抗菌口腔组合物的制作方法

专利名称：抗菌口腔组合物的制作方法
技术领域：
本说明书涉及抗菌牙周组合物的领域和全口消毒和光动力辅助牙周治疗的方法。
背景技术：
牙周治疗的主要目的是通过改变或清除微生物病原学和起作用因素来控制牙周感染。迄今为止，有相当多证据支持刮治和根面平整(SRP)是治疗感染性牙周病最有效的程序之一。用于牙周治疗的治疗策略包括全口消毒，但与常规SRP相比只有较小的累加效 应。公认SRP除了改善临床参数以外，还减小微生物负载，导致向更为健康-可兼容的微生物群变化。但是，关于SRP完全根除或阻遏重要牙周病原体的能力有不一致的报道。发明概述根据一个实施方案，公开了光活化组合物用于制备用于口腔消毒和/或治疗口腔疾病的药物中的用途，组合物含有至少一种氧化剂、至少一种能够激活该氧化剂的光活化剂；和至少一种选自透明质酸、葡萄糖胺和尿囊素的愈合因子，联合药理学上可接受的载体。根据一个实施方案，公开了光活化组合物用于口腔消毒、用于治疗口腔疾病和利于疾病的痊愈，和/或用于治疗牙周炎的用途，组合物含有至少一种氧化剂；至少一种能够激活该氧化剂的光活化剂；和至少一种选自透明质酸、葡萄糖胺和尿囊素的愈合因子；联合药理学上可接受的载体。口腔疾病可选自牙龈炎、牙周炎、牙周病、鹅口疮、扁平苔藓和口炎。氧化剂可选自过氧化氢、过氧化氢脲、过氧酸、碱金属过碳酸盐和过氧化苯甲酰。 优选氧化剂是过氧化氢和过氧化氢脲及其组合。抗菌牙周组合物可进一步包含至少一种亲水胶凝剂。亲水胶凝剂可选自葡萄糖、改性淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素、丙基纤维素、羟丙基纤维素、卡巴普 (carbopol )聚合物、藻酸、藻酸钠、藻酸钾、藻酸铵、藻酸钙、琼脂、 角叉菜胶、刺槐豆胶、果胶、明胶。光活化剂可选自咕吨衍生染料、偶氮染料、生物染色剂和类胡萝卜素。咕吨衍生染料可选自芴染料、荧光酮染料和罗多尔(rhodole)染料。芴染料可选自派洛宁染料和罗丹明染料。
派洛宁染料可选自派洛宁Y和派洛宁B。罗丹明染料可选自罗丹明B、罗丹明G和罗丹明WT。荧光酮染料可选自荧光素和荧光素衍生物。荧光素衍生物可选自焰红染料B、孟加拉玫瑰红和汞溴红。荧光素衍生物可选自伊红Y、伊红B和赤藓红B。优选荧光素衍生物是伊红Y。
偶氮染料可选自甲基紫、中性红、对位红、苋菜红、二蓝光酸性红、诱惑红(allura red) AC、酒石黄、橙黄G、丽春红4R、甲基红和骨螺紫-紫脲酸铵。生物染色剂可选自藏红O、碱性品红、酸性品红、3，3' 二己氧基羰花青碘化物(3， 3' dihexylocarbocyanine iodide)、胭脂红酸和卩引哚花青绿。类胡萝卜素可选自藏红花酸、α-藏红花素(8，8_ 二阿朴-8，8-胡萝卜素酸)、玉米黄素、番茄红素、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、红木素和岩藻黄素。类胡萝卜素可作为选自藏红花红粉、胭脂树提取物和褐藻提取物的混合物存在于组合物中。
