个实施方案中，旋转场激发神经元的轴突，其中一个轴突的长轴方向相对于第二轴突的长轴方向形成非零角。在一个实施方案中，旋转电场激发在神经元群体中产生反应所需要的至少最小数量的神经元，由此在所述神经元群体中产生电反应。在一个实施方案中，所述神经元中至少两个神经元的轴突的长轴不是平行的。在一个实施方案中，本发明提供一种用于神经元激发的方法，所述方法包括使神经元经受持续时间长于200 μ S的第一电场脉冲，由此激发该神经元。在一个实施方案中，第一电场脉冲的持续时间等于或长于lmS。
在一个实施方案中，第一电场由磁场感应产生。在一个实施方案中，磁场通过使电流流过线圈来感应产生。在一个实施方案中，线圈连接至电容器。在一个实施方案中，电容器至少是l.OmF的电容器。在一个实施方案中，脉冲持续时间超过激发树突或者树突群体所需要的电场持续时间阈值。在一个实施方案中，本发明提供一种用于树突激发的装置，所述装置包括连接至线圈和电源的电容器，其中所述电容器的电容至少是1. OmF。在一个实施方案中，所述装置产生持续时间长于200μ S的电场脉冲，由此激发所述树突。在一个实施方案中，电场脉冲的持续时间等于或长于lmS。在一个实施方案中，脉冲持续时间超过激发树突或者树突群体所需要的电场持续时间阈值。在一个实施方案中，树突激发引起神经元发放。
在说明书的结论部分中特别指出视为本发明的主题并明确要求其权利。然而，就操作的方法和组织而言，本发明及其目的、特征和优点可通过结合附图阅读时参照下面的详细描述来充分理解，在附图中图1显示交叉线圈结构的实施方案；a)实验中使用的实际线圈的图片。两个线圈在垂直面上互锁并连接至两个独立的刺激器；b)定制成配合交叉线圈内部的玻璃球体的图片。通过位于球体顶部的狭缝插入玻璃盖玻片和培养基。盖玻片搁置于球体底部的平坦基底上并经由观察孔查看，该观察孔用光学透明的玻璃密封，c)装配的示意图-盖玻片 (底部)放置在交叉线圈内部的玻璃球体中，同时倒置显微镜监测神经元活动，比例尺均为 2cm ;d)使用在线圈之一的平面上(称作水平面线圈，实线)和在第二线圈的平面上(称作垂直面线圈，虚线)定向的拾波线圈测定交叉线圈中的感应电场。Magstim刺激器负荷 100%而HMS负荷3. 5kV (详情参看方法一节)；e)由在a)中测定的两个垂直分量的总和建立的有效电场的重建。针对刚好在交叉线圈的磁极内部的特定位置重建有效场(图lc)。 有效场在磁脉冲周期过程中完成3/4螺旋循环循环，由黑色箭头指示；f)用于大鼠实验的交叉线圈装配。大鼠的头部定位在交叉线圈内部。EMG电极记录来自腓肠肌的肌电位。将 EMG数据数字化并与旋转场TMS(rfTMS)脉冲同步来评定对rfTMS的运动反应。图2展示对刺激的反应的实施方案；a) 二维神经元培养物对rfTMS的反应。通过观察孔对培养物活性成像(见图lb)。黑框指示对其上的信号求平均的相关区域。白色虚线指示在其上生长培养物的盖玻片的边界；b)在a)中的相关区域的钙依赖性荧光。红色虚线是使用交叉线圈的磁刺激的事件，而黑色是仅使用线圈之一时的事件。以特斯拉为单位记下每一次刺激的强度。注意，交叉线圈已经以0.8T诱导活性，而单个线圈仅将以1.5T 左右诱导活性；c)大鼠运动皮质对rfTMS的反应。当使用交叉线圈来在不同位置刺激大鼠时，腓肠肌的EMG记录的曲线图。每个位置在反应迹线右侧示出，其中黑色十字代表交叉线圈。最后一排在大鼠颈脱位之后进行。比例尺为200 μ ν ;d)在c)中的最后两排之间的比较。实线是大鼠在颈脱位之前其头部上方对rfTMS的平均反应，虚线曲线是大鼠在颈脱位之后的平均反应。图3说明旋转感应电场的模拟的实施方案。上排理想化电压迹线-虚线代表中间和底部排中虚线线圈上的电压负荷，实线代表实线线圈上的电压负荷。蓝色竖线表示计算下面的场的时间点。中间排，交叉线圈两个圆形线圈连接至各自产生单个正弦脉冲的两个独立电流源(如上排中所述)。模拟在定位于线圈内部的球体的表面上所产生的电场 (强度根据色码判断，方向由白色箭头指示)，a)在水平线圈完成1/4周期之后，竖直线圈开始其脉冲并支配感应；b)四分之一周期后，两个线圈感应产生相等的场并且有效场位于对角线上，c)在另一 1/4周期后，水平线圈完全接管并且所产生的场相对于a)中的原始定向旋转90°。