专利名称：11β-羟基类固醇脱氢酶1的环状抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及11 β -羟基类固醇脱氢酶型1 (11 β -HSD1)的抑制剂、其药物组合物以及使用它的方法。更特别的是，本申请涉及所公开的ι β-羟基类固醇脱氢酶型1的抑制剂的水合物。
背景技术：
糖皮质激素，例如皮质醇(氢化可的松)，为调节脂肪代谢、功能和分布的类固醇激素，并且在碳水化合物、蛋白质和脂肪代谢中起作用。还已知糖皮质激素对发育、神经生物学、炎症、血压、新陈代谢和程序性细胞死亡具有生理作用。皮质醇和其他皮质类固醇结合糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR) 二者，它们是核激素受体超家族的成员并且已经显示在体内介导皮质醇功能。这些受体直接通过DNA结合锌指结构域和转录激活结构域调节转录。直到最近，糖皮质激素作用的主要决定因素归于三个主要因素(1)糖皮质激素的循环水平(主要通过下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴驱使)；( 循环中糖皮质激素的蛋白结合；和(3)靶组织内的细胞内受体密度。最近，已经确定了糖皮质激素功能的第四个决定因素通过糖皮质激素活化和钝化酶的组织特异性前受体(pre-receptor)新陈代谢。这些11 β -羟基类固醇脱氢酶(11 β -HSD)前受体控制酶通过调节糖皮质激素来控制GR和MR 的激活。迄今为止，已经克隆和表征了 11-β-HSD的两种不同同工酶11 β-HSDl (亦称为 11-β-HSD 型 1、113HSD1、HSD11B1、HDL 和 HSD11L)禾口 11 β -HSD20 11 β -HSDl 为从非活性的11-酮形式再生活性皮质醇的双向氧化还原酶，而11 β -HSD2为通过将其转化为可的松来钝化生物学活性的皮质醇的单向性脱氢酶。按照它们生理作用中的差别，以不同组织特异性的方式表示两种同种型。 11 β -HSDl广泛分布在鼠和人体组织中；酶和相应的mRNA的表达已经在人体肝脏、脂肪组织、肺、睾丸、骨和睫状体上皮中被检测到。在脂肪组织中，增加的皮质醇浓度刺激脂肪细胞分化并且可在促进内脏肥胖病中起作用。在眼睛中，11 β -HSDl可调节眼内压并且可造成青光眼；某些数据表明11 β-HSDl的抑制可引起患有眼内高血压的患者中眼内压的下降 (Kotelevstev 等人(1997) ,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94(26) :14924-9)。尽管 11 β-HSDl 催化11-β -脱氢和反向11-氧化还原反应二者，但11 β -HSDl主要充当完整细胞和组织中的NADPH依赖性氧化还原酶，催化从惰性可的松生成活性皮质醇(Low等人(1994) J. Mol. Endocrin. 13 第167-174页)。对比而言，11 β -HSD2的表达主要发现于盐皮质激素靶组织如肾(皮层和髓质)、胎盘、乙状结肠和直肠结肠、唾液腺和结肠上皮细胞系中。lli3_HSD2充当催化皮质醇钝化为可的松的NAD依赖性脱氢酶(Albiston等人(1994)Mol. Cell. Endocrin. 105 :R11_R17)，并且已经显示保护MR免于糖皮质激素过量(例如高浓度的受体-活性皮质醇)(Blum 等人(2003)Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 75 第 173-216 页)。在11 β -HSDl或11 β -HSD2基因中的突变导致人体病理学。例如，具有11 β -HSD2 突变的个体缺乏这一皮质醇-钝化活性，并且因此表现为以高血压、低钾血和钠滞留为特征的表观盐皮质激素过量综合征(还称为‘SAME’ ) (Edwards等人(1988)Lancet 2 986-989 ；Wilson 等人(1998)Proc. Natl. Acad. ki. 95 第 10200-10205 页)。类似地，在 11 β -HSDl和在编码共定位NADPH产生酶、己糖6-磷酸脱氢酶(H6PD)的基因中的突变，可导致可的松还原酶缺乏症(CRD)；这些个体表现为ACTH-介导的雄激素过量(多毛症、月经紊乱、雄激素过多症)、表型类似多囊卵巢综合征(phenotype resembling polycystic ovary syndrome) (PCOS) (Draper 等人(2003) Nat. Genet. 34 :434-439)。值得注意的是，在HPA轴中通过缺乏或过量分泌或作用破坏体内平衡分别导致库兴氏综合征或者阿狄森氏病(Miller 和 Chrousos (2001)Endocrinology and Metabolism, Felig和Frohman编辑(McGraw-Hill，纽约)，第4版第387-524页)。患有库兴氏综合征或接受糖皮质激素治疗的患者发展为可逆性内脏脂肪肥胖病。库兴氏综合征患者的表型与Reaven代谢综合征(又名综合征X或胰岛素抵抗综合征)的表型十分相似，其症状包括内脏肥胖病、葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗、高血压、2型糖尿病和高脂血症Reaven(1993) Ann. Rev. Med. 44 第121-131页)。