抗菌牙周组合物可进一步包含至少一种络合剂。络合剂可选自乙二胺四乙酸(EDTA)和乙二醇四乙酸(EGTA)。根据一个实施方案，公开了患者的全口消毒和/或光动力辅助口腔治疗的方法， 其具有以下步骤a)在患者口中应用组合物,所述组合物含有至少一种氧化剂、至少一种能够激活该氧化剂的光活化剂；和至少一种选自透明质酸、葡萄糖胺和尿囊素的愈合因子；和b)用光化性光处理步骤a)的所述口，经过对所述光活化剂而言足够引起所述氧化剂的活化的时间。该口腔治疗可用于治疗口腔疾病，疾病可以是牙龈炎、牙周炎、牙周病、鹅口疮、扁平苔藓、口炎、单纯疱疹病变、口腔黏膜炎、口腔溃疡、口腔黏膜下纤维化和舌炎。全口消毒和光动力辅助口腔治疗的方法可包含使口暴露于光化性光小于约5分钟，或者约60秒-约5分钟。全口消毒和光动力辅助口腔治疗的方法可包含使口暴露于光化性光小于约5分钟每cm2待治疗区域，或者约60秒-约5分钟每cm2待治疗区域。全口消毒和光动力辅助口腔治疗的方法可包含将口暴露于覆盖被治疗区域的光化性光源。全口消毒和光动力辅助口腔疾病治疗的方法可包含将组合物应用于牙龈上、接近至少一个牙齿和在至少一个牙齿上，和将至少一个牙齿在前庭侧暴露于光化性光约至少10 秒，和在口腔侧暴露约至少10秒。全口消毒和光动力辅助口腔治疗的方法可包含将口暴露于光化性光，其可以是波长为约400nm_约700nm,或约400nm_约600nm且优选约450nm_约700nm的可见光。氧化剂可选自过氧化氢、过氧化氢脲和过氧化苯甲酰。抗菌牙周组合物可进一步包含至少一种亲水胶凝剂。亲水胶凝剂可选自葡萄糖、改性淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素、丙基纤维素、羟丙基纤维素、卡巴普 聚合物、藻酸、藻酸钠、藻酸钾、藻酸铵、藻酸钙、琼脂、角叉菜胶、刺槐豆胶、果胶、明胶。光活化剂可选自咕吨衍生染料、偶氮染料、生物染色剂和类胡萝卜素。咕吨衍生染料可选自芴染料、荧光酮染料和罗多尔染料。芴染料可选自派洛宁染料和罗丹明染料。派洛宁染料可选自派洛宁Y和派洛宁B。罗丹明染料可选自罗丹明B、罗丹明G和罗丹明WT。
荧光酮染料可选自荧光素和荧光素衍生物。荧光素衍生物可选自焰红染料B、孟加拉玫瑰红和汞溴红。荧光素衍生物可选自伊红Y、伊红B和赤藓红B。偶氮染料可选自甲基紫、中性红、对位红、苋菜红、二蓝光酸性红、诱惑红AC、酒石黄、橙黄G、丽春红4R、甲基红和骨螺紫-紫脲酸铵。生物染色剂可选自藏红O、碱性品红、酸性品红、3，3' 二己氧基羰花青碘化物、胭脂红酸和吲哚花青绿。类胡萝卜素可选自藏红花酸、α-藏红花素(8，8-二阿朴-8，8-胡萝卜素酸，8， 8-diapo-8,8-carotenoic acid)、玉米黄素、番爺红素、α -胡萝卜素、β-胡萝卜素、红木素
和岩藻黄素。类胡萝卜素可作为选自藏红花红粉、胭脂树提取物和褐藻提取物的混合物存在于组合物中。抗菌牙周组合物可进一步包含至少一种络合剂。络合剂可选自乙二胺四乙酸(EDTA)和乙二醇四乙酸(EGTA)。以下术语在下文限定。术语“亲水胶凝剂”旨在表示使液体溶液、乳液和混悬液增稠和稳定的材料。亲水胶凝剂溶于液体中，提供给予所得凝胶固体物质的外观、但主要由液体构成的结构。亲水胶凝剂与增稠剂非常相似。术语“光化性光”旨在表示从特殊光源(灯、LED或激光)发射的光能，能够被物质 (如下文限定的光活化剂)吸收，并且当其相互作用时产生可识别或可测量的改变；我们可假定所用光活化剂颜色的改变(如从红色变为透明)作为临床上可识别的改变。术语“光活化剂”旨在表示能够吸收光化性光的化学化合物。光活化剂容易发生光致激发，然后将其能量转移至其它分子，从而增强或加速光的分散，和增强或激发存在于反应混合物中的氧化剂。