专利名称：用于改善拉坦前列素生物利用度的方法
技术领域：
本发明涉及用于通过向包含拉坦前列素(IatanopiX)St)的水性滴眼液组合物添加有机胺来改进拉坦前列素眼部生物利用度的方法。本发明进一步涉及水性滴眼液组合物，其中通过向包含拉坦前列素的水性滴眼液组合物添加有机胺来获得拉坦前列素更好的眼部生物利用度/渗透，并且涉及用于通过将所述组合物给药于需要此治疗的受试者治疗高眼压(ocular hypertension)和青光眼(glaucoma)的方法。所述组合物有好的耐受性。
背景技术：
与其他前列腺素衍生物诸如异丙乌诺前列酮(isopropyl unoprostone)、他氟前列素(tafIuprost)或曲伏前列素(travoprost)类似,拉坦前列素是高度亲脂的药剂。用于治疗青光眼的拉坦前列素浓度是非常低的，大约是0.005% (w/v) 0然而，尽管拉坦前列素 在低量时是有效的，仍然有需要将所述较小的量减小到给药于眼表面的其有效最低量。另一方面，当滴眼液组合物中的活性试剂的量降低时，平稳的但是足够的渗透可能成为关键或者变得不可能重复并且安全地获得。辅剂包含在水性滴眼液组合物中从而获得足够稳定和有效的用于所需目的的滴眼液。防腐剂已经包含在水性滴眼液组合物中不仅因为其抗菌作用而且还因为其与其他成分的稳定化和均匀化相互作用。然而，防腐剂也已知为角膜结膜疾病的主要病原，并且为安全起见优选地是防腐剂诸如苯扎氯铵(benzalkonium chloride, BAK)类的那些的浓度尽可能的低。动物研究和体外研究已经表明防腐剂诸如BAK导致对多种眼组织的有害作用，所述眼组织包括泪膜、角膜、结膜和小梁细胞(Baudouin C., Detrimental effectof preservatives in eyedrops :implications for the treatment of glaucoma(滴眼液中防腐剂的有害作用治疗青光眼的问题).Acta Ophthalmol (眼科学学报)2008;86 :716-726(非专利文献I))。来自某些兔和人类研究的证据也已提出BAK的存在可以影响角膜上皮层并且因此增加不良渗透药物的经角膜渗透。然而，目前的研究已经表明进入兔房水的角膜渗透在经BAK防腐处理的和不含防腐剂的他氟前列素之间是相当的，所述他氟前列素是前列腺素衍生物家族中的另一个成员(Pellinen P、Lokkila J.，Corneal penetration into rabbit humor is comparable between preserved andpreservative-free taf luprost (进入兔房水的角膜渗透在经防腐处理的和不含防腐剂的他氟前列素之间是相当的).Ophthalmic Res (眼科学研究)2009 ；41 :118-122 (非专利文献2))。防腐剂的双重作用(抗菌和稳定化/增溶作用两者)已经例如在制备稳定的、不含防腐剂的单位剂量滴眼液制剂方面导致了困难。已经将非离子型表面活性剂和抗氧化剂添加到眼用水性前列腺素衍生物溶液中例如从而防止所述前列腺素衍生物浓度的降低。W02004/037267 (Sucampo)(专利文献I)的拉坦前列素组合物包含聚山梨醇酯或聚山梨醇酯和EDTA，但是基本不含BAK。在EP1321144(Santen)(专利文献2)中，已经发现非离子型表面活性剂，尤其是聚山梨醇酯，防止前列腺素衍生物吸附到树脂质容器壁。在包含前列腺素衍生物的眼用水性组合物中非离子型表面活性剂的使用已经几乎是不可避免的，尤其是如果需要制备不含防腐剂的水性组合物。有机胺已经用于多种眼用组合物，大多作为缓冲液和pH调节剂。日本专利公开2003-146881 (Toyo)(专利文献3)公开了使用氨丁三醇(trometamol)作为缓冲剂来防止抗过敏性卩比卩密司特钾(pemirolast potassium)的沉淀。根据日本专利公开2003-327530 (Sankyo)(专利文献4)阳离子消毒剂诸如苯扎氯铵的防腐剂作用可以用氨丁三醇来加强。