旋转场的点(“热点”)位于球体表面上两个线圈的交叉点处(红色椭圆形虚线)。关于模拟的详情见下文。底部排，四叶苜蓿形线圈2对改良8字形线圈连接至各自产生单个正弦脉冲的两个独立电流源(线圈上的电压负荷在上排中描述)。模拟线圈上方3cm所产生的电场(强度根据色码判断，方向由白色箭头指示)，a)在实线对完成1/4周期之后，虚线对开始其脉冲并支配感应，导致产生垂直场；b)四分之一周期后，两个线圈感应产生相等的场并且有效场位于对角线上，c)在另一 1/4周期之后，实线对完全接管并且所产生的场是水平的。在整个周期过程中，感应场的定向旋转，扫过270°，而最大激发仍在四叶苜蓿形的中心(“热点”)。关于模拟的详情见“补充材料” 一节。图4是用于二维培养物的磁刺激的结果的表格汇总。对磁线圈的每种结构标注用于激活的阈值。空白格标注对刺激的可观察反应的缺乏。图5是其细胞轴突被随机定向的培养物的刺激的示意性模拟。每个细胞突出单个轴突(实线或虚线)a)施加具有固定单一定向的短磁脉冲(黑色箭头指示由磁脉冲感应产生的电场的方向)。只有其定向平行于感应电场方向的轴突(虚线)一个细胞受到激发，b) 施加短旋转磁脉冲(弧线指示由磁脉冲感应产生的电场的旋转跨距)。其轴突的定向处在旋转电场的弧线内的所有细胞受到激发，从而导致网络的群体反应，c)施加具有固定定向的长磁脉冲。树突定向平行于感应电场方向的所有细胞受到激发(受激发的细胞用虚线圆圈标注)，从而导致网络的群体反应。图6所提议装置的一个实施方案的示意图。两个引燃管(II和12)由触发脉冲发生器触发。经由连接1连接12导致单极性脉冲，而经由连接2连接它导致双极性脉冲。Il 引燃管可用晶闸管替代，而12可由二极管替代。图7说明较大刺激器的实施方案，电容器C为4. 8mF，最大电压负荷为6. 5kV，能够传递约10T，上升时间为1ms。引燃管Il用来启动经由线圈的放电，引燃管12用来绕过线圈并停止经由线圈的放电。图8是对神经元二维培养物和麻醉大鼠中的磁刺激反应的总结。图9展示定向依赖性的实施方案；四叶苜蓿形线圈减轻磁刺激的定向依赖性所计算的由四叶苜蓿形线圈(图3)感应产生的电场用来模拟直径1 μ m、长Imm的轴突中的动作电位产生，含有电压敏感性钠、钾和漏电导(见材料和方法)。为了表征轴突相对于线圈处于不同定向下的阈值，增加电流脉冲的振幅，直到磁刺激触发动作电位。这里将由每个线圈在此电流振幅下感应产生的电场的最大振幅相对于轴突与χ轴之间的角度绘图。模拟预测，如果使用四叶苜蓿形线圈，那么由磁刺激引起的动作电位产生的阈值仅仅以较弱程度依赖于线圈定向。图10说明神经元培养物的电刺激的实施方案，a)用于刺激培养物的电脉冲的典型电压迹线。脉冲持续时间(DT)可在 ομ S与IOms之间连续变化。b)脉冲持续时间阈值，即刺激培养物所需要的最小脉冲持续时间的半对数柱状图。可用磁和电激发的培养物在实线曲线中显示。仅能使用电脉冲激发的培养物在虚线曲线中显示。图11是培养物中生长的GFP表达神经元的荧光图像。将培养物接种在30mm盖玻片上(图中的白色弧线跨行盖玻片边缘)。当神经元的轴突沿盖玻片外周相切而行3mm时可对其进行追踪。图12展示麻醉对刺激阈值的影响。沿着10小时的时程测定用于大鼠的脊髓刺激的磁阈值15次(黑色十字)。在实验期间施用甲苯噻嗪和氯胺酮的溶液两次(红线)，在另外五次中施用仅含有氯胺酮的溶液(绿线)。针对数据对松弛曲线进行拟合，假定甲苯噻嗪的麻醉作用在注射后逐步上升到峰值，然后以指数方式松弛回到基线测定值。图13-致密四叶苜蓿形线圈的重建。左线圈中心的放大视图。线条代表每个线圈回路的电线。10条绿线对应于竖直叶片，9条蓝线对应于水平叶片。右蓝线代表线圈叶片之一的总体视图。线圈不是螺旋的。每个内回路是外回路按比例缩减的复制品。图14显示一维培养物对具有变化定向和脉冲持续时间的电刺激的反应，a)实线培养物对应于简短刺激( 0. 1ms)，而虚线培养物只对应于长于Ims的刺激。阈值随脉冲持续时间增加而减小，随后达到低饱和稳态(未显示)，b)培养物对场方向相对于培养物定向旋转的反应。虚线培养物在所有角度均具有恒定反应，而实线培养物(短脉冲持续时间) 在电场处于0度时(是指平行于培养物的定向)更容易激发，c)在(b)中所示的阈值的角度依赖性，与角度的余弦成函数关系。实线培养物的线性关系是明显的，表明实际上是电场方向上的轴突突出度决定用于激发的阈值。虚线培养物对电场的定向不敏感。应理解，为了说明的简洁性和清楚性，图中所示的元件不一定是按比例绘制。例如，为清楚起见，可能相对于其它元件扩大了一些元件的尺寸。此外，在认为适当时，参考数字可以在图之间重复来指示相应的或类似的元件。
