专利名称：水飞蓟宾冻干制剂及其制备方法
技术领域：
本发明是属于药物制剂领域，具体的说，涉及一种水飞蓟宾冻干制剂及其制备方法。
背景技术：
水飞蓟素(Silymarin)系由菊科植物水飞蓟属水飞蓟[Silybum marianum(L.)Gaertn.]果实经提取精制所得松散粉末，味微苦，有引湿性，不溶于水，有明显的保护及稳定肝细胞膜作用；对四氯化碳，硫化乙酰胺等肝脏毒物引起的各种类型肝损伤具有不同程度的保护和治疗作用，并对四氯化碳所引起的丙氨酸氨基转移酶的升高有一定的阻止作用。临床用于慢性迁延性肝炎、慢性活动性肝炎、初期肝硬化、肝中毒等病的治疗，对于急、慢性肝炎患者的症状、体征、肝功能均有明显改善作用。水飞蓟素是含多个组分的混合物，其中水飞蓟宾(silybin)为其主要成分之一。水飞蓟宾及其它有效成分均不溶于水，口服生物利用度较低，个体差异较大，现有的水飞蓟宾葡甲胺盐虽易溶于水，但在胃中仍会析出，影响吸收和疗效。注射途径给药可解决上述问题，但文献尚未见这方面的报道，主要原因是技术上的难度如水飞蓟宾溶于水也不溶于植物油，很难做成以水或油为载体的注射剂，如做成碱金属盐虽然可以解决水溶性问题但水溶液的pH值太高，生理上难以接受，另一方面做成有机碱的盐或复合物，但其稳定性不好，尤其制备过程复合物容易降解。
发明内容
为了克服已有技术的不足，本发明的目的在于提供一种水飞蓟宾冻干药物制剂，该制剂性质稳定、易于运输和贮存，使用方便，在技术上解决了制备过程复合物容易降解难题。
本发明的另一目的在于提供一种制备上述水飞蓟宾冻干制剂的方法，该方法简便易行，有利于大规模生产。
本发明提供了一种水飞蓟宾冻干制剂，由含水飞蓟宾和碱性增溶剂及药学上可接受的赋形剂的溶液，经冷冻干燥后制得；所述溶液的pH值为5.5～11，优选7～10。
所述药学上可接受的赋形剂，是通常用于制备冻干制剂，取填充支架作用，使干燥的药物能保持一定体积的物质，例如甘露醇、山梨醇、氯化钠、葡萄糖、右旋糖苷、蔗糖、乳糖、泊洛沙姆、半胱氨酸或其它氨基酸中的一种或一种以上的物质。优选甘露醇。
所述碱性增溶剂选自葡甲胺、氨基葡萄糖、碱性氨基酸。所述碱性氨基酸优选精氨酸、赖氨酸、组氨酸。
所述的含水飞蓟宾和碱性增溶剂及药学上可接受的赋形剂的溶液，可以是以水为溶剂的溶液，可以是以有机溶剂为溶剂的溶液，也可以是以水和有机溶剂为溶剂的溶液，所述的有机溶剂可以是药学上可接受的有机溶剂。
所述含水飞蓟宾和碱性增溶剂及药学上可接受的赋形剂的溶液，还可含有药学上可接受的助溶剂、pH调节剂、镇痛剂、抗氧剂、防腐剂及络合剂中的一种或几种。所述pH调节剂可以是至少一种药学上可接受的用于调节pH的常规物质。例如盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、马来酸、氨基酸、葡甲胺、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、以及含有上述物质的缓冲系统。所述助溶剂是泊洛沙姆、氢化蓖麻油、表面活性剂、环糊精、磷脂。
本发明进一步提供了一种水飞蓟宾冻干制剂，由含水飞蓟宾、葡甲胺及甘露醇的，pH值为7～10的水溶液，经冷冻干燥后制得。
所述冻干制剂中各类辅料均为常规用量。
本发明提供了一种制备水飞蓟宾冻干制剂的方法，包括(1)配制含水飞蓟宾和碱性增溶剂及药学上可接受的赋形剂与溶剂，其pH值为5.5～11的溶液；(2)或先制成水飞蓟宾与碱性增溶剂形成的复合物(固体或液体)，再与药学上可接受的赋形剂与溶剂，其pH值为5.5～11的溶液；(3)或配制含水飞蓟宾葡甲胺复合物与药学上可接受的赋形剂与溶剂，其pH值为5.5～11的溶液；(4)按常规方法除去杂质、脱色、去热原；(5)将第(1)或(2)或(3)步所得溶液加置西林瓶冷冻干燥即得；(6)或将第(1)或(2)或(3)步所得溶液置托盘中冷冻干燥或喷雾干燥、分装即可。