尽管糖皮质激素在人类肥胖病中的作用没有充分表征， 越来越多的证据表明11 β-HSDl活性在肥胖病和代谢综合征中起重要作用(Bujalska等人(1997) Lancet 349 第 1210-1213 页)；(Livingstone 等人(2000) Endocrinology 131 第 560-563 页；Rask 等人(2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86 第 1418-1421 页；Lindsay 等人(2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88 第 2738-2744 页；Wake 等人(2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88 第 3983-3988 页)。来自小鼠转基因模型中的研究数据支持脂肪细胞ΙΙβ-HSDl活性在内脏肥胖病和代谢综合征中起重要作用的假设(Alberts等人(2002)Diabetologia. 45(11)第 15沈-32页)。在aP2启动子的控制下，在转基因小鼠中在11 β-HSDl的脂肪组织中的过表达产生与人类代谢综合征非常相似的表型(Masuzaki等人QOOlWcience四4 第 2166-2170 页；Masuzaki 等人(2003) J. Clinical Invest. 112 第 83-90 页)。此外，在这些小鼠中，ΙΙβ-HSDl的增加的活性与在人类肥胖病中观察到的非常相似(Rask等人 (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86 第 1418-1421 页)。另外，对通过同源重组产生的缺乏11 β-HSDl的小鼠的研究的数据表明由于活性糖皮质激素浓度中组织特异性的缺乏，11 β-HSDl的损失导致胰岛素敏感度和葡萄糖耐量的增加(Kotelevstev等人(1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94 第 14924-149 页；Morton 等人 U001) J. Biol. Chem. 276 第 41293-41300 页；Morton 等人(2004) Diabetes 53 第 931-938 页)。公开的数据支持以下假设11 β -HSDl的增加的表达有助于提高脂肪组织中可的松到皮质醇的局部转化，并且因此11 β-HSDl对人类中向心性肥胖病的致病原因和代谢综合征的出现起作用(Engeli等人，(2004) Obes. Res. 12 第9-17页)。因此，ΙΙβ-HSDl 为用于治疗代谢综合征的有希望的药物靶标(Masuzaki等人，^00 Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3 第 255-62 页)。此外，可证实对 11 β -HSDl 活性的抑制在治疗许多糖皮质激素相关的紊乱中有益。例如，11 β -HSDl抑制剂可有效用于抗击肥胖病和/或代谢综合症候群的方面，包括葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗、高血糖症、高血压和 / 或高脂血症(Kotelevstev 等人(1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94 第 14拟4_14拟9 页； Morton 等人 O001) J. Biol. Chem. 276 第 41四3_41300 页；Morton 等人 0004) Diabets 53 第931-938页)。另外，对11 β -HSDl活性的抑制可对胰腺具有有益影响，包括增强葡萄糖刺激的胰岛素释放(Billaudel 和 Sutter (1979)Horm. Metab. Res. 11 第 555-560 页；Ogawa 等人(1992) J. Clin. Invest. 90 第 497-504 页；Davani 等人(2000) J. Biol. Chem. 275 第 34841-34844 页)。此外，假定在一般认知功能中的个体间差异已经与长期暴露于糖皮质激素中的变化性(Lupien等人(1998) Nat. Neurosci. 1 第69-73页)相关，以及在某些脑亚区中导致慢性暴露于糖皮质激素过量的HPA轴的失调已经在理论上被认为导致认知功能衰退(McEwen 和 Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5 第 205-216 页)，则人们可预测对 11 β -HSDl 的抑制可减少在脑中对糖皮质激素的暴露并且从而防止对神经元功能有害的糖皮质激素影响，包括认知损害、痴呆病、和/或抑郁症。值得注意的是，已知压力和糖皮质激素影响认知功能(de Quervain等人(1998) Nature 394 第787-790页)；并且已经表明通过其控制脑中的糖皮质激素作用，11 β -HSDl可影响神经毒性(Rajan等人(1996) Neuroscience 16 第 65-70 页；Seckl(2000)Neuroendocrinol.18 第 49-99 页)。