专利名称：治疗心脑血管疾病、肝脏疾病的丹参酚酸复合物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病、肝脏疾病的丹参酚酸复合物及其在制药中的应用。
背景技术：
丹参酚酸类化合物是存在于丹参或其同属植物中的酚酸类化合物。丹参酚酸类化合物对于心脑血管具有保护作用。能够抗肝纤维化，抗肝损伤。可治疗消化性溃疡。还能杀伤癌细胞，增强抗癌药物的疗效，且不会相应增加抗癌药物的毒性。丹参酚酸类化合物没有明显的毒副作用。
1993年，刘平等，中国医药学报，镁-丹参酚性酸B抗大鼠肝纤维化的作用，8(增刊)65中，公开了丹参酚酸B抗大鼠四氯化碳所致肝纤维化的作用。
1997年，Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences，Water soluble activecomponents of Salvia miltiorrhiza and related plants，6(2)57-64中报道了丹参酚酸的结构确证。
1998年，中国科学院上海药物研究所还申请了“丹参多酚酸盐混合物及其制备方法和用途”的专利，申请日为1998年9月11日，并被授权，专利号为98111076.2。
1999年，上海中医药大学和中国科学院上海药物研究所共同申请了“丹酚酸B镁盐在制备治疗慢性肝病药剂中的应用”的专利，申请日为1999年4月19日，并被授权，专利号为99113644.6。
1999年，中国药科大学学报，丹参水溶性化学成分的研究，30(6)411～416中报道了丹参酚酸的分离和结构确证。
2001年，云南中医学院学报，云南丹参酚酸类成份水醇法制备工艺的初步研究，24(4)6～8报道了丹参酚酸的水醇法制备工艺。
2003年，药学实践杂志，大孔树脂吸附法提取丹酚酸B的应用研究，21(6)，339～341中报道了大孔树脂吸附法提取丹参酚酸B的方法。
2003年，时珍国医国药，丹酚酸的研究进展，14(6)371～373中报道了丹参酚酸类化合物对心脏的保护作用、脑保护作用、抗肝纤维化作用、对消化性溃疡的治疗作用以及抗肿瘤作用。
氨基酸是构成人体的最基本物质之一，是生命的物质基础，在食物营养中具有重要的地位和作用，在医疗中也具有很高价值。其中一些对于心脑血管疾病、肝脏疾病具有一定疗效，如精氨酸、赖氨酸、组氨酸等。L-精氨酸可降低动脉粥样硬化程度及改善血管内皮功能，对于肝病及心、脑、血管疾病具有一定疗效。由于这些氨基酸为人体必须之营养物质，因此具有很好的安全性。D-氨基葡萄糖是一种具有生物活性的单糖小分子，中华肝脏病杂志，2004年，第12卷第11期，697页发表了“D-氨基葡萄糖衍生物诱导肝癌细胞凋亡的研究”。将丹参酚酸和精氨酸、赖氨酸、组氨酸、氨基葡萄糖、葡甲胺制成复合物，对于心脑血管疾病、肝脏疾病的治疗具有协同作用，相对于现有的丹参酚酸B镁盐可提高疗效。现有技术中包括丹参酚酸与其它中药组成的药物组合物，如徐江平和陆波申请了“一种防治心脑血管疾病的中药活性成分组合物及其制备方法”的专利，申请号为200410026913.7，其中公开了总丹参酚酸与川芎总酚组合，用于心脑血管疾病的治疗。但是，丹参酚酸与其它中药成分组合，成分更为复杂，其中某些未知的成分可能具有安全性隐患，且中药批间差异较大，给质量控制带来很大困难。而本发明中，丹参酚酸与精氨酸、赖氨酸、组氨酸、氨基葡萄糖、葡甲胺制成复合物，上述原料均为分子结构已知的单一成分，且副作用小，有些甚至是常用的药剂辅料，因此可解决上述安全性及质量控制方面的缺点。同时，由于协同作用，在达到相同或相近疗效的情况下，可用上述价廉易得的原料，以节约成本。目前尚无丹参酚酸与上述原料形成复合物的报道。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种治疗心脑血管疾病、肝脏疾病的丹参酚酸复合物及其在制药中的应用。