术语“氧化剂”旨在表示容易转移氧原子和氧化其它化合物的化学化合物，或者在氧化还原化学反应中获得电子的物质。术语“络合剂”旨在表示移动金属离子(比如铁)并将其保持在溶液中的化学品。术语“愈合因子”旨在表示促进或增强组织的愈合或再生过程的化合物。术语“暴露于光化性光的时间”旨在表示每次光化性光应用将组织、皮肤或伤口暴露于光化性光的时间。术语“暴露于光化性光的总时间”旨在表示在几次光化性光应用之后将组织、皮肤或伤口暴露于光化性光的累积时间。术语“药理学上可接受的载体”旨在表示防腐溶液、盐水溶液、等渗(约O. 9% )盐水溶液，或约5%白蛋白溶液、混悬液、无菌水、磷酸盐缓冲盐水等。可将适合递送至患者的其它缓冲剂、分散剂和惰性非毒性物包括在本发明组合物中。组合物可以是溶液、混悬液或适合给药的任何合适制剂，通常无菌且不含有不期望的颗粒物。可将组合物通过常规灭菌技术灭菌。术语“活性氧物种”旨在表示含有氧的化学反应性分子。实例包括氧离子和过氧化物。它们可以是无机物或有机物。因为存在未配对的价层电子，活性氧物种有高度反应性。它们也称为“反应性氧”、“活性氧”或“反应性氧物种”。术语“ 口 ”旨在表示整个口腔，其包括嘴唇、牙龈(龈)、硬腭和软腭、悬雍垂、腭扁桃体、牙齿、颊内侧、舌和舌乳头。术语“牙周袋”旨在表示异常加深的牙龈沟的存在，如同其接触牙齿。牙龈沟(槽) 是牙齿与周围牙龈组织之间的潜在空间，由沟上皮内衬。沟的深度受两种实体的约束尖端受为结缔组织附着的牙龈纤维约束，冠端受游离牙龈缘约束。当沟深度持久超过3毫米时，即使规则刷牙也将不能正确地清洁沟的深部，允许食物残渣和微生物蓄积并对将牙龈附着于牙齿的牙周韧带纤维带来危险。如果允许保留太长时间，这些微生物与它们产生的酶颗粒一起，将能够穿透并最终破坏脆弱的软组织和牙周附着纤维，导致甚至进一步加深沟(超过3毫米)，产生牙周袋。根据以下如在附图
中图解的所选实施方案的详细描述，将更清楚本文主题的特征和优点。如将了解到的，公开和要求保护的主题能够在各方面修改，而全部不脱离权利要求的范围。因此，附图和描述应视为性质为示例性而非限制性，主题的全面范围在权利要求中阐明。附图简述结合附图，从以下详述中将清楚本公开的其它特征和优点，其中 图IA是说明将用本发明实施方案方法治疗的患者牙周炎的图。图IB是说明将用本发明实施方案方法治疗的患者牙周炎的图。图IC是说明将用本发明实施方案方法治疗的患者牙周炎的图。图2A是说明将用本发明实施方案方法治疗的患者牙周炎的图。图2B是说明正在用本发明方法实施方案的组合物治疗的患者牙周炎的图。图2C是说明正在用本发明方法实施方案的组合物治疗的患者牙周炎的图。图2D是说明已经用本发明方法实施方案的组合物治疗的患者牙周炎的图。图3A是说明已经用本发明方法实施方案的组合物治疗后2周患者口和牙齿的图。图3B是说明已经用本发明方法实施方案的组合物治疗后2周患者口中牙周袋深度的图。图3C是说明已经用本发明方法实施方案的组合物治疗后2周患者口中牙周袋深度的图。图4A是说明已经用本发明方法实施方案的组合物治疗后6周患者口和牙齿的图。图4B是说明已经用本发明方法实施方案的组合物治疗后6周患者口和牙齿的图。图4C是说明已经用本发明方法实施方案的组合物治疗后6周患者口和牙齿的图。图4D是说明已经用本发明方法实施方案的组合物治疗后6周患者口中牙周袋深度的图。图5A是说明已从中拔出牙齿的牙槽的图。图5B是说明在用本发明方法实施方案的组合物治疗期间牙槽的图。图5C是用本发明方法实施方案的组合物治疗后24小时牙袋的图。详述根据一个实施方案，提供光活化组合物制备用于口腔消毒和/或治疗口腔疾病的药物的用途，其中组合物包含