已经发现将氨丁三醇和非离子型表面活性剂引入到噁嗪-吡唳甲酸(oxazine-picolinic acid)的悬浮型制剂中导致对活性成分粘附的抑制(W02008/111630 (Santen)(专利文献5))。不刺激眼睛的抗菌眼用组合物能够通过在所述组合物中包含氨丁三醇来制备(日本专利公开2004-002364(Lion)(专利文献6);日本专利公开2003-300871 (Lion)(专利文献7)和日本专利公开2003-206241 (Teika)(专利文献8)。根据US2003/0055051 (Wakamoto)(专利文献9)，能够通过向眼用制剂中添加氨丁三醇来获得极好的但是较少刺激的眼科消炎作用。在日本专利公开11-302162 (Kissei)(专利文献10)中，通过引入氨丁三醇获得活性成分更好的抗过敏作用。对苯乙酸NSAID-化合物 眼内渗透的促进可能来自于包含氨丁三醇的组合物(EP 1808170 (Senju)(专利文献11)。根据EP1916002 (Santen)(专利文献12)，能够通过添加有机胺诸如氨丁三醇来防止热不稳定药剂诸如拉坦前列素的降解。然而，尽管有以上提到了关于滴眼液制剂和不同有机胺的多篇文献，但是没有这样的公开或建议，即将有机胺添加到眼用水性不含防腐剂的组合物中，其中活性成分是高度亲脂的如拉坦前列素，能够使后者更好地经角膜渗透并因此改进关于减小的给药量的拉坦前列素的眼部生物利用度。引文列表专利文献PTL I W02004/037267PTL 2 EP 1321144PTL 3 :日本专利公开 2003-146881PTL 4 :日本专利公开 2003-327530PTL 5 W02008/111630PTL 6 :日本专利公开 2004-002364PTL 7 :日本专利公开 2003-300871PTL 8 :日本专利公开 2003-206241PTL 9 US2003/0055051PTL 10 :日本专利公开 11-302162PTL 11 EP 1808170PTL 12 EP 1916002非专利文献NPL I Baudouin C. , Detrimental effect of preservatives in eyedrops implications for the treatment of glaucoma(滴眼液中防腐剂的有害作用治疗青光眼的问题) Acta Ophthalmol (眼科学学报)2008 ；86 =716-726
NPL 2 Pellinen P、 Lokkila J. ， Corneal penetration into rabbit aqueoushumor is comparable between preserved and preservative-free taf luprost (进入兔房水的角膜渗透在经防腐处理的和不含防腐剂的他氟前列素之间是相当的).OphthalmicRes (眼科学研究)2009 ；41 :118-122发明概述技术问题本发明设法解决以上问题，并且因此本发明的目标是提供通过向包含拉坦前列素的滴眼液组合物中添加有机胺来改善在水性滴眼液组合物中的不含防腐剂的拉坦前列素的眼部生物利用度的方法。本发明的另一个目标是包含拉坦前列素的不含防腐剂的水性滴眼液组合物，其中通过添加有机胺来改善拉坦前列素的眼部生物利用度。
本发明进一步的目标是通过将有效量的包含拉坦前列素的水性不含防腐剂的滴眼液组合物给药于需要这种治疗的受试者来治疗高眼压和青光眼的方法，其中通过添加有机胺来改善拉坦前列素的眼部生物利用度。问题的解决方案本发明涉及通过向包含拉坦前列素的滴眼液组合物添加有机胺来改善来自水性滴眼液组合物的拉坦前列素的眼部生物利用度的方法。在这点上，优选地，所述有机胺是具有羟基的有机胺，并且所述具有羟基的有机胺尤其优选地是氨丁二醇。此外，在根据本发明的这些方法中，还优选地，所述水性滴眼液组合物基本上不包含防腐剂。还优选地，所述水性滴眼液组合物包含粘性增强剂。