本发明涉及一种丹参酚酸和碱性氨基酸，或碱性葡萄糖衍生物组成的复合物，所述丹参酚酸是指存在于丹参或其同属植物中的，通过提取分离或合成得到的酚酸类化合物，包括丹参酚酸A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、咖啡酸或丹参素中的任一单体成分，或以上述任一种或任几种成分为主的有效部位。
所述碱性氨基酸选自精氨酸、赖氨酸或组氨酸。所述碱性葡萄糖衍生物选自葡甲胺或氨基葡萄糖。
丹参酚酸和碱性氨基酸，或碱性葡萄糖衍生物的摩尔比为1∶(0.1～10)；优选1∶(0.5～5)；更优选1∶2。
本发明复合物的制备方法为，将所述丹参酚酸与精氨酸、赖氨酸、组氨酸、氨基葡萄糖或葡甲胺在水和/或醇溶剂中反应，用药学领域常规的减压蒸干、冷冻干燥等方法，去除溶剂，得到丹参酚酸复盐固体。丹参酚酸和其它与之形成复盐的药物的摩尔比为1∶(0.1～10)；优选1∶(0.5～5)；更优选1∶2。
本发明还涉及用所述的丹参酚酸复合物制成的药物制剂，含有治疗有效量的药物成分，及药学上可接受的药物载体，其剂型是药剂学上所说的任何一种剂型，包括但不限于片剂、胶囊剂、喷雾剂、凝胶剂、吸入剂、口服剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、冲剂、贴剂、软膏、丸剂、散剂、颗粒剂、注射剂、输液剂、冻干注射剂、栓剂、缓释制剂或控释制剂。
所述药物制剂中的药物载体对于固体制剂，包括但不限于填充剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂，所述填充剂包括淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、糖粉、微晶纤维素、葡萄糖、葡甲胺、氨基葡萄糖、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙，崩解剂包括羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羟丙甲基纤维素，粘合剂包括羟丙甲基纤维素、聚维酮，润湿剂包括水、乙醇，润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉；对于液体制剂，包括但不限于溶剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、pH调节剂，所述溶剂包括水、甘油、乙醇、聚乙二醇、脂肪油、液体石蜡，增溶剂包括聚氧乙烯醚蓖麻油，吐温、普流罗尼F-68，助溶剂包括精氨酸或赖氨酸、葡甲胺或氨基葡萄糖、二乙胺、乙二胺、尿素、肉毒碱、川芎嗪、烟酰胺、脯氨酸、葡萄糖、枸橼酸及其钠盐，等渗调节剂包括葡萄糖、氯化钠，pH调节剂包括精氨酸、赖氨酸、葡甲胺、氨基葡萄糖、二乙胺、乙二胺，及各种无机酸、碱和有机酸、碱及其缓冲液；对于半固体制剂、栓剂或滴丸，包括但不限于基质，基质包括卡波姆、石蜡、植物油、皂类、高级脂肪醇、聚乙二醇。
所述的药物制剂，其剂型优选冻干注射剂，所用载体包括但不限于氯化钠、葡萄糖、甘露醇、泊洛沙姆、右旋糖苷、氨基葡萄糖、葡甲胺。