具体实施例方式在以下详细说明中，陈述诸多具体细节以便提供对本发明的透彻理解。然而，本领域的技术人员将了解，可在不具有这些具体细节的情况下实践本发明。在其它情形中，为了不使本发明含糊不清，对于众所周知的方法、程序和组件未作详细描述。TMS在它的这一发展阶段的主要限制因素是施加场的高特异性方向性，其需要对移动和干扰极度敏感的精确靶向应用。位置和定向都必须以高分辨率确定并且一旦最佳位置确定，就必须在所有治疗期间保持在该位置处。方向敏感性因神经元受激发而产生，只要神经元的轴突沿着感应电场被精确引导。本发明在一个实施方案中提供一种使施加磁场旋转从而实现其轴突以许多不同方向定向的神经元的激发的技术。对定向的依赖性因神经元的磁刺激发生于轴突而产生，沿着感应电场的轴突突出度是用于实现激发的相关参数。使用准一维图案化培养物，本发明在一个实施方案中提供一种引导轴突沿着与磁体同中心的圆环生长，由此迫使其沿着感应电场具有大范围突出度的方法。应注意，如果可通过启动树突中的动作电位来激发神经元，那么情形将发生变化， 并且方向性将不再至关重要。根据本发明的这一方面的方法在下文描述。已鉴定的另一个重要特点是，通过刺激特别敏感的神经元的亚群来实现初始激发，所述神经元随后充当用于发放整个网络的成核中心。在已经通过应用受体拮抗剂 (CNQX、APV和荷包牡丹碱)完全切断的培养物中，只有这一小亚组(约)具有活性并对磁刺激做出反应。当将培养物连接上时，此核负责引发网络中所有神经元的群体反应。如果核的尺寸过小，那么向网络中神经元的激励输入不足以启动群体反应。因此，为实现对磁刺激的群体反应，必须激发大量启动中神经元中的动作电位。在轴突定向为随机的神经元网络中，使用常规TMS难以满足此需求，因为它的感应场的定向是恒定的并且足够大量轴突将沿着此场被弓I导的概率较低。因此，通过感应产生其定向在单个脉冲中扫描广范围角度的旋转电场，可同时激发许多轴突并确保群体反应。在下面的说明中，描述了实现这种旋转的方法，并且显示了神经元制剂的所产生的反应。体外磁刺激作为对磁脉冲与神经元的相互作用的研究的一部分，开发了决定磁脉冲对大脑的有效相互作用的参数的新的能力和对其的了解。使用物理技术与新颖细胞培养方法的组合来确定对于TMS应用的最佳参数。这些参数大部分是空间性和几何学的，与神经基质的形状和磁场的方向性有关。具体来说，现在已清楚轴突的方向必需与由磁刺激感应产生的电场的方向一致以便最大化此刺激的作用。方向性、上升时间和协同性限制磁刺激的作用外场刺激的神经物理学可以使用无源电缆方程(见A. L. Hodgkin, W. A. Rushton, Proc. Royal Soc. B 133,444(1946)和B. J. Roth，P. J. Basser，IEEE Trans Biomed. Eng. 37, 588(1990))简化，该方程计算外电场在电缆的膜上感应产生的电压(在此情况下电缆是神经突)，所述膜的电容和电阻是已知的。此方程强调两个相关参数在刺激神经突中的作用。 首先，对感应电场的反应最强的神经元是其神经突-轴突或树突-平行于电场的那些神经元。此观察结果根据理论探讨清楚可见并且已经是使用一维培养物从中枢神经系统(CNS) 获得神经元的首次磁刺激的基础。其次，膜上升时间远长于外脉冲上升时间的神经突将不会对刺激做出反应。由于商用磁刺激器的上升时间不超过100 μ S (—百微秒)并且树突的膜上升时间大约是lms( —毫秒)，所以神经元的激发几乎只是在轴突处启动。更详细的推导可以在A. Rotem和E.Moses，Biophys. J 94，5065，2008中发现。