至少一种氧化剂， 至少一种能够激活该氧化剂的光活化剂；和 至少一种选自透明质酸、葡萄糖胺和尿囊素的愈合因子，联合药理学上可接受的载体。根据另一个实施方案，提供光活化组合物用于口腔消毒的用途，其中组合物包含 至少一种氧化剂； 至少一种能够激活该氧化剂的光活化剂；和 至少一种选自透明质酸、葡萄糖胺和尿囊素的愈合因子； 联合药理学上可接受的载体。根据另一个实施方案，提供光活化组合物治疗口腔疾病的用途，其中组合物包含 至少一种氧化剂； 至少一种能够激活该氧化剂的光活化剂；和 至少一种选自透明质酸、葡萄糖胺和尿囊素的愈合因子；联合药理学上可接受的载体。根据又一个实施方案，提供光活化组合物治疗牙周炎的用途，其中所述组合物包含 至少一种氧化剂； 至少一种能够激活该氧化剂的光活化剂；和 至少一种选自透明质酸、葡萄糖胺和尿囊素的愈合因子；联合药理学上可接受的载体。根据另一个实施方案，提供患者的全口消毒和光动力辅助口腔治疗的方法，其包含步骤a)在患者口中应用包含至少一种氧化剂，至少一种能够激活该氧化剂的光活化剂；和至少一种选自透明质酸、葡萄糖胺和尿囊素的愈合因子的组合物；和b)用光化性光处理步骤a)的所述口，经过对于所述光活化剂而言足够引起所述氧化剂活化的时间。还可用本发明组合物治疗由细菌感染引起的牙周病。还可用组合物治疗口腔疾病，比如牙龈炎、牙周炎、牙周病、鹅口疮、扁平苔藓和口炎。组合物包含多种选自可能组分的活性要素。这些各种活性要素各自具有其作用机制。氧化剂组合物包含作为氧自由基来源的氧化剂。过氧化物化合物是含有过氧基 (R-O-O-R)的氧化剂，过氧基是含有2个氧原子的链状结构，氧原子各自与另一个氧原子和原子团或某种元素键合。用于制备活性介质的合适氧化剂包括但不限于过氧化氢(H2O2)是制备有机过氧化物的原料。H2O2是强氧化剂，过氧化氢的独特性质是它分解成水和氧且不形成任何持久性、毒性残留化合物。用于本组合物的过氧化氢可以在凝胶中使用，例如具有6%过氧化氢的凝胶。可用于本组合物的过氧化氢的合适浓度范围是小于约12%，或者约1% -约12%，优选约3. 5% -约12%且最优选约3. 5% -约6%。脲过氧化氢(也称为脲过氧化物、过氧化氢脲或过碳酰胺)可溶于水，并含有大约 36%过氧化氢。用于本组合物的过氧化氢脲可作为凝胶使用，例如具有16%过氧化氢脲的凝胶，这表示5. 6%过氧化氢。可用于本组合物的脲过氧化物的合适浓度范围是小于36%， 或者约3 % -约36 %，优选约10 % -约36 %且最优选约3 % -约16 %。脲过氧化物以缓慢释放的方式分解为脲和过氧化氢，该方式可用热或光化学反应加速。释放的脲[尿素，(NH2) C02)]，极易溶于水，并是强力蛋白变性剂。它增加一些蛋白的溶解度并增强皮肤和/或黏膜的再水合。过氧化苯甲酰由通过过氧基连接的2个苯甲酰基(脱除羧酸的H的苯甲酸)组成。它在痤疮的治疗物中存在，浓度在2. 5%-10%变化。释放的过氧基有效杀灭细菌。过氧化苯甲酰还促进皮肤更新和毛孔清洁，其进一步有助于降低细菌计数和减少痤疮。过氧化苯甲酰与皮肤接触后分解为苯甲酸和氧，两者都无毒性。可用于本组合物的过氧化苯甲酰的合适浓度范围是小于约10%，或者约1% -约10%，或者优选约1% -约8%，最优选约 2. 5% -约 5%。合适的氧化剂还可包括过氧酸和碱金属过碳酸盐，但应避免包括任何其它形式的过氧化物(如有机或无机过氧化物)，因为它们的毒性增加并且有光动力能量转移的反应不可预测。