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。以上所述的药物复合物制剂，可以是丹参酚酸类化合物及丹参酚酸类化合物与不同碱基形成的药用复合物与适当辅料形成的制剂。例如，可以是丹参酚酸类化合物及丹参酚酸类化合物与不同碱基形成的药用复合物与填充剂、崩解剂配方的片剂或胶囊剂；或者是丹参酚酸类化合物及丹参酚酸类化合物与不同碱基形成的药用复合物与填充剂、羟丙甲纤维素配方的缓释片剂或胶囊剂；或者是丹参酚酸类化合物及丹参酚酸类化合物与不同碱基形成的药用复合物，与氯化钠、葡萄糖、甘露醇、右旋糖苷、氨基葡萄糖、葡甲胺等辅料形成的冻干制剂。
本发明所述药物制剂的制备方法为药剂学常规方法。
本发明所述复合物可用于制备治疗肝病，及心、脑、血管疾病的药物。药物的施用量为治疗有效量，可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗疾病的类型和严重程度等变化，其日剂量按丹参酚酸计可以是0.01～100mg/kg，优选0.1～100mg/kg，可一次或多次使用。
本发明所用的各种药物原料，均为现有技术公知的物质，可直接从市场购买。也可用现有技术提取或合成。
本发明的创造性在于，将丹参酚酸和碱性氨基酸，如精氨酸、赖氨酸、组氨酸形成复合物；或与葡甲胺、氨基葡萄糖等葡萄糖衍生物形成复合物，对于心脑血管疾病、肝脏疾病的治疗具有协同作用，相对于现有的丹参酚酸B镁盐可提高疗效。现有技术中包括丹参酚酸与其它中药组成的药物组合物，用于心脑血管疾病的治疗。但是，丹参酚酸与其它中药成分组合，成分更为复杂，其中某些未知的成分可能具有安全性隐患，且中药批间差异较大，给质量控制带来很大困难。而本发明中，与丹参酚酸形成复合物的原料均为分子结构已知的单一成分，且副作用小，有些甚至是常用的药剂辅料，因此可解决上述安全性及质量控制方面的缺点。同时，由于协同作用，在达到相同或相近疗效的情况下，可用上述价廉易得的原料，以节约成本。
实施例1丹参酚酸B或总丹参酚酸精氨酸复合物的制备在反应瓶中依次加入丹参酚酸B或总丹参酚酸7.19g，精氨酸1.74g，蒸馏水300ml，搅拌反应至澄清液，减压蒸干溶剂，即得。
实施例2丹参酚酸B或总丹参酚酸组氨酸复合物的制备在反应瓶中依次加入丹参酚酸B或总丹参酚酸7.19g，组氨酸1.55g，蒸馏水300ml，搅拌反应至澄清液，减压蒸干溶剂，即得。
实施例3丹参酚酸B或总丹参酚酸赖氨酸复合物的制备在反应瓶中依次加入丹参酚酸B或总丹参酚酸7.19g，赖氨酸1.46g，蒸馏水300ml，搅拌反应至澄清液，减压蒸干溶剂，即得。
实施例4丹参酚酸B或总丹参酚酸氨基葡萄糖复合物的制备在反应瓶中依次加入丹参酚酸B或总丹参酚酸7.19g，氨基葡萄糖1.79g，蒸馏水300ml，搅拌反应至澄清液，减压蒸干溶剂，即得。
实施例5丹参酚酸B或总丹参酚酸氨基酸复合物胶囊剂的制备(1000粒)丹参酚酸B或总丹参酚酸精氨酸复合物 15g微晶纤维素 60g乳糖100g羧甲基淀粉钠14g2％HPMC溶液 适量硬脂酸镁2g丹参酚酸B或总丹参酚酸精氨酸复合物、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠分别过100目筛混合均匀，以2％HPMC溶液为粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，湿颗粒于50-60℃烘箱鼓风干燥；干颗粒过20目筛整粒，与硬脂酸镁混匀，灌装于胶囊中。
实施例6丹参酚酸B或总丹参酚酸赖氨酸复合物片剂的制备(1000片)丹参酚酸B或总丹参酚酸赖氨酸复合物20g微晶纤维素 30g
乳糖40g羧甲基淀粉钠7g2％HPMC溶液 适量硬脂酸镁1g丹参酚酸B或总丹参酚酸赖氨酸复合物、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠分别过100目筛混合均匀，以2％的HPMC溶液为粘合剂制软材，过20目筛制颗粒，湿颗粒于50-60℃烘箱鼓风干燥；干颗粒过20目筛整粒，与硬脂酸镁混匀，压片。