另外，在活体大脑中或体外的神经元的网络的集体性反应无法由单个细胞发放来启动。而实际上，其通常需要临界数量的启动神经元几乎同时发放，以便触发在活体中或在体外的较大神经元培养物中可以观察到的群体爆发。详细内容可见于I. Breskin, J. Soriano, Ε. Moses, Τ. Tlusty，Phys. Rev. Lett. 97,188102(Nov 3，2006)。上面提及的三个因素限制了对神经元网络成功的磁刺激它们要求网络中的数个相邻细胞具有平行于感应电场而定向的轴突。然而，给定线圈的磁场的方向是固定的，感应电场也如此。这意味着在神经元具有随机定向的轴突的网络中，可以被激发的神经元的数量是极少的，不足以达成网络的集体性反应(图fe)。这可能是难以在体外激发二维培养物以及其轴突定向不一致的皮质区域的主要原因。旋转电场在一个实施方案中，为了克服由轴突定向的各向异性引起的问题，采用含时电场， 扫描经过全范围的角度。在一个实施方案中，这通过使用两个线圈来获得，这两个线圈的磁
15场相互垂直并且它们的电流从一者到另一者发生四分之一周期的相移。所产生的电场在脉冲周期期间在空间中旋转，从而导致其无论何时扫描经过额外细胞的定向，这些额外细胞均会受到激发。由于该周期持续不超过数百Psec(微秒)，所以所有这些细胞的刺激在时间上足够接近，从而确保网络的集体性反应(图恥)。本发明的旋转磁场方法需要旋转场的感应。下文中将会显示如何实现旋转场的感应，以及本发明的改进刺激脉冲靶向培养皿和活体大脑两者中的大量供激发的神经元。这些概念上新的工具可允许触及大脑中目前对TMS无反应的区域，并且使二维培养物易于激发，二维培养物作为模型系统比一维培养物更易触及。在一个实施方案中，所述刺激技术将允许诊断大脑和神经系统组分。在一个实施方案中，所述刺激方法将允许治疗神经系统病状和其它临床病状。在一个实施方案中，所述刺激技术将能够预测受试者神经系统相关病状的发作或产生神经系统相关病状的相对风险。树突激发。在一个实施方案中，本发明提供一种通过施加持续时间为大约lms(l 毫秒)的脉冲来直接激发培养物中的树突的方法。与轴突通常在分枝之前以单一方向从细胞体突出一长段形成对照，树突树往往以各向同性模式从细胞体广泛分枝。因此，直接激发树突的选择是极其有价值的，因为它克服了所提及的方向性的问题-每个细胞都具有在几乎所有可能方向上定向的诸多树突并且会对固定方向上的感应场做出反应(图5c)。可证明这一解决方案优于旋转场，原因在于由于只能使感应场在平行于颅骨的平面内旋转，所以它将允许靶向大脑中所有轴突垂直于颅平面定向的区域。理论-增加磁刺激的上升时间而不降低感应电场。树突刺激要求大约Ims的脉冲宽度。为了获得感应电场持续较长时间的给定振幅，需要随着脉冲持续时间线性地按比例缩放磁场。这是因为感应电场线性依赖于磁场的时间坡度，所述时间坡度随着脉冲变宽而减小。对于在给定频率w下以正弦脉冲放电的给定线圈结构，在某点处的感应电场E是峰值磁场B的函数
权利要求
1.一种用于改进的神经元激发的方法，所述方法包括使一个或多个神经元经受旋转电场，由此激发所述一个或多个神经元。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述旋转电场是至少两个含时电场的矢量和。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述至少两个含时电场由至少两个含时磁场感应产生。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述至少两个含时磁场通过使电流流过至少两个分离的独立线圈来感应产生。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述两个分离的独立线圈通过所述电流期间的相移来激励。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述线圈产生至少两个含时电场，其矢量和随时间改变定向。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述至少两个含时场相对于彼此成一定角度。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述角度是90度角。
