专利名称：一种治疗心脑血管疾病的川龙滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明属医药技术领域，具体涉及一种具有活血化瘀，扩张脑血管、治疗缺血性脑血管疾病和抑制血栓形成作用的川龙滴丸及其制备方法。
背景技术：
随着人类脑血管疾病(Cerebral vascular disease CVD)成为危害人类健康及生命的三大疾病之一，有关防治脑血管疾病药物的研究日益成为全球学者的关注热点。在防治脑血管疾病的现代医药不断涌现的同时，防治脑血管疾病的新中药更是层出不穷。的确，这些新中药的出现，提升了科学技术含量，提高了中医防治脑血管疾病的水平。但是中药防治脑血管疾病的研究，无论是药物质量控制，还是药理药效学研究水平，难以被国际认可，尚不能有力地明确药物作用的物质基础，尚不能有力地阐明药物在体内的代谢过程，传 统中药研究的现代化和国际化之任务十分艰巨。我国是脑血管疾病的高发区。缺血性脑血管病(ICVD)是其中的一类，占脑血管疾病的56. 6% 80. 0%。据卫生部发布的2009年中国卫生统计资料显示，无论是城市或农村，CVD近年在全部死因顺位中都呈现明显前移的趋势。城市居民脑血管疾病死亡率已上升至第三位，农村地区升至第二位。随着我国人口老龄化和高血压患者数量增加，我国CVD发病率会继续上升，尽快降低CVD的发病率和死亡率，尤其是降低缺血中风发病率、死亡率和致残率已成为当前一项刻不容缓的重要任务。从中医学角度来看，ICVD属于脑卒中的范畴，其形成主要在于“内亏”，临床上多与肝肾阴虚、肝阳上亢、风痰上扰及老年人久病精血不足、肾元不固、机体失养、生化不足、痰阻脉络等因素密切相关，瘀血闭阻脑脉是其基本病机。在辨证论治上分为气虚血瘀、风阳上扰、风痰阻络等证型。中药治疗ICVD是在中医理论指导下进行，无论是气虚血瘀、风痰夹瘀，还是邪闭清窍，都将活血、化瘀、通络当为第一治则。本发明的一种具有活血化瘀，扩张脑血管、治疗缺血性脑血管疾病和抑制血栓形成作用的川龙滴丸及其制备方法，是从传统古方“清神散”(选自宋 《圣济总录》卷十五)化裁而来，并对其进行深入研究，进而采用现代研究方法和手段，开展对其药效及药剂学等学科的研究，经临床研究表明，作用快、持久，毒副作用小，患者可长期服用，具有很好的市场前景。本项目主要实现以下研究目标I在对清神散和川龙滴丸药理、药效学等学科研究的基础上，确定川龙滴丸防治缺血性脑血管病的最佳药物剂量、最佳配比剂量和高效剂型。2按照国际通行的方法和标准，提出川龙滴丸的质量控制方法与指标并达到国际要求。3揭示传统中药的现代化和国际化研究的方式方法和可实施的技术路线。研究内容及方法。4.研究并确定川龙滴丸的制备方法和质量标准。
发明内容
本发明的目的就是给心脑血管疾病的患者提供一种高药效、作用持久、防治结合的药物川龙滴丸及其制备方法，本发明的药物组合物具有活血化瘀，扩张脑血管、治疗缺血性脑血管疾病和抑制血栓形成作用。另外该药物可针对患者需要可制成胶囊剂、片剂、颗粒齐U、滴丸剂、缓释滴丸剂、软胶囊等剂型。本发明的技术方案如下一种治疗缺血性脑血管疾病和抑制血栓形成作用的川龙滴丸及其制备方法，是由下述重量份的原料药加工制备而成I.处方原料药磷酸川芎嗪:2. 5g、龙脑(冰片):1. 0g，基质:聚乙二醇类制成100粒2 制备方法(I).以磷酸川芎嗪和龙脑为原料药，聚乙二醇1500、或聚乙二醇2000、或聚乙二醇4000、或聚乙二醇6000、或聚乙二醇8000、或聚乙二醇10000、或聚乙二醇20000或上述两种或两种以上的混合基质为基质；按重量份计，所述原料药与聚乙二醇的比例为I : I I 9，更为实用的比例为I : 3 ;所述混合基质，更为实用的为聚乙二醇1500与聚乙二醇6000混合，其比例为I : 3;(2).