还存在糖皮质激素和11 β-HSDl在调整眼内压(IOP)中起作用的证据(Mokes 等人(2000) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41 第 1629-1683 页；Rauz 等人(2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42 第2037-2042页)；如果不做处理，升高的IOP可导致部分视野损失以及最终导致失明。因此，在眼睛中对11 β -HSDl的抑制可降低局部糖皮质激素浓度和 Ι0Ρ,并且因此11 β -HSDl可潜在地用于治疗青光眼和其他视力障碍。转基因aP2_lli3HSDl小鼠显示高动脉血压并且对食盐具有增加的敏感度。此外，转基因小鼠中血浆血管紧张素原浓度提高，如为血管紧张素II和醛留酮；并且用血管紧张素II拮抗药治疗小鼠降低高血压(Masuzaki等人Q003) J. Clinical Invest. 112 第 83-90页)。这表明通过11 β-HSDl活性可引起或恶化高血压。因此，11 β-HSDl抑制剂可用于治疗高血压和高血压相关心血管紊乱。在成熟脂肪细胞中对11 β -HSDl的抑制还预期减少纤溶酶原激活剂抑制剂I(PAI-I)的分泌，其为独立的心血管风险因素(Halleux等人 (1999) J. Clin. Endocrinol. Metab 1. 84 第 4097-4105 页)。糖皮质激素可对骨组织具有不利影响；并且暴露至甚至中等糖皮质激素剂量的延长可导致骨质疏松症(Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81 第 3441-3447 页)。 另外，11 β -HSDl已经表明存在于人类主要的成骨细胞以及来自成人骨细胞的培养物中 (Cooper等人(2000)Bone27 第375-381页)，以及11 β -HSDl抑制剂生胃酮已经表明削弱糖皮质激素对骨结节形成的负面作用(Bellows等人(1998)Bone 23 第119-125页)。因此，对11 β-HSDl的抑制预计降低成骨细胞和破骨细胞内的局部糖皮质激素浓度，从而在各种形式的骨疾病，包括骨质疏松症中产生有益效果。11 β -HSDl抑制剂还可用于免疫调节。尽管察觉到糖皮质激素抑制免疫系统，但事实上，存在HPA轴和免疫系统之间的复杂的动态交互作用(R00k(1999)Baillier' s Clin. Endocrinol. Metabl. 13 第576-581页)。糖皮质激素在调节细胞介导的响应和体液免疫响应之间的平衡中起作用，具有通常与体液响应有关的高糖皮质激素活性。因此对11 β -HSDl 的抑制可用作将免疫响应转向细胞介导的响应的方式。某些疾病状态，例如肺结核、麻疯病 (汉森氏病)和牛皮癣引发转为体液响应的免疫响应，然而更有效的免疫响应可为细胞介导的响应。因此，11 β -HSDl抑制剂可用于治疗这样的疾病。据报导糖皮质激素抑制伤口愈合，特别是在患有溃疡的糖尿病患者中(Bitar等人(1999) J. Surg. Res. 82 第 234-243 页；Bitar 等人(1999) Surgery 125 第 594-601 页； Bitar (2000) Surgery 127 第 687-695 页；Bitar (1998) Am. J. Pathol. 152 第 547-554 页)。 表现为减少的葡萄糖耐量和/或2型糖尿病的患者通常还具有受损的伤口愈合。已经表明糖皮质激素增加了感染的风险和伤口愈合的延缓(Anstead(1998)Adv. Wound Care 11 :第 277-285页)。此外，存在伤口体液和未愈合伤口中皮质醇的提高的浓度的相互关系(欧洲专利申请号0 902 288)。最近公开的专利申请表明某些ΙΙβ-HSDl抑制剂可用于促进伤口愈合(PCT/US2006/043, 951)。如本文证实，持续需要抑制11 β -HSDl的新的和改进的药物。本发明的新型化合物为11 β -HSDl的有效抑制剂。
发明内容
现已发现式Im1化合物或其药学上可接受的盐为11 β -HSDl的有效抑制剂。本发明为式(Li!1)表示的化合物
OR1
R2(Im1);或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体。在本发明的第一实施方案中，式Im1及其构成部分为下文所定义R1 为(a)不存在或(b)选自(C「C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C「C3)烷氧基(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基并且任选被至多4个独立地选自以下的基团取代氟、氰基、氧代、R4、R4O-、(R4)2N-,R4O2C-,R4S,R4S( = 0)-、R4S( = 0)2-、R4C( = 0) NR4-、(R4) 2NC ( = 0) -、(R4) 2NC ( = 0) 0-、(R4) 2NC ( = 0) NR4-、R4OC ( = 0) NR4-、(R4) 2NC ( = NCN) NR4-、(R4O) 2P ( = 0)0-、(R4O) 2P ( = 0) NR4-、R4OS ( = 0)2NR4-、(R4)2NS ( = 0)20_、(R4)2NS (= 