本发明也涉及包含拉坦前列素的水性滴眼液组合物，其中通过添加有机胺来改善拉坦前列素的眼部生物利用度。在此点上，优选地，所述有机胺是具有羟基的有机胺，并且所述具有羟基的有机胺尤其优选地是氨丁二醇。此外，在根据本发明的包含拉坦前列素的水性滴眼液组合物中，还优选地，所述组合物基本上不包含防腐剂。还优选地，所述组合物包含粘性增强剂。在根据本发明的包含拉坦前列素的水性滴眼液组合物中，优选地，在基本上由聚乙烯组成的或与基本上由聚乙烯组成的容器材料接触的单位剂量容器或流体分配器中，所述组合物包含0. 0025 0. 005% (w/v)的拉坦前列素、0. I 1% (w/v)的氨丁三醇、任选地，在眼用溶液中常规使用的缓冲剂、PH调节剂、张力和粘性增强剂，并且基本上不包含防腐剂。此外，本发明也涉及通过将有效量的包含拉坦前列素的水性滴眼液组合物给药于需要这种治疗的受试者来治疗高眼压和青光眼的方法，其中通过添加有机胺来改善拉坦前列素的眼部生物利用度。发明的优势效果根据本发明，现在已经发现在水性滴眼液组合物中的拉坦前列素的眼部生物利用度能够通过向所述包含拉坦前列素的水性滴眼液组合物中添加有机胺来改善。本发明允许提供均质并且稳定、不含防腐剂的水性眼用拉坦前列素溶液作为无菌的、优选地单位剂量类型制剂。根据本发明的水性滴眼液组合物也比目前可获得的商业产品对眼睛的刺激更小。与需要低温贮存(在2-8°C)的目前可获得的商业产品相反，本发明的水性滴眼液组合物在室温也保持稳定。附图简述[
图1A]图IA图示与适利达(Xalatan)相比，拉坦前列素从不含防腐剂的测试溶液A到兔眼房水中的吸收。[图1B]图IB图示与适利达相比，拉坦前列素从不含防腐剂的测试溶液B到兔眼房水中的吸收。[图1C]图IC图示与适利达相比，拉坦前列素从不含防腐剂的测试溶液C到兔眼房水中的吸收。 [图1D]图ID图示与适利达相比，拉坦前列素从不含防腐剂的测试溶液D到兔眼房水中的吸收。[图2A]图2A显示与适利达相比，当使用不含防腐剂的测试溶液E时，在给大鼠单次局部给药后的眼内压(IOP)。[图2B]图2B显示与适利达相比，当使用不含防腐剂的测试溶液F时，在给大鼠单次局部给药后的眼内压(IOP)。[图2C]图2C显示与适利达相比，当使用不含防腐剂的测试溶液F时，在给大鼠重复给药后的眼内压(IOP)。[图3A]图3A显示拉坦前列素单位剂量滴眼液组合物在5°C贮存期间的初步稳定性。[图3B]图3B显示显示拉坦前列素单位剂量滴眼液组合物在25°C贮存期间的初步稳定性。实施方案描述本发明是通过向包含拉坦前列素的滴眼液组合物添加有机胺来改善来自水性滴眼液组合物的拉坦前列素的眼部生物利用度的方法。本发明也提供包含拉坦前列素的水性滴眼液组合物，其中通过添加有机胺来改善拉坦前列素的眼部生物利用度。此外，本发明也提供通过将有效量的包含拉坦前列素的水性滴眼液组合物给药于需要这种治疗的受试者来治疗高眼压和青光眼的方法，其中通过添加有机胺来改善拉坦前列素的眼部生物利用度。本发明允许提供均质并且稳定、不含防腐剂的水性眼用拉坦前列素溶液作为无菌的、优选地单位剂量类型制剂。根据本发明的水性滴眼液组合物也比目前可获得的商业产品对眼睛的刺激更小。与需要低温贮存(在2-8°C)的目前可获得的商业产品相反，本发明的水性滴眼液组合物在室温也保持稳定。在此说明书内，“基本上不含防腐剂”或“不含防腐剂的”是指所述组合物(溶液)绝对不含防腐剂，或所述组合物(溶液)的防腐剂浓度不可测或不提供防腐作用。“生物利用度”是指药物在目标组织中吸收并且利用的程度和速率。“眼部生物利用度”更具体地指在包含水性滴眼液组合物的药物的局部给药后药物在房水中的浓度。