按照上述比例，分别准确称取所述原料药物和基质，将称量好的基质于70-90°C加热至熔融后，加入磷酸川芎嗪，搅拌使混合均匀，搅拌10分钟左右再加入冰片，搅拌均匀，并在保温的状态下静置12-16min ； (3).采用滴丸机设备，调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头加热并保持温度在70°C 90°C，冷凝剂冷却并保持温度在50°C 10°C ；(4)待滴丸机滴头和冷凝剂的温度分别达到所述状态时，将药液置滴丸机的滴灌内，调整药液的滴速为20±3滴/分钟，贴近液面滴入。成型后甩干，选丸，即得。注所述的冷凝剂是液体石蜡或二甲基硅油或植物油中的任意一种或两种以上的混合物。3. 一种治疗缺血性脑血管疾病和抑制血栓形成作用的川龙滴丸及其制备方法，具有活血化瘀，扩张脑血管、治疗缺血性脑血管疾病和抑制血栓形成作用。本发明之所以采用磷酸川芎嗪和冰片为原料进行组方，是因为他们有如下功效川弯嗪(Ligustrazine, LT)化学名为四甲基卩比嗪(Tetramethylpyrazine),化学性质稳定又可人工合成，是川芎治疗ICVD的主要药效成分。现代研究表明，川芎嗪可以通过血脑屏障，具有活血化瘀，改善脑循环障碍，对脑缺血缺氧损伤及脑梗死损伤都具有保护作用。近年来，临床上广泛用于治疗缺血性脑血管疾病，并取得较好疗效。冰片又称龙脑(Borneol)，是天然冰片的主要化学成分，系龙脑香科植物龙脑香树脂的加工品。性味辛、苦，微寒。归心、脾、肺经。具有开窍醒神、清热止痛的功能。其作用特点为“芳香走窜，引药上行，独行则势弱，佐使则有功”。从现代药理学角度看，冰片对其他药物有促进吸收、影响分布、抑制代谢的作用，有利于减少用药量，延长药物作用时间，从而提高药物疗效。冰片与磷酸川芎嗪合用，冰片对磷酸川芎嗪的促吸收无明显的靶部位，其发挥促吸收作用需要一定的浓度。但是，冰片可提高磷酸川芎嗪的生物利用度。[有益效果]本发明一种治疗缺血性脑血管疾病和抑制血栓形成作用的川龙滴丸，具有活血化瘀，扩张脑血管、治疗缺血性脑血管疾病和抑制血栓形成作用。目前用于临床和家庭治疗心脑血管病的药物很多，如复方丹参片，复方丹参滴丸，速效救心滴丸等，本发明是用磷酸川芎嗪和冰片为原料制备成的滴丸制剂，属于国家规定的3类新药，对治疗缺血性脑血管疾病和抑制血栓形成具有一定的疗效，该药临床前的研究阶段已经结束，将要进入临床研究，该药的发明，其有益效果无疑是对于心脑血管病的患者增加了治疗和选择用药的机会，采用滴丸剂型制备滴丸制剂，从药物的结构方式上彻底改变了常规口服制剂所存在的缺陷。由于预先使药物的活性成分与基质熔融为一体并形成液态，使得药物活性成分充分溶解并均匀的分散在基质熔融液的化学晶格中，从而使得药物分子(团)的有效表面积大大增加，提高了药物活性成分溶解后与胃肠道粘膜的接触面积；同时由于基质的易溶性，使得滴丸在服用后能够迅速溶解，并被胃肠道粘膜所吸收，起到了高效、速效的优良作用。另外由于滴丸的药物含量高，体积小，溶解速度快，溶解后口感好，还可采用舌下给药的方式，能使药物有效成分不经胃肠道和肝脏而通过舌下粘膜直接吸收并进入循环系统，有效地避免了常规口服制剂的首过效应，也避免了某些药物对胃肠道产生刺激的副作用。
具体实施例方式实施方式一原料与基质的组合实验现以几组具体实施例，就本发明所述川龙滴丸的制备方法作进一步说明。第一组单一基质的试验I.原料磷酸川芎嗪2. 5g冰片I. Og2.基质聚乙二醇1500、或聚乙二醇2000、或聚乙二醇4000、或聚乙二醇6000、或聚乙二醇8000、或聚乙二醇10000、或聚乙二醇200003.配比以g或kg为单位，按重量份计，原料基质=I : I I : 9 ;[试验结果]试验I :为了观察药物原料与不同基质在I : I的配比时所制得的川龙滴丸在质