实施例7丹参酚酸B或总丹参酚酸精氨酸复合物、丹参酚酸B或总丹参酚酸赖氨酸复合物，或丹参酚酸B或总丹参酚酸组氨酸复合物粉针剂的制备(1000瓶)丹参酚酸B精氨酸复合物、丹参酚酸B赖氨酸复合物或丹参酚酸B组氨酸复合物 10.0g甘露醇20.0g注射用水至1000ml取丹参酚酸B精氨酸复合物、丹参酚酸B赖氨酸复合物或丹参酚酸B组氨酸复合物置适宜容器中，加注射用水900ml，搅拌均匀，超声至溶解，加入甘露醇搅拌使溶解；按0.1％加入针用活性炭，搅拌30分钟，经钛砂芯脱碳抽滤到洁净的容器中，补加注射用水至1000ml，将溶液搅拌5分钟使均匀，再经0.22μm微孔滤膜过滤，滤液灌装在7ml西林瓶中，每瓶2ml，然后部分地塞上丁基橡胶赛，送至冻干箱内的板层上，插入温度探头，关闭箱门。按冻干曲线冷冻干燥，最后干燥温度为35℃以上并保持2小时。密塞，放气，出箱，轧盖。
实施例8丹参酚酸B或总丹参酚酸氨基葡萄糖复合物缓释胶囊(1000粒)丹参酚酸B或总丹参酚酸氨基葡萄糖复合物80g微晶纤维素 15g羟丙甲纤维素K4M 100g3％羟丙甲纤维素(E5)水溶液适量滑石粉 2g将丹参酚酸B或总丹参酚酸氨基葡萄糖复合物、微晶纤维素、羟丙甲纤维素K4M过60目筛混合均，加入3％羟丙甲纤维素(E5)水溶液适量制软材，过20目筛制粒。40-50℃烘箱鼓风干燥。干颗粒过20目筛整粒，加入处方量的滑石粉，混合均匀。按处方量灌装于胶囊中。
实施例9丹参酚酸氨基葡萄糖复合物口服液(50瓶)取丹参酚酸提取物(有效部位)10.2克(含总丹参酚酸80％)，氨基葡萄糖2.1g，蒸馏水300ml，搅拌反应至澄清液，减压蒸干溶剂，得丹参酚酸(有效部位)氨基葡萄糖复合物，取该复合物1.0g溶于1000ml纯化水中，搅拌使充分溶解，加入85％的单糖浆，调节pH值3.5～7.0，再加0.3％的苯甲酸钠作防腐剂，加热煮沸30分钟，用0.8μm的微孔滤膜过滤，灌封于20ml的棕色口服玻璃瓶中，100℃，30分钟灭菌，得丹参酚酸氨基葡萄糖复合物口服液。
实施例10丹酚酸B及其复合物在保肝和心血管方面的药效研究，试验方法与结果如下一、试验药物丹酚酸B(药物1号)，丹酚酸B精氨酸复合物(药物2号)，丹酚酸B和氨基葡萄糖复合物(药物3号)二、试验方法1.取体重为20g±2g的小鼠，雄性，随机分为5组，正常对照组、模型对照组及药物1-3号组。灌胃给药，给药量(以丹酚酸B计)25mg/kg，正常对照组和模型对照组给予等量蒸馏水，连续给药7天，于第6天给药后6小时，除正常对照组外，均腹腔注射0.1％CCl410ml/kg于末次给药后24小时，眼眶取血(取血前禁食16小时)，测血清ALT、AST及LPO(脂质过氧化物)，剖取同一位置小块肝脏称质量，用生理盐水制成10％肝组织匀浆，测其中丙二醛(MDA)水平。
2.雄性大鼠20只，分为4组，分别由舌静脉注入磷酸缓冲液及药物1-3号，给药量(以丹酚酸B计)10mg/kg，给药后10min由腹主动脉取血制备PRP(富含血小板血浆)和PPP(贫血小板血浆)，用血小板计数，并以PPP调PRP中血小板数至2.5-3.5×108/ml。在血小板聚集仪上测加诱导剂后5min内血小板的聚集率，诱导的终浓度分别为5‘-腺苷二磷酸(ADP)5μmol/L，花生四烯酸(AA)0.6mmol/L，胶原25ml/L。