光活化剂光活化剂转移光能至氧化剂。合适的光活化剂可以是荧光染料(或染色剂)，但其它染料基团或染料(生物学和组织学染料、食品着色剂、类胡萝卜素)也可使用。组合光活化剂可通过组合的染料分子增加光吸收，并增强吸收和光-生物调制选择性。这对产生新的光敏性和/或选择性光活化剂混合物创造了多种可能性。光活化剂的有利特征是增加的荧光。在本发明中，光在绿色至黄色光谱的再发射将是有利的，因为这是深穿透波长范围，被血液深入吸收。这给予血流强烈增加、血管扩张和血管运动现象。合适的光活化剂包括，但不限于咕吨衍生物全世界已长期使用和测试咕吨衍生物染料。它们显示低毒性和增加的荧光。咕吨类由3种亚类组成a)芴；b)荧光酮；和c)罗多尔。芴类包含派洛宁(如派洛宁Y和B)和罗丹明(如罗丹明B、G和WT)。根据所用浓度，派洛宁和罗丹明都可能有毒，并且它们与光的相互作用可导致毒性增加。已知罗多尔染料类出现类似的效应。荧光酮类包含荧光素染料和荧光素衍生物。突光素是具有494nm最大吸收和521nm最大发射的常用于显微镜的突光团。突光素的二钠盐通称为D&C黄8。它具有非常高的荧光但迅速光降解。在本组合物中，荧光素与其它光活化剂(比如吲哚花青绿和/或藏红花红粉)的混合物将赋予这些其它化合物增加的光吸收。伊红类包含具有514_518nm最大吸收的伊红Y(四溴荧光素，酸性红87，D&C红 22)，将细胞的细胞质、胶原、肌纤维和红细胞染成大红色；和伊红B (酸性红91，伊红猩红，二溴代-二硝基荧光素)，具有与伊红Y相同的染色特征。伊红Y和伊红B统称为“伊红”， 用术语“伊红”指伊红Y、伊红B或两者混合物中的任一。伊红Y、伊红B或两者的混合物都可使用，因为它们对所用以下光谱有敏感性广谱蓝光、蓝至绿光和绿光。它们的组织和生物膜染色性质及其低毒性也是有利的。伊红Y和伊红B将红细胞染色，因此赋予本发明组合物的止血(控制血流或停止血流)性质，也增加组合物应用期间光对病变或伤口软组织的选择性靶向。在实施方案中，组合物包括小于约12%的伊红B或伊红Y或其组合中的至少一种，或者约O. 02% -约12%伊红B或伊红Y或其组合中的至少一种，或者约O. 02% -约 1.2%，或者约O. 02 % -约O. 5 %，或者约O. 5 % -约O. 8 %的伊红B或伊红Y或其组合中的至少一种。在又一个实施方案中，组合物包括小于12%伊红B或伊红Y或其组合中的至少一种，或者约O. 02% -约12%伊红B或伊红Y或其组合中的至少一种，或者约O. 02% -约 I. 2%,或者约O. 02% -约O. 5%，或者约O. 02% -约小于0.5%或约O. 5% -约O. 8%的伊红B或伊红Y或其组合中的至少一种，和/或小于约2%赤藓红B，或者约O. 005-约2%赤藓红B，或者约O. 005% -约1%，或者约O. 01% -约1%，或者约O. 005%和约O. 15%赤藓红B。焰红染料B (2，4，5，7四溴代4，5，6，7，四氯代荧光素，D&C红28，酸性红92)是荧光素的红色染料衍生物，其通过光氧化用于废水的消毒和解毒。它具有535-548nm的最大吸收。