9.根据权利要求4所述的方法，其中所述两个线圈是独立激励的。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述两个线圈由两个电源独立激励。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述两个线圈和所述两个电源是设备的一部
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述设备是系统的一部分。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述系统还包括电信号检测单元、成像单元或电信号检测单元和成像单元的组合。
14.根据权利要求4所述的方法，其中所述两个线圈相对于彼此成一定角度。
15.根据权利要求4所述的方法，其中所述两个线圈相对于彼此成直角并且相互垂直。
16.根据权利要求4所述的方法，其中流过所述至少两个线圈的所述电流包括流过第一线圈的第一电流和流过第二线圈的第二电流，以致所述第一电流相对于所述第二电流具有一定相位。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述第一电流相对于所述第二电流的所述相位是90度相位。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述90度相位表示所述第一电流滞后于所述第二电流四分之一周期。
19.根据权利要求4所述的方法，其中所述第一电流是脉冲电流并且其中所述第二电流是脉冲电流。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述第一电流和所述第二电流的所述脉冲具有相同的脉冲率。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述第一电流和所述第二电流的所述脉冲具有相同的波型。
22.根据权利要求19所述的方法，其中所述第一电流和所述第二电流的所述脉冲具有相同的峰值振幅。
23.根据权利要求19所述的方法，其中所述第一电流和所述第二电流的所述脉冲数为1。
24.根据权利要求19所述的方法，其中所述第一电流和所述第二电流的所述脉冲数大于1。
25.根据权利要求M所述的方法，其中所述脉冲的图形包含脉冲数、各脉冲的时间、 脉冲之间的时间或其组合。
26.根据权利要求19所述的方法，其中所述第一电流的所述脉冲包含第一正弦波并且所述第二电流的所述脉冲包含第二正弦波，以致所述第二正弦波滞后于所述第一正弦波四分之一周期。
27.根据权利要求沈所述的方法，其中所述第一电流的所述脉冲包括所述第一正弦波的一个周期，并且所述第二电流的所述脉冲包括所述第二正弦波的一个周期。
28.根据权利要求1所述的方法，进一步包括收集或检测来自所述一个或多个神经元的电信号。
29.根据权利要求观所述的方法，其中所述收集或检测来自所述一个或多个神经元的电信号利用脑电描记法(EEG)来完成。
30.根据权利要求1所述的方法，所述旋转电场使用电极组件来产生，所述电极组件包括至少两对电极。
31.根据权利要求30所述的方法，其中至少两种电压被施加在所述电极组件中的所述至少两对电极。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述电压在时间上变化。
33.根据权利要求30所述的方法，其中所述至少两对电极相对于彼此成一定角度。
34.根据权利要求30所述的方法，其中所述两对电极相对于彼此成直角并且相互垂直。
35.根据权利要求30所述的方法，其中流过所述至少两对电极的所述电流包括流过第一对电极的第一电流和流过第二对电极的第二电流，以致所述第一电流相对于所述第二电流具有一定相位。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述第一电流相对于所述第二电流的所述相位为90度相位。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述90度相位表示所述第一电流滞后于所述第二电流四分之一周期。