3.大鼠击头致昏，迅速取出心脏，制备Langendorff离体心脏，以95％O2±5％CO2混合气体饱和的K-H缓冲液(37℃±0.5℃)，逆向恒速灌流，速度6-8ml/min，灌注压7.0～7.5kPa，K-H缓冲液中含(mmol/L)Nacl 118，Kcl 0.8，Mgcl21.2 Cacl21.27，KH2PO41.2，NaHCO3.25，Glucose 10，待心脏恢复正常节律活动后稳定30min，然后结扎冠状动脉左前降支，完全阻断其血流。缺血15min，剪断结扎线，恢复血流再灌注10min，以标准II导联记录不同时间心电活动情况。以出现心室纤颤(VF)为心律失常阳性，求各组VF的发生率。
灌流液中LDH和GOT含量测定分别于结扎前、结扎后15min和再灌注10min，取冠脉流出液测定LDH和GOT。
心肌组织中脂质过氧化产物MDA的测定灌流结束后，剪取缺血区心肌组织，称重后以100mmol/L磷酸缓冲液(pH7.4)制成匀浆，测定MDA含量。
各给药组在缓冲液中分别加入药物1-3号，浓度为1.0μmol/L(以丹酚酸B计)。
三、试验结果1、丹酚酸B类药物对CCl4致肝损伤小鼠的保护作用见表1。模型对照组的谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、血清脂质过氧化物(LPO)及肝脏匀浆丙二醛(MDA)的浓度都明显高于正常对照组，说明模型是成功的。而各给药组的上述指标都明显低于模型组，说明药物1-3号对CCl4致小鼠肝损伤有明显的保护作用，且药物2-3号作用强于药物1号。
表1 丹酚酸B类药物对CCl4致肝损伤小鼠的保护作用
X±SD，与模型组比较**P＜0.012、丹酚酸B类药物半体内抗血小板聚集作用见表2。丹酚酸B类药物对5‘-腺苷二磷酸(ADP)、花生四烯酸(AA)及胶原诱导的血小板聚集均有明显的抑制作用；且药物2-3号作用强于药物1号。
表2 丹酚酸B类药物对由ADP、胶原、AA诱导的大鼠血小板聚集的影响
X±SD，与正常组比较*P＜0.05**P＜0.013、丹酚酸B类药物对大鼠心肌缺血再灌注性损伤的保护作用3.1丹酚酸B类药物对大鼠心肌缺血性室颤的影响见表3。对照组在结扎冠脉15min后恢复再灌注，可见心电图出现典型的心室纤颤或/和室性心动过速等心律失常等表现，室颤发生率为78.6％，给药组明显室颤率明显下降，且药物2-3号作用强于药物1号。
表3 丹酚酸B类药物对大鼠心肌缺血性室颤的影响
与正常组比较*P＜0.05**P＜0.01
3.2丹酚酸B类药物对大鼠缺血性心脏匀浆中的MDA的影响见表4。正常心肌组织中亦含有微量的丙二醛(MDA)，缺血再灌注可使心肌组织中MDA含量比正常心肌含量高43.6％，用含药灌流液灌流心脏，缺血再灌注区心肌组织中的MDA含量无明显增加。
表4 丹酚酸B类药物对大鼠缺血性心脏匀浆中的MDA的影响
X±SD，与对照组比较*P＜0.05**P＜0.013.3丹酚酸B类药物对大鼠冠脉灌流液中的LDH的影响见表5。分别于缺血前、缺血15min和再灌注10min时取冠脉流出液0.1ml测定其中LDH活性。缺血再灌注后LDH活性比再灌注前增高60％，而用含药灌流液再灌注后，灌流液中LDH活性无明显升高，说明药物1-3号降低了LDH从胞内中漏出，对心肌有保护作用，且药物2-3号作用强于药物1号。
表5 丹酚酸B类药物对大鼠冠脉灌流液中的LDH的影响(U/100ml)
X±SD，与对照组比较*P＜0.05**P＜0.0权利要求
1.一种丹参酚酸和碱性氨基酸，或碱性葡萄糖衍生物组成的复合物，所述丹参酚酸是指存在于丹参或其同属植物中的，通过提取分离或合成得到的酚酸类化合物，包括丹参酚酸A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、咖啡酸或丹参素中的任一单体成分，或以上述任一种或任几种成分为主的有效部位。
2.权利要求1所述的复合物，其中碱性氨基酸选自精氨酸、赖氨酸或组氨酸。
3.权利要求1所述的复合物，其中碱性葡萄糖衍生物选自葡甲胺或氨基葡萄糖。
