安普那韦在制备预防或治疗缺血性心脑血管疾病的药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种药物新用途，具体地涉及安普那韦通过抑制HMGB1的表达预防或治疗缺血性心脑血管疾病。在上述应用中，其使用剂量范围是120mg～6000mg；优选240～3000mg。
【专利说明】安普那韦在制备预防或治疗缺血性心脑血管疾病的药物中的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种药物新用途，具体地涉及安普那韦通过抑制HMGBl的表达预防或治疗缺血性心脑血管疾病。
【背景技术】
[0002]缺血性脑中风是严重危害人类健康的重大疾病，理论上的治疗手段包括:(I)发病后3-6h内溶栓治疗。(2)神经保护治疗缺血引起的继发性神经损害。(3)神经修复促进存活神经细胞突触重构和神经细胞新生，包括神经再生(neuroregenerat1n)和神经发生(neurogenesis)。早期溶栓治疗是目前公认的疗效最确切的方法，但治疗时间窗窄，且需严格控制适应症。目前仅约3%~5%的患者能得到溶栓治疗。因此神经保护成为缺血性脑中风治疗重要内容，直接关系到中风患者功能预后。
[0003]冠心病(coronary heart disease，CHD)，是以动脉粥样硬化病变为基础，因冠状动脉狭窄、血栓形成而导致心肌组织病理和功能损害的一组疾病。冠心病的病因和发病机制尚未明确，可能与闻脂血症、闻血压、糖尿病、肥胖症及吸烟等因素有关。2003年至2006年美国健康与营养调查研究数据显示:约有1760万20岁以上的美国人患有冠心病，其发病率为7.9%，并且20岁以上的美国人患心肌梗死的发病率高达3.6% ;美国心脏、肺和血液研究所的调查研究表明:2010年美国将新增78.5万冠心病患者，同时约有47万患者冠心病复发；2006年，美国每6个病逝的人中就会有I个冠心病患者。流行病学资料显示，目前全球心衰患者的数量已高达2250万，并且仍以每年200万的速度递增。FraminghamHeart Study报告指出:目前导致心衰的主要疾病是冠心病而不是以往的高血压或心脏瓣膜疾病。在过去的40年，美国男性因冠心病而导致的心衰每10年的增长率为26%，而女性增长率高达 48% [Gheorghiade M, Sopko G, De Luca L, Velazquez EJ, ParkerJD, Binkley P F，Sadowski Z，Golba KS, Pr1r DL, Rouleau JL, Bonow R0.Navigatingthe Crossroads of Coronary Artery Disease and Heart Failure.Circulat1n.2006 ；114(11):1202-1213.]。因此，控制冠心病病情、改善冠心病预后具有重要意义。
[0004]高迁移率族蛋白BI (high mobility group protein, HMGB1)是一种高度保守的核蛋白，广泛分布于哺乳动物细胞。随着其晚期促炎作用的发现，HMGBl成为近年来危重医学研究的热点靶点。研究显示HMGBl在急性脑缺血和急性心肌梗死进展扮演重要角色[JiangWL,Fu FH, Tian JW,Zhu HB, Hou J.Curculigoside A attenuates experimental cerebralischemia injury in vitro and viv0.Neuroscience.2011,192:572-579.；Jiang WL,Zhang SP, Zhu HB, Hou J.Card1protect1n of Asperosaponin X on experimentalmyocardial ischemia injury.1nt J Card1l.2012,155:430-436.]