38.根据权利要求30所述的方法，其中所述第一电流是脉冲电流并且所述第二电流是脉冲电流。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述第一电流和所述第二电流的所述脉冲具有相同的脉冲率。
40.根据权利要求38所述的方法，其中所述第一电流和所述第二电流的所述脉冲具有相同的波型。
41.根据权利要求38所述的方法，其中所述第一电流和所述第二电流的所述脉冲具有相同的峰值振幅。
42.根据权利要求38所述的方法，其中所述第一电流和所述第二电流的所述脉冲数为1。
43.根据权利要求38所述的方法，其中所述第一电流和所述第二电流的所述脉冲数大于1。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述脉冲的图形包含脉冲数、各脉冲的时间、 脉冲之间的时间或其组合。
45.根据权利要求38所述的方法，其中所述第一电流的所述脉冲包含第一正弦波并且所述第二电流的所述脉冲包含第二正弦波，以致所述第二正弦波滞后于所述第一正弦波四分之一周期。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述第一电流的所述脉冲包括所述第一正弦波的一个周期，并且所述第二电流的所述脉冲包括所述第二正弦波的一个周期。
47.根据权利要求30所述的方法，进一步包括收集或检测来自所述一个或多个神经元的电信号。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述收集或检测来自所述一个或多个神经元的电信号利用脑电描记法(EEG)来完成。
49.根据权利要求1所述的方法，其中所述神经元激发包括轴突激发。
50.根据权利要求1所述的方法，其中将所述方法应用于受试者的大脑。
51.根据权利要求50所述的方法，其中将所述方法应用于诊断。
52.根据权利要求50所述的方法，其中将所述方法应用于治疗。
53.根据权利要求1所述的方法，其中将所述神经元激发应用于神经元培养物。
54.根据权利要求53所述的方法，其中，检测所述培养物对所述神经元激发的反应。
55.根据权利要求M所述的方法，其中通过使所述培养物中的光谱变化成像来检测所述反应。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述光谱变化包括在荧光中的变化。
57.根据权利要求1所述的方法，其中所述旋转场激发所述神经元的轴突，其中一个轴突的长轴方向相对于第二轴突的长轴方向形成非零角。
58.根据权利要求1所述的方法，其中所述旋转电场激发在神经元群体中产生反应所需要的至少最小数量的神经元，由此在所述神经元群体中产生总体反应。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述神经元中至少两个的轴突的长轴不平行。
60.一种用于改进的神经元激发的装置，所述装置包括一组至少两个分离的线圈。
61.根据权利要求60所述的装置，其中所述至少两个分离的线圈通过电流期间的相移来激励。
62.根据权利要求60所述的装置，其中所述线圈产生至少两个含时电场，其矢量和随时间改变定向。
63.根据权利要求60所述的装置，所述线圈经独立地激励。
64.根据权利要求63所述的装置，其中所述两个线圈由两个电源独立激励。
65.根据权利要求64所述的装置，其中所述两个线圈和所述两个电源是设备的一部分。
66.根据权利要求65所述的装置，其中所述设备是系统的一部分。
67.根据权利要求66所述的装置，其中所述系统还包括电信号检测单元、成像单元或电信号检测单元和成像单元的组合。
68.根据权利要求60所述的装置，其中所述两个线圈相对于彼此成一定角度。
69.根据权利要求68所述的装置，其中所述两个线圈相对于彼此成直角并且相互垂直。