量上的差异，按照I : I的比例，将原料分别与聚乙二醇■、聚乙二醇2_、聚乙二醇4_、聚乙二醇6_、聚乙二醇8_、聚乙二醇1(1_、聚乙二醇2_o相配合，采用市售的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到7个与不同基质的药物组合物实验，并得到7组不同的实验结果见表I。表I原料与单一基质的组合实验(药物原料基质=I I)
权利要求
1.一种治疗缺血性脑血管疾病和抑制血栓形成作用的川龙滴丸及其制备方法，其特征在于是由下述重量份的原料药物和基质加工制备而成原料药物磷酸川芎嗪2. 5g、龙脑1.0g，基质聚乙二醇类。
2.如权利要求I所述的一种治疗缺血性脑血管疾病和抑制血栓形成作用的川龙滴丸，其特征在于该药物可针对患者需要制成胶囊剂、片剂、颗粒剂、滴丸剂、缓释滴丸剂、软胶囊等剂型。
3.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于制备成滴丸剂包括下列制备步骤 (1).以磷酸川芎嗪和龙脑为原料药，聚乙二醇1500、或聚乙二醇2000、或聚乙二醇4000、或聚乙二醇6000、或聚乙二醇8000、或聚乙二醇10000、或聚乙二醇 20000或上述两种或两种以上的混合基质为基质；按重量份计，所述原料药与聚乙二醇的比例为I : I 1:9; (2).按照上述比例，分别准确称取所述药物原料和基质，将称量好的基质于70-90°C加热至熔融后，加入磷酸川芎嗪，搅拌使混合均匀，搅拌10分钟左右再加入冰片，搅拌均匀，并在保温的状态下静置12-16min ； (3).采用滴丸机设备，调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头加热并保持温度在70°C 90°C，冷凝剂冷却并保持温度在50°C 10°C ； (4)待滴丸机滴头和冷凝剂的温度分别达到所述状态时，将药液置滴丸机的滴灌内，调整药液的滴速为20±3滴/分钟，贴近液面滴入，成型后甩干，选丸，即得。
4.如权利要求3所述制备方法，其特征在于更为实用的药物原料与聚乙二醇的比例为 I : 3。
5.如权利要求3所述制备方法，其特征在于所述混合基质，更为实用的为聚乙二醇1500与聚乙二醇6000的混合，按重量份计，其比例为I : 3。
6.如权利要求3所述制备方法，其特征在于所述的冷凝剂是液体石蜡或二甲基硅油或植物油中的任意一种或两种以上的混合物。
7.如权利要求I所述的一种治疗缺血性脑血管疾病和抑制血栓形成作用的川龙滴丸及其制备方法，其特征在于具有活血化瘀，扩张脑血管、治疗缺血性脑血管疾病和抑制血栓形成作用。
全文摘要
本发明的一种具有活血化瘀，扩张脑血管、治疗缺血性脑血管疾病和抑制血栓形成作用的川龙滴丸及其制备方法，是从传统古方“清神散”(选自宋·《圣济总录》卷十五)化裁而来，并对其进行深入研究，进而采用现代研究方法和手段，开展对其药效及药剂学等学科的研究，经临床研究表明，作用快、持久，毒副作用小，患者可长期服用。该药物可针对患者需要制成胶囊剂、片剂、颗粒剂、滴丸剂、缓释滴丸剂、软胶囊等剂型。
文档编号A61P7/02GK102743386SQ20121023628
公开日2012年10月24日 申请日期2012年7月5日 优先权日2012年7月5日
发明者曲韵智 申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司