[0005]安普那韦(又名安瑞纳韦)是一种新的抗反转病毒蛋白酶抑制剂，具有抗HIV-1和HIV-2蛋白酶作用，可阻断HIV成熟所必需的蛋白质前体分裂，干扰病毒的生长过程，继而释放出未成熟的不具有传染性的病毒分子。长期应用安普那韦可降低血中的HIV病毒负荷，增加CD4细胞的计数，降低感染艾滋病的机会，提高生活质量，延长生命，但安普那韦在预防或治疗缺血性心脑血管疾病的药理作用未见报道。本发明人通过大量的研究发现安普那韦可以通过抑制HMGBl的表达从而在预防或治疗缺血性心脑血管疾病。基于此，本发明人发明了安普那韦通过抑制HMGBl表达从而减轻缺血性心脑血管疾病损伤。
【发明内容】
[0006]本发明提供了安普那韦在制备治疗或预防缺血性心脑血管疾病的药物中的应用。
[0007]本发明提供了安普那韦在制备治疗或预防冠心病、心绞痛、心肌缺血的药物中的应用。
[0008]本发明提供了安普那韦在制备治疗或预防心衰的药物中的应用。
[0009]本发明提供了安普那韦在制备治疗或预防脑缺血的药物中的应用。
[0010]本发明提供的药物在用于缺血性心脑血管疾病时，其口服使用剂量范围是120mg ~6000mg,优选 240 ~3000mg。
[0011]本发明提出的药物可以和药学上可接受的载体或辅料组成的药物，该药物可以以药学常规方法制备成片剂、胶囊剂、滴丸剂，优选以胶囊形式存在。
【具体实施方式】
[0012]实施例1安普那韦片剂制备
[0013]称取120.0g安普那韦、和120.0g羧甲基淀粉钠充分混合均匀后过100目筛，加入适量的3% PVPk30水溶液适量制软材，20目筛制粒，60°C干燥3小时，18目筛整粒，加入2.0g硬脂酸镁，混合均匀后压片，调节片重约240mg，即得。
[0014]具体实施例
[0015]试验例I安普那韦对大鼠心肌缺血损伤的影响
[0016]1.1实验材料
[0017]安普那韦(纯度99.5%，购买于上海翰香生物科技有限公司)
[0018]氯化硝基四氮唑蓝(N-BT)，由军事医学科学院药材供应站提供
[0019]实验动物:普通级SD大鼠，雄性，体重280g_350g，雌雄各半，山东绿叶制药股份有限公司实验动物中心提供，合格证号:SYXK (鲁)20030020。
[0020]1.2方法与结果:
[0021] 动物随机分为模型对照组(生理盐水)、硝苯地平组(6mg/kg)、安普那韦灌胃剂量组I (12mg/kg)、安普那韦灌胃剂量组2(50mg/kg)、安普那韦灌胃剂量组3 (300mg/kg)、安普那韦灌胃剂量组4(600mg/kg)。每组10只。禁食12小时后，ip.乌拉坦(1.2g/kg)麻醉，测肢体II导联心电图。剪去左胸前皮毛，碘酒及酒精消毒，沿胸骨左缘Icm处，剪开胸壁肌肉及二条肋骨，迅速打开胸腔，暴露心脏，在动脉圆锥与左心耳之间结扎左冠状动脉，立即将心脏放回，排挤出胸腔空气，用止血钳闭合胸腔，造成大鼠急性心肌缺血模型。硝苯地平组在麻醉前灌胃给药，灌胃给药组连续给药3天，于第2天给药后禁食16h后，第3天给药30分钟后手术。记录给药前及给药后1.5h、3h心电图，测量心电图J点的升高值，6h后取出心脏，以冷生理盐水洗净后，-20°C冰箱冷冻过夜。次日，将冷冻的心脏由结扎处至心尖部等厚切成5片，浸入新鲜配制的0.25% N-BT磷酸缓冲液(pH7.4)中。37°C水浴振摇10~15min。用滤纸吸干切片表面的染色液，分离染色部分和未染色部分，称重，记算梗死面积。梗死面积(％)=梗死部分重量/(非梗死部分重量+梗死部分重量)X 100%。数据用表示，以组间t检验进行统计学处理。
[0022]结果如表1所示，心肌缺血6小时后，模型组大鼠缺血面积达到28%左右。安普那韦灌胃剂量组l(12mg/kg)、安普那韦灌胃剂量组2(50mg/kg)、安普那韦灌胃剂量组3 (300mg/kg)、安普那韦灌胃剂量组4(600mg/kg)降低肢体导联心电图J点的升高、减少缺血面积(与模型组比较，P < 0.05或P < 0.01);安普那韦静脉灌胃组3(300mg/kg)与安普那韦灌胃组4(600mg/kg)比较，对肢体导联心电图J点的升高及缺血面积无明显差异(p>
0.05)。
[0023]表1安普那韦对大鼠心肌缺血损伤的影响(η = 10)
[0024]
【权利要求】
1.本发明提供了安普那韦在制备治疗或预防缺血性心脑血管疾病的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，安普那韦是通过抑制HMGBl表达达到治疗或预防缺血性心脑血管疾病的药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，安普那韦可预防或治疗冠心病、心绞痛、心肌缺血。
4.根据权利要求2所述的应用，安普那韦可预防或治疗心衰。
5.根据权利要求2所述的应用，安普那韦可预防或治疗脑缺血。
6.根据权利要求3、4、5所述的应用，安普那韦用于缺血性心脑血管疾病时，其口服使用剂量范围是120mg~6000mg ;优选240~3000mg。
7.根据权利要求6所述的应用，安普那韦和药学上可接受的载体或辅料组成的药物，该药物可以以药 学常规方法制备成片剂、胶囊剂，优选以胶囊形式存在。
【文档编号】A61P9/04GK104069117SQ201410312219
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2014年7月3日 优先权日:2014年7月3日
【发明者】蒋王林, 纪云霞 申请人:滨州医学院