0)2NR4-、R4S( = 0)2NR4-、R4S( = 0) 2NHC ( = 0)-、R4S( = 0) 2NHC ( = 0)0-、R4S( = 0) 2NHC (= 0) NR4-, R4OS ( = 0) 2NHC ( = 0)-、R4OS ( = 0) 2NHC ( = 0)0-、R4OS ( = 0) 2NHC ( = 0) NR4-, (R4)2NS ( = 0) 2NHC ( = 0)-、(R4)2NS ( = 0) 2NHC ( = 0)0-、(R4)2NS ( = 0) 2NHC ( = 0) NR4-, R4C ( = 0) NHS ( = 0)2-、R4C ( = 0) NHS ( = 0)20_、R4C ( = 0) NHS ( = 0)2NR4-、R4OC ( = 0) NHS ( = 0)2-、R4OC ( = 0) NHS ( = 0)20_、R4OC ( = 0) NHS ( = 0)2NR4-、(R4)2NC ( = 0) NHS (= 0)2-、(R4)2NC ( = 0)NHS( = 0)20-、(R4)2NC ( = 0)NHS( = 0) 2NR4-、杂环基、杂芳基、芳基氨基和杂芳基氨基；
A1为(a)键、或(b) (C1-C3)亚烷基、CH2CH2O,其中氧连接Cy1或CH2C( = 0)，其中羰基碳连接Cy1 ；Cy1为芳基、杂芳基、单环环烷基或单环杂环基并且任选被1-4个独立地选自以下的基团取代氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、 (C3-C6)环烷基、羟基(C3-C6)环烷基、(C4-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C2-C6)烯基、 羟基(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基(C2-C4)炔基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C3-C6) 环烷基、卤代(C4-C7)环烷基烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C4-C7)环烷基烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C3-C6)环烷氧基、卤代(C4-C7)环烷基烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、(C4-C7)环烷基烷硫基、卤代(C1-C6)烷硫基、卤代(C3-C6)环烷硫基、 卤代(C4-C7)环烷基烷硫基、(C1-C6)链烷亚磺酰基、(C3-C6)环烷亚磺酰基、(C4-C7)环烷基链烷亚磺酰基、卤代(C1-C6)链烷亚磺酰基、卤代(C3-C6)环烷亚磺酰基、卤代(C4-C7)环烷基链烷亚磺酰基、(C1-C6)链烷磺酰基、(C3-C6)环烷磺酰基、(C4-C7)环烷基链烷磺酰基、卤代(C1-C6)链烷磺酰基、卤代(C3-C6)环烷磺酰基、卤代(C4-C7)环烷基链烷磺酰基、(C1-C6) 烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6) 烷氧基、(C1-C6)烷氧羰基、&NCO』2NSO2、(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、 (C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基氨基羰基、杂环基羰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、二(C1-C6)烷基氨基磺酰基、杂环基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基、 杂芳基氧代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6) 烷基氨基(C2-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基、二(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C6)环烷基羰基、(C3-C6)环烷基氨基羰基、KC3-C6)环烷基} KC1-C6)烷基}氨基羰基、二(C3-C6)环烷基氨基羰基、(C3-C6)环烷基氨基磺酰基、KC3-C6) 环烷基} KC1-C6)烷基}氨基磺酰基、二(C3-C6)环烷基氨基磺酰基、氰基(C1-C6)烷基、氨基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、KC3-C6)环烷基} KC1-C6)烷基}氨基羰基(C1-C6) 烷基和二(C3-C6)环烷基氨基羰基(C1-C6)烷基；式Im1中的氧代二氢吡啶基环任选被1-4个独立地选自以下的基团取代氟、氯、 溴、碘、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、羟基 (C3-C6)环烷基、(C4-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C2-C6)烯基、羟基(C2-C6)烯基、 (C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基(C2-C4)炔基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C3-C6)环烷基、卤代 (C4-C7)环烷基烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C4-C7)环烷基烷氧基、卤代(C1-C6) 烷氧基、卤代(C3-C6)环烷氧基、卤代(C4-C7)环烷基烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、(C4-C7)环烷基烷硫基、卤代(C1-C6)烷硫基、卤代(C3-C6)环烷硫基、卤代(C4-C7)环烷基烷硫基、(C1-C6)链烷亚磺酰基、(C3-C6)环烷亚磺酰基、(C4-C7)环烷基链烷亚磺酰基、 卤代(C1-C6)链烷亚磺酰基、卤代(C3-C6)环烷亚磺酰基、卤代(C4-C7)环烷基链烷亚磺酰基、(C1-C6)链烷磺酰基、(C3-C6)环烷磺酰基、(C4-C7)环烷基链烷磺酰基、卤代(C1-C6)链烷磺酰基、卤代(C3-C6)环烷磺酰基、卤代(C4-C7)环烷基链烷磺酰基、(C1-C6)烷基氨基、 二 (C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、&NC0』2NS02、(C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C3) 烷氧基(C1-C3)烷基氨基羰基、杂环基羰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、二(C1-C6)烷基氨基磺酰基、杂环基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷氧基、杂芳基、氧代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二 (C1-C6)烷基氨基(C1-C6) 烷基氨基(C2-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基、二(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C6)环烷基羰基、(C3-C6)环烷基氨基羰基、KC3-C6)环烷基} KC1-C6)烷基}氨基羰基、二(C3-C6)环烷基氨基羰基、(C3-C6)环烷基氨基磺酰基、KC3-C6) 环烷基} KC1-C6)烷基}氨基磺酰基、二(C3-C6)环烷基氨基磺酰基、氰基(C1-C6)烷基、氨基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、KC3-C6)环烷基} KC1-C6)烷基}氨基羰基(C1-C6) 烷基和二(C3-C6)环烷基氨基羰基(C1-C6)烷基；E为(a)键或(b) (C1-C3)亚烷基或(CrC2)亚烷基氧基，其中0连接R2，各自任选被1-4个独立地选自甲基、乙基、三氟甲基或氧代的基团取代；R2为(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基并且任选被至多4个独立地选自以下的基团取代氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、羟基(C3-C6)环烷基、(C4-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、卤代(C2-C6)烯基、羟基(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基(C2-C4)炔基、卤代(C1-C6)烷基、卤代 (C3-C6)环烷基、卤代(C4-C7)环烷基烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C4-C7)环烷基烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C3-C6)环烷氧基、卤代(C4-C7)环烷基烷氧基、(C1-C6) 烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、(C4-C7)环烷基烷硫基、卤代(C1-C6)烷硫基、卤代(C3-C6)环烷硫基、卤代(C4-C7)环烷基烷硫基、(C1-C6)链烷亚磺酰基、(C3-C6)环烷亚磺酰基、(C4-C7)环烷基链烷亚磺酰基、卤代(C1-C6)链烷亚磺酰基、卤代(C3-C6)环烷亚磺酰基、卤代(C4-C7)环烷基链烷亚磺酰基、(C1-C6)链烷磺酰基、(C3-C6)环烷磺酰基、(C4-C7)环烷基链烷磺酰基、卤代(C1-C6)链烷磺酰基、卤代(C3-C6)环烷磺酰基、卤代(C4-C7)环烷基链烷磺酰基、(C1-C6) 烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6) 烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、H2NCO, H2NSO2, (C1-C6)烷基氨基羰基、二(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基氨基羰基、杂环基羰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、二(C1-C6) 