拉坦前列素滴眼剂的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种含有拉坦前列素的原位凝胶滴眼剂，所述滴眼剂含有活性成分拉坦前列素，抗氧剂，表面活性剂，凝胶基质，粘附剂，pH调节剂以及任选的防腐剂；所述滴眼剂稳定性良好，可避免由于容器的吸附而使药物浓度降低，解决了普通滴眼液在眼部药物滞留时间短，生物利用度低的缺陷。
【专利说明】拉坦前列素滴眼剂
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种拉坦前列素的原位凝胶滴眼剂，特别是涉及一种含有抗氧剂和表 面活性剂的原位凝胶滴眼剂及其制备方法，属于药物制剂领域。
【背景技术】
[0002] 拉坦前列素是一种前列腺素类青光眼治疗药，是一种选择性的FP受体激动剂，通 过促进房水流出而降低眼压。市场上有售〇. 005%的滴眼剂，但是稳定性差，因此保存条件 为避光环境中阴冷处保存，并且有效期较短。
[0003] 拉坦前列素在水溶液不稳定，以及树脂类容器容易吸附，专利1至6公开了多种含 有拉坦前列素的制剂，主要为了提高拉坦前列素的稳定性问题。
[0004] 专利I :CN201080040579公开了拉坦前列素的稳定水性滴眼剂，含有拉坦前列素， 表面活性剂以及碳原子数3?10的脂肪族单或二羧酸或其盐。
[0005] 专利2 :CN200710089422公开了通过添加 e-氨基己酸的方法将拉坦前列素稳定至 可在室温下保存。
[0006] 专利3 :CN201080028960公开了通过向包含拉坦前列素的水性滴眼剂组合物添加 有机胺来改善拉坦前列素眼部生物利用度的方法。
[0007] 专利4 :CN03822696公开了一种将拉坦前列素稳定至可在室温下保存的方法，将 pH调整至5?6. 25的方法，添加 e-氨基己酸的方法。
[0008] 专利5 :CN200810090212公开了一种含有效成分拉坦前列素和防腐剂苯扎溴铵的 澄明滴眼剂，其中加入非离子等渗剂防止制剂变化引起的白色浑浊。
[0009] 专利6 :CN200980119724公开了涉及含有PGF2a类似物用于治疗高眼压和青光眼 的眼用含水组合物，增加含水组合物中PGF2a类似物的水溶性和稳定性的方法。
[0010] 上述文献揭示的均为普通滴眼剂，而普通的滴眼剂滴入眼内后，由于眼睑的眨动 和泪液的分泌，只有1%?10%的药物透过角膜到达眼内发挥作用，需要增加给药次数来 提高生物利用度，而使用眼用制剂时，药物会通过鼻泪管进入鼻腔和消化道最终进入被全 身吸收，简单通过增加给药次数来提高生物利用度，容易诱发不良反应和引发毒性的风险。
[0011] 凝胶给药系统具有制备简单，使用方便，与药用部分尤其是黏膜组织亲和力强，滞 留时间长，毒副作用小等优点，使其特别适合用作眼部给药载体。而原位凝胶具有高度亲水 性的三维网络结构及良好的组织相容性，同时，独特的溶液-凝胶转变性质使其兼有制备 简单，使用方便，与用药部位尤其是粘膜组织亲和力强，滞留时间长等优点，而且给药剂量 准确，重现性较好。
【发明内容】
[0012] 由于市售拉坦前列素滴眼剂不便保存，同时由于拉坦前列素难溶于水，而且易于 被吸附到树脂类容器上，而普通滴眼剂在眼部药物滞留时间短，生物利用度低，因而希望开 发出能够在室温下保存，稳定性优良的拉坦前列素滴眼剂，解决在水中的溶解度问题以及 由于容器的吸附使药物浓度降低的问题以及生物利用度低的问题。
[0013] 本发明涉及以拉坦前列素作为活性成分的凝胶滴眼剂，通过加入非离子性表面活 性剂和/或抗氧化剂，防止滴眼剂中的拉坦前列腺素的浓度下降。
[0014] 发明人通过研究发现，向拉坦前列素凝胶滴眼剂中加入非离子性表面活性剂如 聚山梨酯80或聚氧乙烯氢化蓖麻油60,可提高前列腺素在水中的溶解度并可显著抑制其 在树脂类容器上的吸附。同时还发现，加入抗氧化剂如乙二胺四乙酸，乙二胺四乙酸盐或 2, 6-二叔丁基甲酚，可以显著抑制前列腺素的分解。