它还作为中间体用于制备光敏性染料和药物。赤藓红B，或简称为赤藓红(酸性红51，四碘代荧光素)是樱桃粉色、基于煤的氟食品染料，用作生物染色剂和生物膜和牙菌斑显示剂，在水溶液中最大吸收在524-530nm。 使其经历光降解。在一些实施方案中也使用赤藓红，因为其对所用光谱有光敏性和有使生物膜染色的能力。当在受感染或污染组织的深袋(比如牙周疗法的牙周袋)中使用组合物时，包括赤藓红应是有利的。在实施方案中，组合物包括小于约2 %赤藓红B，或者约O. 005-约2%赤藓红B，或者约O. 005% -约I %，或者约O. 01% -约1%，或者约 O. 005% -约 O. 15%赤藓红 B。孟加拉玫瑰红(4，5，6，7四氯代2，4，5，7四碘代荧光素，酸性红94)是最大吸收为 544-549nm的明亮淡蓝色-粉红色生物染料，已被用作染料、生物染色剂和诊断辅助物。还用于合成化学以从三线态氧产生单线态氧。汞溴红(红汞)是最大吸收为508nm的荧光素的有机-汞二钠盐。它被用作杀菌剂。偶氮染料偶氮(或重氮_)染料共有N-N基团，该基团称为偶氮基。它们主要用于分析化学或作为食品着色剂，且无荧光。合适的偶氮染料包括甲基紫、中性红、对位红(色素红 I)、苋菜红(偶氮玉红S)、二蓝光酸性红(偶氮玉红，食品红3，酸性红14)、诱惑红AC(FD&C 40)、酒石黄(FD&C黄5)、橙黄G(酸性橙10)、丽春红4R(食品红7)、甲基红(酸性红2)、骨螺紫-紫脲酸铵。生物染色剂常用于生物材料染色方案的染料分子也可用作光活化剂。合适的生物染色剂包括
藏红(SafTranin)(藏红0，碱性红2)也是偶氮染料，用于组织学和细胞学。它在革兰氏染色方案中是典型复染剂。品红(碱性或酸性)(盐酸蔷薇苯胺)是可将细菌染色的红紫色生物染料，已被用作杀菌剂。它具有540-555nm最大吸收。3,3' 二己氧基擬花青碘化物(3,3' dihexy locarbocyanine iodide, Di0C6)是用于将细胞内质网、囊泡膜和线粒体染色的荧光染料。它显示光动力毒性；当暴露于蓝光时，具有绿色荧光。胭脂红酸(酸性红4，天然红4)是从胭脂虫天然地获得的红色葡糖苷羟基蒽嘌呤 (glucosidal hydroxylanthrapurin)。吲哚花青绿(ICG)作为诊断辅助物用于测定血容量、心输出量或肝功能。ICG与红细胞强力结合，当与荧光素混合使用时，增加蓝至绿光的吸收。类胡萝卜素
类胡萝卜素染料也可起光活化剂作用。藏红花红粉是含有天然类胡萝卜素的化合物。藏红花是从番红花衍生的香料。其特征在于苦味和碘仿或干草样香味；这些是由化合物藏红花苦苷和藏红花醛引起的。它还含有类胡萝卜素染料藏红花素，这赋予其特征性黄-红色。藏红花含有超过150种不同化合物，其中许多是类胡萝卜素芒果藏红花素 (mangicrocin)、玉米黄素(reaxanthine)、番爺红素和各种α和β-胡萝卜素,显不良好的光吸收和有益的生物活性。而且藏红花可起光子转移剂和愈合因子二者的作用。藏红花颜色主要是a-藏红花素(8，8 二阿朴-8，8-胡萝卜素酸)的结果。干燥藏红花红粉对波动的 PH水平极为敏感，在光和氧化剂的存在下快速地化学分解。它更耐热。数据显示藏红花具有抗癌、免疫调节和抗氧化性质。关于吸光度，确定藏红花素的特定光子波长为440nm(蓝光)。它具有深红色，并形成熔点为186°C的晶体。