烷基氨基磺酰基、杂环基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基 (C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6) 烷氧基、杂芳基、氧代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基(C2-C6)烷氧基、二(C1-C6)烷基氨基 (C2-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C6)环烷基羰基、(C3-C6)环烷基氨基羰基、KC3-C6) 环烷基} KC1-C6)烷基}氨基羰基、二(C3-C6)环烷基氨基羰基、(C3-C6)环烷基氨基磺酰基、 KC3-C6)环烷基} KC1-C6)烷基}氨基磺酰基、二(C3-C6)环烷基氨基磺酰基、氰基(C1-C6) 烷基、氨基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基羰基 (C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基氨基羰基(C1-C6)烷基、{(C3-C6)环烷基} {(C1-C6)烷基}氨基羰基(C1-C6)烷基和二(C3-C6)环烷基氨基羰基(C1-C6)烷基；R3 选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C5)环烷基(C1-C4)烷基、 (C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基并且任选被至多4个独立地选自以下的基团取代氟、氰基、氧代、R4、R4O-、(R4)2N-,R4O2C-,R4C( = 0)0-,R4S,R4S( = 0)-、 R4S ( = 0) 2-、R4C ( = 0) NR4-、(R4) 2NC ( = 0) -、(R4) 2NC ( = 0) 0_、(R4) 2NC ( = 0) NR4-、R4OC ( = 0) NR4-、(R4) 2NC ( = NCN) NR4-、(R4O) 2P ( = 0) 0-、(R4O) 2P ( = 0) NR4-、R4OS ( = 0) 2NR4-、(R4) 2NS (= 0)20-、(R4)2NS ( = 0)2NR4-、R4S ( = 0)2NR4-、R4S ( = 0) 2NHC ( = 0)-、R4S ( = 0) 2NHC ( = 0) 0-、R4S ( = 0) 2NHC ( = 0) NR4-, R4OS ( = 0) 2NHC ( = 0) -、R4OS ( = 0) 2NHC ( = 0) 0-、R4OS (= 0) 2NHC ( = 0) NR4-, (R4)2NS ( = 0) 2NHC ( = 0)-、(R4)2NS ( = 0) 2NHC ( = 0)0-、(R4)2NS (= 0) 2NHC ( = O) NR4-、R4C ( = 0) NHS ( = O) 2-、R4C ( = 0) NHS ( = O) 2O-、R4C ( = 0) NHS (= o) 2NR4-、 R4OC ( = 0) NHS ( = 0)2-、R40C( = 0) NHS ( = 0)20_、R40C( = 0) NHS ( = 0)2NR4-、(R4)2NC (= 0)NHS( = 0)2-、(R4)2NC ( = 0)NHS( = 0)20_、(R4)2NC ( = 0)NHS( = 0)2NR4-、螺环烷基；杂环基(依次任选被烷基、商代烷基、商素或氧代取代)、杂芳基(依次可任选被烷基、商代烷基、 烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、卤素、三氟甲基、二烷基氨基、硝基、氰基、CO2H, CONH2、N-单烷基取代的酰胺基、N、N- 二烷基取代的酰胺基或氧代取代)、芳基氨基(依次可任选被烷基、 烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、卤素、三氟甲基、二烷基氨基、硝基、氰基、CO2H, CONH2、N-单烷基取代的酰胺基和N、N-二烷基取代的酰胺基取代)和杂芳基氨基(依次可任选被烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、卤素、三氟甲基、二烷基氨基、硝基、氰基、CO2H, CONH2、 N-单烷基取代的酰胺基、N、N- 二烷基取代的酰胺基或氧代取代)；以及R4独立地选自H、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二 (C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基 (C1-C6)焼基。可选地，上述第一实施方案不包括结构式PR-221和PR-313的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体。