所述第(1)或(2)或(3)步，可以是将所述水飞蓟宾、碱性增溶剂与所述赋形剂溶于注射用水或其它溶剂中，也可以先将水飞蓟宾和增溶剂在水或乙醇中加热回流溶解，然后用减压干燥等制药学常规方法除去溶剂，再将所得固体与赋形剂溶于注射用水或其它溶剂中。可以用pH调节剂将所得溶液的pH值调到5.5～11，优选7～10之间，还可以加入所述助溶剂，及药学上可接受的其它辅剂，如抗氧剂、镇痛剂、防腐剂和/或络和剂等。所得溶液可以按常规方法除去杂质，除去热原、脱色、除菌。第(5)步所述冷冻干燥步骤，可以是常规的或已知的工艺步骤，可以在无菌条件下进行，按常规方法冻干。冷冻干燥后，加丁基胶塞盖，开启干燥箱，轧封铝盖，即得成品。也可以是将第(1)或(2)或(3)步所得溶液置托盘中冷冻干燥或喷雾干燥、无菌分装即可本发明水飞蓟宾冻干制剂使用前，可溶于5％葡萄糖注射液或0.9％氯化钠注射液等等渗介质，以治疗肝病有效量施用于病人。
本发明所述水飞蓟宾原料，以及所述增溶剂、赋形剂等辅料均可从市场直接购得。
水飞蓟宾及其它有效成分均不溶于水，口服生物利用度较低，个体差异较大，现有的水飞蓟宾葡甲胺盐虽易溶于水，但在胃中仍会析出，影响吸收，而水飞蓟宾冻干制剂可解决上述问题，克服了且与注射液、输液相比，具有体积小、携带和使用方便、性质稳定等优点，同时在技术上解决了制备过程复合物容易降解难题。
具体实施例方式
以下通过实施例对本发明作进一步描述，但不应以任何方式将其理解为对本发明的限制。药物制剂领域一般技术人员显而易见的等同替换，相应改进，仍落入本发明保护范围内。
实施例1取水飞蓟宾48.2克，葡甲胺19.5克，于乙醇中加热溶解，回流过夜，减压蒸干乙醇，得水飞蓟宾葡甲胺固体。
取水飞蓟宾48.2克，氨基葡萄糖17.9克，于乙醇中加热溶解，回流过夜，减压蒸干乙醇，得水飞蓟宾氨基葡萄糖固体。
取水飞蓟宾48.2克，精氨酸17.4克，于乙醇中加热溶解，回流过夜，减压蒸干乙醇，得水飞蓟宾精氨酸固体。
实施例2取适量实施例1所得水飞蓟宾葡甲胺固体及适量甘露醇，加入适量注射用水，搅拌使其完全溶解，得到每毫升含水飞蓟宾葡甲胺10毫克，甘露醇30毫克的溶液，按照0.05％(g/ml)的量加入活性炭，20℃下搅拌30分钟，过滤，所得滤液用0.22μm微孔滤膜除菌。将溶液分装于无菌西林瓶中，按实施例7的方法冷冻干燥后，无菌密封，即得。
实施例3取适量实施例1所得水飞蓟宾氨基葡萄糖固体及适量甘露醇，加入适量注射用水，搅拌使其完全溶解，得到每毫升含水飞蓟宾氨基葡萄糖15毫克，甘露醇35毫克的溶液，按照0.05％(g/ml)的量加入活性炭，20℃下搅拌30分钟，过滤，所得滤液用0.22μm微孔滤膜除菌。将溶液分装于无菌西林瓶中，按实施例7的方法冷冻干燥后，无菌密封，即得。
实施例4取适量实施例1所得水飞蓟宾精氨酸固体及适量甘露醇，加入适量注射用水，搅拌使其完全溶解，得到每毫升含水飞蓟宾精氨酸10毫克，甘露醇25毫克的溶液，按照0.05％(g/ml)的量加入活性炭，20℃下搅拌30分钟，过滤，所得滤液用0.22μm微孔滤膜除菌。将溶液分装于无菌西林瓶中，按实施例7的方法冷冻干燥后，无菌密封，即得。
实施例5取适量水飞蓟宾葡甲胺固体及适量甘露醇，加入适量注射用水，搅拌使其完全溶解，用稀盐酸将pH值调至7.5左右，得到每毫升含水飞蓟宾葡甲胺10毫克，甘露醇30毫克的溶液，按照0.05％(g/ml)的量加入活性炭，20℃下搅拌30分钟，过滤，所得滤液用0.22μm微孔滤膜除菌。将溶液分装于无菌西林瓶中，按实施例7的方法冷冻干燥后，无菌密封，即得。
实施例6取适量水飞蓟宾葡甲胺固体及适量乳糖和适量泊洛沙姆，加入适量注射用水，搅拌使其完全溶解，用稀盐酸将pH值调至7.5左右，得到每毫升含水飞蓟宾葡甲胺10毫克，甘露醇20毫克，泊洛沙姆10毫克的溶液，按照0.05％(g/ml)的量加入活性炭，20℃下搅拌30分钟，过滤，所得滤液用0.22μm微孔滤膜除菌。将溶液分装于无菌西林瓶中，按实施例7的方法冷冻干燥后，无菌密封，即得。
实施例7实施例2～6所得溶液按以下方法冷冻干燥预冻预先分别将冻干箱内的温度降至-30℃左右，将分装好的溶液放入冻干箱内隔板上进行预冻。