“稳定性”是指包含水性滴眼液组合物的药物的化学和物理稳定性。除拉坦前列素和有机胺以外的成分可以不受特别限制，只要拉坦前列素均质并且稳定地溶解在所述水溶液中。然而，需要注意的是，为了提供用于单次剂型的稳定的并且生物可用的制剂，非离子型表面活性剂(聚山梨醇酯、乳浮等)或防腐剂在本发明的水性滴眼液组合物中是不需要的。拉坦前列素在所述水性滴眼液组合物中的浓度和用药频率可以根据待治疗受试者的类型和状态而变化。例如，包含浓度为0.0005 0.01% (w/v)、优选地0.001 0. 0075% (w/v)、更优选地0. 0025 0. 005% (w/v)的拉坦前列素的水性滴眼液组合物，每天可以滴注I 4次，优选地I 2次，并且更优选地I次。因为本发明提供拉坦前列素的改善的眼部生物利用度和眼内压(IOP)降低作用，所以可以相比现有技术产品降低在所述水性滴眼液组合物中的拉坦前列素的量，而依然获得有效的产品。
所述有机胺是水溶性有机胺，其实例包括具有羟基的有机胺，诸如单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇和甲葡胺。优选的有机胺是氨丁三醇。所述有机胺的浓度，例如在氨丁三醇的情况中，优选地是0.01% 1% (w/v)，更优选地是 0. 05 ~ 0. 75% (w/v)。根据本发明的水性滴眼液组合物也可以包含在眼用组合物中使用的常规赋形剂，诸如缓冲剂、溶剂、PH调节剂、张力试剂、粘性增强剂等。用于本发明水性滴眼液组合物的优选赋形剂是粘性增强剂。合适的粘性增强剂包括但不限于纤维素衍生物，诸如羟丙基甲基纤维素、羧甲纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、葡聚糖和聚丙烯酸。合适的缓冲剂的实例包括但不限于磷酸二氢钠二水合物、硼酸、硼砂、柠檬酸、或e-氨基己酸。张力试剂的具体实例包括但不限于甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和其他糖醇、丙二醇、氯化钠、氯化钾和氯化钙。根据本发明的水性眼用拉坦前列素溶液的pH优选地是4 8，更优选地是5 7。可以使用通常的PH调节试剂诸如氢氧化钠和/或盐酸作为pH调节剂。根据本发明的水性眼用拉坦前列素溶液优选地包装在基本由聚乙烯组成的容器中或与基本由聚乙烯组成的材料接触。所述容器材料可以包含除聚乙烯外的微小量的其他材料，例如聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氯乙烯、丙烯酸树脂、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯和尼龙6。所述材料的量优选地不超过总容器材料的大约5 10%。用于包装和贮存根据本发明的水性眼用拉坦前列素溶液的容器包括适于方便用户局部眼部递送的所有容器形式，优选地是单位剂量形式的那些。因此，所述容器可以例如选自由以下各项组成的组瓶子、管子、安瓿、吸管和用于分配微量无菌流体的流体分配器。用于根据本发明的水性眼用拉坦前列素溶液的容器优选地通过挤坯吹塑(extrusion blow moulding)法制造。与通常用于制造例如聚乙烯多剂量瓶的注还吹塑(injection blow moulding)相比,挤还吹塑产生更平滑的容器内表面。与通过注还吹塑制造的聚乙烯容器相比，所述更平滑的内表面使得前列腺素在所述聚乙烯容器中的化学稳定性更好。此外，当使用单剂量容器时，在所述塑模过程中通过加热给它们灭菌并且不需要额外的容器灭菌，其也改善前列腺素在单剂量容器中的稳定性。用于给前列腺素滴眼液产品灭菌的常规技术由在填充所述溶液前用高毒性的环氧乙烷气体处理空塑料瓶组成(参见EP 1825855 (Santen))和EP 1349580 (Novartis))。然而对于尤其是在聚乙烯容器中的单位剂量制剂，更推荐的是在本发明滴眼液组合物的制备中使用的更平滑的灭菌过程(在填充过程期间加热灭菌)。尽管单位剂量容器对于本发明的目的是优选的，但是根据本发明的水性眼用拉坦前列素溶液在用于分配微量无菌流体的流体分配器中或在其中所述水性眼用拉坦前列素溶液与基本由聚乙烯组成的容器材料接触的任何其他容器类型中也保持可溶、稳定和生物可用。这种流体分配器公布在例如US 5, 614, 172 (Ursapharm)中。根据本发明的不含防腐剂的水性眼用拉坦前列素溶液能够在室温贮存于上面提到的合适容器，包括单位剂量吸管和分配器中。