70.根据权利要求60所述的装置，其中流过所述至少两个线圈的所述电流包括流过第一线圈的第一电流和流过第二线圈的第二电流，以致所述第一电流相对于所述第二电流具有一定相位。
71.根据权利要求70所述的装置，其中所述第一电流相对于所述第二电流的所述相位是90度相位。
72.根据权利要求71所述的装置，其中所述90度相位表示所述第一电流滞后于所述第二电流四分之一周期。
73.根据权利要求61所述的装置，其中所述第一电流是脉冲电流并且其中所述第二电流是脉冲电流。
74.根据权利要求73所述的装置，其中所述第一电流和所述第二电流的所述脉冲具有相同的脉冲率。
75.根据权利要求73所述的装置，其中所述第一电流和所述第二电流的所述脉冲具有相同的波型。
76.根据权利要求73所述的装置，其中所述第一电流和所述第二电流的所述脉冲具有相同的峰值振幅。
77.根据权利要求73所述的装置，其中所述第一电流和所述第二电流的所述脉冲数为1。
78.根据权利要求73所述的装置，其中所述第一电流和所述第二电流的所述脉冲数大于1。
79.根据权利要求78所述的装置，其中所述脉冲的图形包含脉冲数、各脉冲的时间、 脉冲之间的时间或其组合。
80.根据权利要求73所述的装置，其中所述第一电流的所述脉冲包含第一正弦波并且所述第二电流的所述脉冲包含第二正弦波，以致所述第二正弦波滞后于所述第一正弦波四分之一周期。
81.根据权利要求80所述的装置，其中所述第一电流的所述脉冲包括所述第一正弦波的一个周期，并且所述第二电流的所述脉冲包括所述第二正弦波的一个周期。
82.根据权利要求60所述的装置，进一步包括用于收集或检测来自所述神经元的电信号的收集器或检测器。
83.根据权利要求81所述的装置，其中所述收集器或检测器为脑电描记法(EEG)收集器或检测器。
84.一种用于改进的神经元激发的装置，所述装置包括电极组件，所述电极组件包括至少两对电极。
85.根据权利要求84所述的装置，其中所述电极组件用于产生旋转电场。
86.根据权利要求85所述的装置，其中至少两种电压被施加在所述电极组件中的所述至少两对电极。
87.根据权利要求86所述的装置，其中所述电压在时间上变化。
88.根据权利要求84所述的装置，其中所述至少两对电极相对于彼此成一定角度。
89.根据权利要求88所述的装置，其中所述两对电极相对于彼此成直角并且相互垂直。
90.根据权利要求84所述的装置，其中流过所述至少两对电极的所述电流包括流过第一对电极的第一电流和流过第二对电极的第二电流，以致所述第一电流相对于所述第二电流具有一定相位。
91.根据权利要求90所述的装置，其中所述第一电流相对于所述第二电流的所述相位为90度相位。
92.根据权利要求91所述的装置，其中所述90度相位表示所述第一电流滞后于所述第二电流四分之一周期。
93.根据权利要求87所述的装置，其中所述第一电流是脉冲电流并且所述第二电流是脉冲电流。
94.根据权利要求93所述的装置，其中所述第一电流和所述第二电流的所述脉冲具有相同的脉冲率。
95.根据权利要求93所述的装置，其中所述第一电流和所述第二电流的所述脉冲具有相同的波型。
96.根据权利要求93所述的装置，其中所述第一电流和所述第二电流的所述脉冲具有相同的峰值振幅。
97.根据权利要求93所述的装置，其中所述第一电流和所述第二电流的所述脉冲数为1。
98.根据权利要求93所述的装置，其中所述第一电流和所述第二电流的所述脉冲数大于1。
99.根据权利要求98所述的装置，其中所述脉冲的图形包含脉冲数、各脉冲的时间、 脉冲之间的时间或其组合。
100.根据权利要求93所述的装置，其中所述第一电流的所述脉冲包含第一正弦波并且所述第二电流的所述脉冲包含第二正弦波，以致所述第二正弦波滞后于所述第一正弦波四分之一周期。
101.根据权利要求100所述的装置，其中所述第一电流的所述脉冲包括所述第一正弦波的一个周期，并且所述第二电流的所述脉冲包括所述第二正弦波的一个周期。
102.根据权利要求84所述的装置，进一步包括收集或检测来自所述一个或多个神经元的电信号。
103.根据权利要求102所述的装置，其中所述收集或检测来自所述一个或多个神经元的电信号利用脑电描记法(EEG)来完成。