升华干燥将冻干箱内真空度升至13.33Pa(0.1mmHg)以下，关闭冻干机。缓缓加热至10℃左右，以供给冰升华所需热量，冷凝器温度下降至-30℃以下，进行升华干燥30小时。实施例8对实施例2～6制得的本发明制剂的溶解性能进行考察。加入注射用水后，均能很好溶解，澄清度合格。
实施例9稳定性试验用湿热加速试验考察实施例2～6所制得制剂的稳定性将本发明制剂置于含饱和氯化钠水溶液的干燥器内，将干燥器置于40±1℃，相对湿度75％的条件下，经六个月，考察本品的外观、pH值、干燥失重及含量。
实施例10实施例2～6所得溶液按以下方法喷雾干燥将药液通过管路送入喷头中，进行无菌喷雾干燥进风温度120-180℃，出风温度60-100℃，收集无菌粉末，无菌分装即得。
稳定性考察结果
上表中外观、pH值和干燥失重按常规方法检验，含量参照国家药品监督管理局颁布的国家药品标准WS-10001-(HD-0925)-2002中的方法测定。
结果表明，稳定性考察六个月内，本品外观、pH值、干燥失重、含量均无明显变化，说明本品稳定。
权利要求
1.一种水飞蓟宾冻干制剂，由含水飞蓟宾和碱性增溶剂及药学上可接受的赋形剂的溶液或水飞蓟宾与碱性增溶剂形成的复合物及药学上可接受的赋形剂的溶液，经冷冻干燥后制得；所述溶液的pH值为5.5～11；其溶剂可以是水或药学上可接受的有机溶剂或水与药学上可接受有机溶剂的混合物。
2.根据权利要求1的制剂，其特征在于所述溶液的pH值在7～10范围内。
3.根据权利要求1的制剂，其特征在于所述碱性增溶剂选自葡甲胺、氨基葡萄糖、碱性氨基酸；或水飞蓟宾与碱性增溶剂形成的复合物，如水飞蓟宾葡甲胺复合物、水飞蓟宾氨基葡萄糖复合物、水飞蓟宾碱性氨基酸复合物。
4.根据权利要求3的制剂，其特征在于所述碱性氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸。
5.根据权利要求1的制剂，其特征在于所述药学上可接受的赋形剂选自甘露醇、山梨醇、氯化钠、葡萄糖、右旋糖苷、蔗糖、乳糖、泊洛沙姆、半胱氨酸或其它氨基酸中的一种或一种以上的物质。
6.根据权利要求1的制剂，其特征在于所述溶液还可含有药学上可接受的助溶剂、pH调节剂、镇痛剂、抗氧剂、防腐剂及络合剂中的一种或几种。
7.根据权利要求6的制剂，其特征在于所述的pH调节剂是盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、马来酸、氨基酸、葡甲胺、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、以及含有上述物质的缓冲系统。
8.根据权利要求6的制剂，其中所述助溶剂是泊洛沙姆、氢化蓖麻油、表面活性剂、环糊精、磷脂。
9.根据权利要求1的制剂，由主含水飞蓟宾、葡甲胺及甘露醇的、或主含水飞蓟宾葡甲胺复合物及甘露醇的，pH值为7～10的水溶液，经冷冻干燥后制得。
10.一种制备权利要求1所述冻干制剂的方法，包括(1)配制含水飞蓟宾和碱性增溶剂及药学上可接受的赋形剂与溶剂，其pH值为5.5～11的溶液；(2)或先制成水飞蓟宾与碱性增溶剂形成的复合物(固体或液体)，再与药学上可接受的赋形剂与溶剂，其pH值为5.5～11的溶液；(3)或配制含水飞蓟宾葡甲胺复合物与药学上可接受的赋形剂与溶剂，其pH值为5.5～11的溶液；(4)按常规方法除去杂质、脱色、去热原；(5)将第(1)或(2)或(3)步所得溶液加置西林瓶冷冻干燥即得；(6)或将第(1)或(2)或(3)步所得溶液置托盘中冷冻干燥或喷雾干燥、分装即可。
全文摘要
本发明涉及一种水飞蓟宾冻干制剂及其制备方法。所述冻干制剂由含水飞蓟宾和葡甲胺氨基葡萄糖、碱性氨基酸等碱性增溶剂，及药学上可接受的赋形剂的溶液，经冷冻干燥后制得。还可含有药学上可接受的助溶剂、pH调节剂、镇痛剂、抗氧剂、防腐剂及络合剂中的一种或几种。该制剂疗效高，体积小、携带和使用方便、性质稳定。
文档编号A61K9/19GK1762344SQ20051009459
公开日2006年4月26日 申请日期2005年9月29日 优先权日2005年9月29日
发明者丛晓东 申请人:丛晓东, 江苏联创医药技术有限公司