稳定性研究已经表明根据本发明的不含防腐剂的水性眼用拉坦前列素溶液在聚乙烯容器中长时间(在5°C和在25°C至少9个月)稳定。在根据本发明的包含拉坦前列素的水性滴眼液组合物中，优选地，在基本上由聚 乙烯组成的或与基本上由聚乙烯组成的容器材料接触的单位剂量容器或流体分配器中，所述组合物包含0. 0025 0. 005% (w/v)的拉坦前列素、0. I 1% (w/v)的氨丁三醇、任选地，在眼用溶液中常规使用的缓冲剂、PH调节剂、张力和粘性增强剂，并且基本上不包含防腐剂。以下实施例阐明本发明，但不以任何方式限制本发明。实施例I使用新西兰白色品系的雄性白化兔。在每只兔子中，给一只眼局部施用测试溶液
A、B、C或D中的一种而给另一支眼施用参比溶液(适利达)。在所述测试溶液A、B、C和D中使用的拉坦前列素-氨丁三醇比率如下所示(I)测试溶液A拉坦前列素-氨丁三醇比率0. 013 (拉坦前列素浓度0. 005% )(2)测试溶液B拉坦前列素-氨丁三醇比率0. 017 (拉坦前列素浓度0. 005% )(3)测试溶液C拉坦前列素-氨丁三醇比率0. 017 (拉坦前列素浓度0. 005% )(4)测试溶液D拉坦前列素-氨丁三醇比率0. 029 (拉坦前列素浓度0. 0035% )在各时间点杀死兔子(每个时间点每种处理4只动物)并且采集房水样品。使用HPLC/MS方法测量拉坦前列素酸的浓度。测试溶液A、B、C和D的结果分别显示在图1A、1B、IC和ID中。图1A-1C图示与适利达相比，拉坦前列素从不含防腐剂的具有不同拉坦前列素-氨丁三醇比率的测试溶液到兔眼房水中的吸收，其中拉坦前列素在所述测试溶液中的浓度与在适利达中相同。在图ID中，拉坦前列素在所述测试溶液中的浓度是拉坦前列素在适利达中浓度的70%。在图1A-1D中，能够看到通过在不含防腐剂的测试溶液中增加拉坦前列素-氨丁三醇比率，拉坦前列素经角膜渗透进入兔眼房水得到改善。实施例2
使用Spraque-Dawley大鼠来研究眼用溶液对IOP的作用。通过单次滴注或重复滴注(八天)将测试溶液E和F局部给药(5ml)于一只眼而将参比溶液(商业适利达)给药于另一只。在所述测试溶液E和F中使用的拉坦前列素-氨丁三醇比率如下所示(I)测试溶液E拉坦前列素-氨丁三醇比率0. 020 (拉坦前列素的浓度与适利达中相同)(2)测试溶液F拉坦前列素-氨丁三醇比率0. 029 (拉坦前列素的浓度是在适利达中浓度的70% )每个研究使用六至十二只动物。在用药前Oh以及在用药后2、4、6和8小时(或额外的10小时)测量IOP0使用TonoLab回弹式眼压计(rebound tonometer)进行测量。 图2A-2B显示与适利达相比，当使用不含防腐剂的具有不同拉坦前列素_氨丁三醇比率和不同拉坦前列素浓度的测试溶液时，在给大鼠单次局部给药后的I0P。图2B-2C比较了在包含拉坦前列素-氨丁三醇比率0. 029 (拉坦前列素的浓度是在适利达中浓度的70% )的制剂的单次给药和重复给药后(八天)对IOP的作用。从结果中可见，商业产品导致IOP的立即增加并且仅在若干(6至8)小时后才看到IOP的降低作用。根据本发明的组合物不产生有害的IOP的初始增加，这在眼用前列腺素如拉坦前列素被给药时是常见的。使用根据本发明的组合物与使用目前的商业产品相比，IOP的降低作用开始地更早。在重复滴注后所述IOP降低作用保持在与在单次滴注后相同的水平，而在重复给药眼用前列素腺如拉坦前列素的情况中经常可能发生效力的损失。此夕卜，根据本发明的组合物的IOP降低作用好于所述商业产品的IOP降低作用，甚至当拉坦前列素浓度仅是所述商业产品中拉坦前列素量的70 %时。实施例3在新西兰白色品系的白化兔中，研究作为适利达和根据本发明的不含防腐剂的拉坦前列素的急性眼刺激的参数的眨眼频率。在每个治疗组中使用六只兔子，而在每只兔子中，一只眼用所述测试溶液中的一种局部用药而另一只眼充当非治疗对照。在一天中以30min为时间间隔滴注10次测试溶液。在第I次和第10次滴注后测量眨眼频率一分钟。结果显示在表I中。[表 I]