104.根据权利要求60和84所述的装置，其中所述神经元激发包括轴突激发。
105.根据权利要求60和84所述的装置，其中将所述方法应用于受试者的大脑。
106.根据权利要求60和84所述的装置，其中将所述方法应用于诊断。
107.根据权利要求60和84所述的装置，其中将所述方法应用于治疗。
108.根据权利要求60和84所述的装置，其中将所述神经元激发应用于神经元培养物。
109.根据权利要求108所述的装置，其中，检测所述培养物对所述神经元激发的反应。
110.根据权利要求109所述的装置，其中通过使所述培养物中的光谱或荧光变化成像来检测所述反应。
111.根据权利要求60所述的装置，其中所述旋转场激发所述神经元的轴突，其中一个轴突的长轴方向相对于第二轴突的长轴方向形成非零角。
112.根据权利要求60所述的装置，其中所述旋转电场激发在神经元群体中产生反应所需要的至少最小数量的神经元，由此在所述神经元群体中产生总体反应。
113.根据权利要求112所述的装置，其中所述神经元中至少两个的所述轴突的长轴不平行。
114.一种用于神经元激发的方法，所述方法包括使神经元经受持续时间长于200 μ S 的第一电场脉冲，由此激发所述神经元。
115.根据权利要求114所述的方法，其中所述第一电场脉冲的持续时间等于或长于ImS0
116.根据权利要求114所述的方法，进一步包括收集或检测来自所述神经元的电信号。
117.根据权利要求116所述的方法，其中所述收集或检测来自所述神经元的电信号利用脑电描记法(EEG)来完成。
118.根据权利要求114所述的方法，其中所述第一电场由磁场感应产生。
119.根据权利要求118所述的方法，其中所述磁场通过使电流流过线圈来感应产生。
120.根据权利要求119所述的方法，其中所述线圈连接至电容器。
121.根据权利要求121所述的方法，其中所述电容器的电容至少是1.OmF。
122.根据权利要求121所述的方法，其中所述电容是所述电容器材料、电容器几何形状、电容器的尺寸或其组合的结果。
123.根据权利要求114所述的方法，其中所述脉冲持续时间超过激发树突或者树突群体所需要的电场持续时间阈值。
124.根据权利要求114所述的方法，其中所述神经元激发包括树突激发。
125.—种用于树突激发的装置，所述装置包括连接至线圈和电源的电容器，其中所述电容器的电容至少是l.OmF。
126.根据权利要求125所述的装置，其中所述装置产生持续时间长于200μ S的电场脉冲，由此激发所述树突。
127.根据权利要求1 所述的装置，其中所述电场脉冲的持续时间等于或长于lmS。
128.根据权利要求125所述的装置，进一步包括用于收集或检测来自受激发神经元的电信号的电信号检测器或收集器。
129.根据权利要求1 所述的装置，其中所述检测器或收集器是脑电描记法(EEG)检测器。
130.根据权利要求125所述的装置，其中所述电场由磁场感应产生。
131.根据权利要求125所述的装置，其中所述磁场通过使电流流过线圈来感应产生。
132.根据权利要求125所述的装置，其中所述电容器的电容至少是1.OmF。
133.根据权利要求132所述的装置，其中所述电容是所述电容器材料、电容器几何形状、电容器的尺寸或其组合的结果。
134.根据权利要求125所述的装置，其中所述脉冲持续时间超过激发树突或者树突群体所需要的电场持续时间阈值。
135.根据权利要求125所述的方法，其中所述树突激发引起神经元发放。
全文摘要
经颅磁刺激(TMS)是用于探测大脑的重要工具。然而，尚不清楚皮质中的特定区域易受TMS激发而其它区域不能如此的原因。本发明提供用于设计高效磁刺激器的方法和工具。此类刺激器可激发对迄今为止的刺激不敏感的神经元网络。刺激可在体外和体内进行。本发明的新颖系统和技术将能够通过刺激先前不受TMS影响的大脑或神经元集群的诸多区域来实现治疗和诊断。
文档编号A61N2/02GK102413873SQ201080019187
公开日2012年4月11日 申请日期2010年3月2日 优先权日2009年3月2日
发明者A·罗特姆, E·摩西 申请人:耶德研究和发展有限公司