[0015] 加入非离子性表面活性剂可通过改善拉坦前列腺素在凝胶滴眼剂中的水溶性和 抑制树脂类容器上的吸附来防止拉坦前列素的浓度降低。非离子性表面活性剂的非限制 性具体实例有：聚氧乙烯脂肪酸酯如聚山酯（土温），，聚山梨酯80( 土温-80)，聚山梨酯 60 (土温-60)，聚氧乙烯氢化蓖麻油如聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚氧乙烯氢化蓖麻油50，这 些非离子性表面活性剂可以单独使用或联合使用。在某些【具体实施方式】中，非离子性表面 活性剂为聚山梨酯80。
[0016] 加入抗氧化剂是为了抑制凝胶滴眼剂中拉坦前列素的分解，防止其浓度降低。抗 氧化剂的具体实例有乙二胺四乙酸，乙二胺四乙酸盐，二丁基甲酚等，这些抗氧化剂可以单 独使用或联合使用。在某些【具体实施方式】中，抗氧化剂为乙二胺四乙酸二钠。
[0017] 由于需要多次使用，因此使用树脂类容器，树脂类容器的材料的实例有：聚乙烯， 聚丙烯，丙烯酸类树脂，聚苯乙烯，聚氯乙烯等。这些树脂可以是高密度树脂或低密度树脂。 在一些【具体实施方式】中，树脂材料为聚乙烯或聚丙烯。
[0018] 本发明中，凝胶滴眼剂中各组分的浓度、用量按照质量体积百分比（克/毫升） 计。
[0019] 所述凝胶滴眼剂中拉坦前列素的浓度可以根据需要选择，一般在0.0005%至 0.05%。在一些【具体实施方式】中，拉坦前列素的浓度为0.001 %至0.01%。
[0020] 所述凝胶滴眼剂中非离子性表面活性剂的浓度可以根据活性成分的量进行筛选， 通常非离子性表面活性剂的浓度为前列腺素浓度的5倍以上，或者10倍以上，但是加入过 多，存在对眼组织如角膜有不利的影响，因此浓度控制在〇. 5%或以下。
[0021] 所述凝胶滴眼剂中抗氧化剂的浓度可以根据活性成分的量进行适当的选择，例 如，当抗氧化剂是乙二胺四乙酸二钠时，其浓度为0. 005%到0. 5%，或者0. 01 %到0. 2%。
[0022] 所述凝胶滴眼剂中的凝胶基质，可选用的有聚卡波非，卡波姆（卡波姆940,卡波 姆974P)等，其浓度范围为0. 01 %至10%，或者0. 01 %至2%，或者0. 01 %至0. 5%。
[0023] 所述凝胶滴眼剂中粘附剂根据基质进行适当的种类和用量选择，可选用的粘附剂 有羟丙基瓜尔胶，泊洛沙姆，黄原胶等，其浓度范围为〇. 01 %至10%，或者〇. 01 %至5 %，或 者 0.01% 至 2%。
[0024] 所述凝胶滴眼剂中，还可以加入其它添加剂，如等渗调节剂包括氯化钠，氯化钾 等；p H调节剂包括磷酸二氢钠，磷酸氢二钠，碳酸钠，碳酸氢钠，盐酸，磷酸等；防腐剂如苯 扎氯铵，苯扎溴铵等。其中，单剂量可不加防腐剂，多剂量可选择性地加入一定量的防腐剂。
[0025] 在某些实施方式中，所述拉坦前列素凝胶滴眼剂包括（百分比）：0.0005%至 0. 05 %的拉坦前列素，0.01%至0.4%的吐温-80，0. 01 %至5 %的凝胶基质，0. 01 %至10 % 的粘附剂，〇. 〇 1 %到〇. 4%的乙二胺四乙酸二钠，0. 05 %至5 %的磷酸二氢钠，0. 05 %至5 % 的磷酸氢二钠。
[0026] 在某些实施方式中，所述拉坦前列素凝胶滴眼剂包括（百分比）：0.002%至 0. 02 %的拉坦前列素，0.02%至0.2%的吐温-80，0. 01 %至2 %的凝胶基质，0. 01 %至5 % 的粘附剂，〇. 02%至0. 2%的乙二胺四乙酸二钠，0. 02%至3%的磷酸二氢钠，0. 02%份至 2 %的磷酸氢二钠。
[0027] 在某些实施方式中，所述拉坦前列素凝胶滴眼剂包括（百分比）：0. 005%的拉坦 前列素，0. 1 %的吐温-80,0. 1 %的聚卡波非，0. 2%的泊洛沙姆，0. 1 %的乙二胺四乙酸二 钠，0. 5 %的磷酸二氢钠，0. 4 %的磷酸氢二钠。
[0028] 在某些实施方式中，所述拉坦前列素凝胶滴眼剂包括（百分比）：拉坦前列素 0. 005%，0. 1%的吐温-80,聚卡波非0. 1%，泊洛沙姆0. 2%，乙二胺四乙酸二钠0. 1%，磷 酸二氢钠0. 5 %，磷酸氢二钠0. 4 %，苯扎氯铵0. 02 %。