Xal Xal Xal Xal Xal Xal Lat Lat Lat Lat Lat LatR/L R/L R/L R/L R/L R/L R/L R/L R/L R/L R/L R/L第 I 次滴注 6/5 0/0 0/0 5/4 0/0 2/0 0/0 0/0 3/2 0/0 1/0 3/3后的眨眼
第 10 次滴注 0/3 1/3 0/4 3/6 0/3 0/3 3/4 0/1 1/1 3/2 9/11 0/0后的眨眼Xal =适利达组Lat =不含防腐剂的拉坦前列素组
R=右眼(非治疗眼)L=左眼(治疗眼)在第十次滴注后，与非治疗眼相比，所述商品适利达产生统计上显著更高的眨眼频率。治疗眼比非治疗眼眨得更频繁。在不含防腐剂的拉坦前列素组中，在眼之间没有检测到显著差异。此外，适利达组和拉坦前列素组之间的差异在第十次滴注后在统计上是显著的，当比较所述差异时(从治疗眼减去非治疗眼P = 0. 0005，学生t-检验)在适利达组中眨眼频率更高。根据本发明的组合物更好地被耐受。实施例4在9个月内在5°C和25°C研究在低密度聚乙烯容器中的不含防腐剂的拉坦前列素的稳定性。在所述研究中不含防腐剂的水性拉坦前列素制剂的组成是0. 003%拉坦前列素、0. 3%氨丁三醇、0. 9%氯化钠，和用于将pH调节到7. 0的盐酸/氢氧化钠。 将0. 3ml上面制备的组合物填充到聚乙烯单位剂量容器的主体部分(body part)中并通过加热所述容器的上部密封。将所述容器包装入用纸包裹的铝-聚乙烯箔中并贮存于冰箱或温育箱中。通过HPLC/UV测量拉坦前列素的浓度。与零时刻值相比的结果显示在图3A-3B中。所述结果显示拉坦前列素浓度在至少九(9)个月内在5°C和25°C保持在相同水平。
权利要求
1.通过向包含拉坦前列素的滴眼液组合物添加有机胺来改善来自水性滴眼液组合物的拉坦前列素的眼部生物利用度的方法。
2.根据权利要求I的方法，其中所述有机胺是具有羟基的有机胺。
3.根据权利要求2的方法，其中所述具有羟基的有机胺是氨丁三醇。
4.根据权利要求I的方法，其中所述水性滴眼液组合物基本上不包含防腐剂。
5.根据权利要求I的方法，其中所述水性滴眼液组合物包含粘性增强剂。
6.包含拉坦前列素的水性滴眼液组合物，其中通过添加有机胺来改善拉坦前列素的眼部生物利用度。
7.根据权利要求6的水性滴眼液组合物，其中所述有机胺是具有羟基的有机胺。
8.根据权利要求7的水性滴眼液组合物，其中所述具有羟基的有机胺是氨丁三醇。
9.根据权利要求7的水性滴眼液组合物，所述组合物基本上不包含防腐剂或非离子型表面活性剂。
10.根据权利要求6的水性滴眼液组合物，所述组合物进一步包含粘性增强剂。
11.根据权利要求6的水性滴眼液组合物，所述组合物在基本上由聚乙烯组成的或与基本上由聚乙烯组成的容器材料接触的单位剂量容器或流体分配器中，包含O. 0025 O.005% (w/v)的拉坦前列素、O. I 1% (w/v)的氨丁三醇、任选地，在眼用溶液中常规使用的缓冲剂、PH调节剂、张力和粘性增强剂，并且基本上不包含防腐剂。
12.一种用于治疗高眼压和青光眼的方法，所述方法通过将有效量的包含拉坦前列素的水性滴眼液组合物给药于需要这种治疗的受试者来实现，其中通过添加有机胺来改善拉坦前列素的眼部生物利用度。
全文摘要
本发明涉及用于通过向包含拉坦前列素的水性滴眼液组合物添加有机胺来改善拉坦前列素眼部生物利用度的方法。本发明进一步涉及水性滴眼液组合物，其中通过添加有机胺来获得拉坦前列素更好的眼部生物利用度，并且涉及用于通过将所述组合物给药于需要此治疗的受试者治疗高眼压和青光眼的方法。
文档编号A61K47/18GK102802633SQ201080028960
公开日2012年11月28日 申请日期2010年6月23日 优先权日2009年6月30日
发明者蒂莫·雷乌纳玛基, 保拉·泰尔沃, 朱卡·洛基拉, 佩尔蒂·佩利宁, 佩伊维·阿拉尤马, 奥利·奥克萨拉 申请人:参天制药株式会社