4.权利要求1所述复合物，其中丹参酚酸和碱性氨基酸，或碱性葡萄糖衍生物的摩尔比为1∶(0.1～10)。
5.权利要求1所述复合物，其中丹参酚酸和碱性氨基酸，或碱性葡萄糖衍生物的摩尔比为1∶(0.5～5)。
6.权利要求1所述复合物，其中丹参酚酸和碱性氨基酸，或碱性葡萄糖衍生物的摩尔比为1∶2。
7.权利要求1中所述的丹参酚酸和碱性氨基酸，或碱性葡萄糖衍生物组成的复合物的制备方法，将丹参酚酸和碱性氨基酸或碱性葡萄糖衍生物在水和/或醇溶剂中反应，用药学领域常规方法去除溶剂，得到丹参酚酸复合物固体。
8.用权利要求1至6中任一项所述的丹参酚酸复合物制成的药物制剂，含有治疗有效量的药物成分，及药学上可接受的药物载体，其剂型是药剂学上所说的任何一种剂型，包括但不限于片剂、胶囊剂、喷雾剂、凝胶剂、吸入剂、口服剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、冲剂、贴剂、软膏、丸剂、散剂、颗粒剂、注射剂、输液剂、冻干注射剂、栓剂、缓释制剂或控释制剂。
9.权利要求8所述的药物制剂，其中的药物载体对于固体制剂，包括但不限于填充剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂，所述填充剂包括淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、糖粉、微晶纤维素、葡萄糖、葡甲胺、氨基葡萄糖、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙，崩解剂包括羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羟丙甲基纤维素，粘合剂包括羟丙甲基纤维素、聚维酮，润湿剂包括水、乙醇，润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉；对于液体制剂，包括但不限于溶剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、pH调节剂，所述溶剂包括水、甘油、乙醇、聚乙二醇、脂肪油、液体石蜡，增溶剂包括聚氧乙烯醚蓖麻油，吐温、普流罗尼F-68，助溶剂包括精氨酸或赖氨酸、葡甲胺或氨基葡萄糖、二乙胺、乙二胺、尿素、肉毒碱、川芎嗪、烟酰胺、脯氨酸、葡萄糖、枸橼酸及其钠盐，等渗调节剂包括葡萄糖、氯化钠；pH调节剂包括精氨酸、赖氨酸、葡甲胺、氨基葡萄糖、二乙胺、乙二胺，及各种无机酸、碱和有机酸、碱及其缓冲液；对于半固体制剂、栓剂或滴丸，包括但不限于基质，基质包括卡波姆、石蜡、植物油、皂类、高级脂肪醇、聚乙二醇。
10.权利要求8所述的药物制剂，其剂型为冻干注射剂，所用载体包括但不限于氯化钠、葡萄糖、甘露醇、泊洛沙姆、右旋糖苷、氨基葡萄糖、葡甲胺。
11.权利要求1至6中任一项所述药物复合物在制备治疗肝病的药物中的应用。
12.权利要求1至6中任一项所述药物复合物在制备治疗心、脑、血管疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种治疗心脑血管疾病、肝脏疾病的丹参酚酸复合物及其在制药中的应用。将丹参酚酸和碱性氨基酸，或碱性葡萄糖衍生物组成复合物，对于心脑血管疾病、肝脏疾病的治疗具有协同作用。可将此复合物制备成各种制剂，成份明确，质量可控，安全可靠，可用于心脑血管疾病、肝脏疾病的治疗。
文档编号A61K31/185GK1762341SQ20051009459
公开日2006年4月26日 申请日期2005年9月29日 优先权日2005年9月29日
发明者丛晓东 申请人:丛晓东, 江苏联创医药技术有限公司