[0029] 在某些实施方式中，所述拉坦前列素凝胶滴眼剂包括（百分比）：拉坦前列素 0. 005%，0. 1 %的吐温-80,聚卡波非0. 9 %，乙二胺四乙酸二钠0. 1 %，磷酸二氢钠0. 5%， 磷酸氢二钠〇. 4 %，苯扎氯铵0. 02 %。
[0030] 另一方面，本发明提供了所述拉坦前列素凝胶滴眼剂的制备方法。制备所述拉坦 前列素凝胶滴眼剂包括：将拉坦前列素，非离子性表面活性剂以及少量的注射用水，搅拌溶 解，必要时加入防腐剂；然后加入抗氧剂，凝胶基质，粘附剂，pH调节剂，继续搅拌至溶解均 匀，加注射用水至全量，用微孔滤膜过滤，测定PH值和渗透压，黏度；灌装，加塞和拧盖。
[0031] 本发明通过在拉坦前列素凝胶滴眼剂中加入非离子性表面活性剂，改善了拉坦前 列素的水溶性，显著抑制了其在树脂类容器上的吸附；通过加入抗氧化剂如乙二胺四乙酸 盐有效地抑制了滴眼剂其分解，克服了常规滴眼剂存在眼部药物滞留时间短，生物利用度 低的缺陷。
【具体实施方式】
[0032] 为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
[0033] 实施例1
[0034] 拉坦前列素0. 005 %，0. 1 %的吐温-80,聚卡波非0. 9%，乙二胺四乙酸二钠 0. 1%，磷酸二氢钠0.5%，磷酸氢二钠0.4%，苯扎氯铵0.02%，余量为水；
[0035]
【权利要求】
1. 一种拉坦前列素的原位凝胶滴眼剂，含有拉坦前列素，抗氧剂，非离子表面活性剂， 凝胶基质，粘附剂，pH调节剂，以及任选的防腐剂。
2. 根据权利要求1所述的滴眼剂，所述抗氧剂为乙二胺四乙酸，乙二胺四乙酸盐， 2, 6-二叔丁基甲酚或其组合。
3. 根据权利要求1所述的滴眼剂，所述非离子表面活性剂为自聚山梨酯80,聚氧乙烯 氢化蓖麻油60或其组合。
4. 根据权利要求1所述的滴眼剂，所述凝胶基质选自卡波姆，聚卡波非。
5. 根据权利要求1所述的滴眼剂，所述粘附剂选自羟丙基瓜尔胶，泊洛沙姆，还原胶。
6. 根据权利要求1所述的滴眼剂，所述pH调节剂为磷酸二氢钠，磷酸氢二钠，盐酸，氢 氧化钠或其组合。
7. 根据权利要求1所述的滴眼剂，所述防腐剂为苯扎氯胺，苯扎溴胺或其组合。
8. 权利要求1所述的滴眼剂，包括：0. 0005%至0. 05%的拉坦前列素，0. 01 %至0. 4% 的吐温-80,0. 01 %至5%的凝胶基质，0. 01 %至10%的粘附剂，0. 01 %到0. 4%的乙二胺四 乙酸二钠，〇. 05%至5%的磷酸二氢钠，0. 05%至5%的磷酸氢二钠。
9. 权利要求1所述的滴眼剂，包括：拉坦前列素0. 002 %至0. 02 %，0. 02 %至0. 2% 的吐温-80,凝胶基质0. 01 %至2%，粘附剂0. 01%至5%，乙二胺四乙酸二钠0. 02%至 0· 2%，磷酸二氢钠0· 02%至3%，磷酸氢二钠0· 02%至2%。
10. 权利要求1所述的滴眼剂，包括：拉坦前列素0.005 %，0. 1 %吐温-80,聚卡波非 0. 9 %，乙二胺四乙酸二钠由0. 1 %，磷酸二氢钠0. 5 %，磷酸氢二钠0. 4 %。
11. 权利要求1所述的滴眼剂包括：拉坦前列素0.005%，0. 1 %吐温-80,聚卡波非 0. 2%，泊洛沙姆0. 1 %，乙二胺四乙酸二钠0. 1 %，磷酸二氢钠0. 5%，磷酸氢二钠0. 4%，苯 扎氯铵0.02%。
12. -种制备权利要求1-12任一所述的滴眼剂的方法，包括如下步骤： 将拉坦前列素，防腐剂，非离子表面活性剂，部分注射用水在水浴中加热，搅拌溶解；然 后加入抗氧剂，pH调节剂，凝胶基质，粘附剂，搅拌至溶解均匀；加注射用水至全量；过滤， 灌装。
【文档编号】A61K31/5575GK104288092SQ201410312328
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2014年7月1日 优先权日:2013年7月16日
【发明者】赵玉姣 申请人:广东东阳光药业有限公司