本发明的另一实施方案为药物组合物，包含i)药学上可接受的载体或稀释剂、和 ii)式 Ik、Im1、Im2、Im5、In1、In2、In5、Ιο1、Ιο2、Ιο5、Ip1 或 Ip3 的化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体。本发明的另一实施方案为抑制11 β-HSDl活性的方法，包括向需要这样的治疗的哺乳动物施用有效量的式Ik、Im1、Im2、Im5、In1、In2、In5、Ιο1、Ιο2、Ιο5、Ip1或Ip3的化合物、 或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体的步骤。本发明的另一实施方案为治疗患有与11 β-HSDl的活性或表达相关的疾病的受试者的方法，包括向受试者施用有效量的式Ik、Im1、Im2、Im5、In1、In2、In5、Ιο1、Ιο2、Ιο5、Ip1 或Ip3的化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体的步骤。本发明的另一实施方案为式Ik, Im\ Im2, Im5, In\ In2, In5, Io1, Io2, Io5, Ip1 或 Ip3 的化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体在生产用于抑制需要这样的治疗的哺乳动物中11 β -HSDl活性的药物中的用途。本发明的另一实施方案为式Ik、Im1、Im2、Im5、In1、In2、In5、Ιο1、Ιο2、Ιο5、Ip1 或 Ip3的化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体在生产用于治疗患有与 11 β -HSDl的活性或表达相关的疾病的受试者的药物中的用途。
本发明的另一实施方案为用于抑制在需要这样的治疗的哺乳动物中11 β-HSDl 活性的式Ik、Im1、Im2、Im5、In1、In2、In5、Ιο1、Ιο2、Ιο5、Ip1或Ip3的化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体。本发明的另一实施方案为用于治疗患有与11 β-HSDl的活性或表达相关的疾病的受试者的式Ik、Im1、Im2、Im5、In1、In2、In5、Ιο1、Ιο2、Ιο5、Ip1或Ip3的化合物、或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体。
图1是实施例48的一水合物的X-射线粉末衍射图。图2是实施例75的一水合物的X-射线粉末衍射图。发明详述本发明的另一实施方案为式让的化合物
权利要求
1.一种化合物的水合物，所述化合物由选自以下的结构式代表或是其药学可接受的
2.如权利要求1所述的水合物，其中η为O。
3.如权利要求1所述的水合物，其中所述化合物由如下结构式代表或是其药学可接受的盐
4.如权利要求1所述的水合物，其中所述化合物由如下结构式代表或是其药学可接受的盐
5.如权利要求1所述的水合物，其中所述化合物由如下结构式代表或是其药学可接受的盐
6.如权利要求1所述的水合物，其中所述化合物由如下结构式代表或是其药学可接受的盐
7.如权利要求1所述的水合物，其中所述化合物由如下结构式代表或是其药学可接受的盐
8.如权利要求1所述的水合物，其中所述化合物由如下结构式代表或是其药学可接受的盐
9.如权利要求1所述的水合物，其中所述化合物由如下结构式代表或是其药学可接受的盐
10.如权利要求1-9中任一项的水合物，其中所述化合物是一水合物。
11.一种药物组合物，其包含i)药学可接受的载体或稀释剂；和ii)权利要求1-10任一所述的水合物。
12.—种治疗患有与11 β-HSDl的活性或表达相关的疾病的人的方法，包括向所述人施用有效量的权利要求1-10中任一项的水合物的步骤。
13.—种抑制11 β-HSDl活性的方法，包括向需要这样的治疗的人施用有效量的权利要求1-10中任一项的水合物的步骤。
14.权利要求1-10中任一项的水合物在制备用于治疗与11β -HSDl的活性或表达相关的疾病的药物中的用途。
15.权利要求1-10中任一项的水合物在制备用于治疗需要抑制11β -HSDl活性的人的药物中的用途。
16.权利要求1-10中任一项的水合物在用于治疗与11β -HSDl的活性或表达相关的疾病中的用途。
17.权利要求1-10中任一项的水合物在用于治疗需要抑制11β -HSDl活性的人中的用途。
18.权利要求11的方法或权利要求13或15的用途，其中所述疾病是糖尿病。
19.权利要求12的方法或权利要求14或16的用途，其中所述人需要糖尿病的治疗。
全文摘要
本发明涉及式Ik、Im1、Im2、Im5、In1、In2、In5、Io1、Io2、Io5、Ip1、Ip3的新型化合物，其药学上可接受的盐，及其药物组合物，其可用于与调节或抑制哺乳动物中11β-HSD1相关的疾病的治疗。本发明进一步涉及新型化合物的药物组合物以及使用它们减少或控制细胞中皮质醇的生成或抑制细胞中可的松到皮质醇的转化的方法。
文档编号A61K31/535GK102421773SQ201080019098
公开日2012年4月18日 申请日期2010年4月30日 优先权日2008年7月25日
发明者M·伦茨, M·许勒, Z·徐 申请人:生命医药公司, 贝林格尔·英格海姆国际有限公司