当溶于水时它形成橙色溶液。藏红花酸是藏红花的另一种化合物，发现其表现抗脂血行为，促进不同组织中的氧穿透。更特别的是观察到毛细血管内皮细胞的氧合增加。观察到肌肉和大脑皮质的氧合增加，并导致实验动物由于出血性休克或肺气肿减少而增加存活率。胭脂树红，含有类胡萝卜素红木素作为主要成分(70-80% )的香料，其表现相关的抗氧化性质。β -胡萝卜素，也表现合适的特征。岩藻黄素是具有氧化还原反应光敏化的显著能力的褐藻成分。愈合因子愈合因子包含促进或增强组合物应用部位组织的愈合或再生过程的化合物。在组合物光活化期间，在治疗部位黏膜对分子的吸收增加。在一定范围时间段观察到治疗部位的血流增大。通过包含愈合因子，可增强或甚至强化淋巴引流的增加和因为自由基级联的动态相互作用导致的渗透平衡的可能改变。合适的愈合因子包括，但不限于透明质酸(透明质烷，透明质酸盐)是非硫酸化的氨基葡聚糖，广泛分布于结缔组织、上皮组织和神经组织各处。它是细胞外基质的主要组分之一，显著促成细胞增殖和移行。透明质烷是皮肤的主要组分，其中它涉及组织修复。虽然它在细胞外基质中很丰富，它有助于组织流体动力学、细胞的运动和增殖，并参与大量细胞表面受体相互作用，特别是包括初级受体⑶44的相互作用。透明质酸酶类酶降解透明质烷。在人体有至少7类透明质酸酶样酶，其中几类是肿瘤抑制物。透明质酸的降解产物，低聚糖和极低分子量透明质酸，表现促血管生成性质。此外，最近研究显示透明质烷片段、而不是天然的高分子量透明质烷， 可诱导组织损伤中巨噬细胞和树突状细胞的炎性反应。透明质酸非常适合靶向皮肤的生物学应用。因为其高度生物相容性，所以将其用于刺激组织再生。目前研究表明透明质酸在愈合早期阶段出现以在物理上为介导免疫反应的白细胞创造空间。将其用于伤口愈合应用的生物学支架的合成中和皱纹治疗中。在实施方案中，组合物包括小于约2%透明质酸，或者约O. 001% -约2%，或者优选约O. 002% -约2%，或者约O. 002% -约I %透明质酸。葡萄糖胺是在人体组织中最丰富的单糖之一和糖基化蛋白和脂质生物合成的前体。常用于治疗骨关节炎。葡萄糖胺的常用形式是其硫酸盐。葡萄糖胺显示多种效应包括抗炎活性、刺激蛋白聚糖的合成和蛋白水解酶的合成。可用于本组合物的葡萄糖胺的合适浓度范围是小于约5 %，或者约O. 0001 % -约5 %，或者约O. 0001 % -约3 %，优选约 O. 001% -约 3%，或者约 O. 011% -约 1%和约 1% -约 3%。尿囊素是乙醒酸(glyosilic acid)的二酰脲。它具有角质层分离效应，增加细胞外基质的含水量，增强上层死亡(凋亡)皮肤细胞的脱落，和促进皮肤增殖和伤口愈合。 在实施方案中，组合物包括小于约I %尿囊素，或者约O. 001 % -约I %，或者约O. 002 % -约 1%，或者优选约O. 02% -约I %，和最优选约O. 02% -约0.5%。此外，藏红花可起光子转移剂和愈合因子二者的作用。络合剂 可包括络合剂以促进在闭合的受感染的袋中和难以到达病变时除去涂层；发挥金属离子猝灭剂作用和缓冲剂作用。合适的络合剂包括，但不限于乙二胺四乙酸(EDTA):它是氨基酸，用于分离二价和四价金属离子。EDTA经4个羧酸根和2个氨基团与金属结合。EDTA与Mn (III)、Fe (III)、Cu (III)、Co (III)形成特别强的络合物。预防血小板聚集和血块形成。将其在牙髓治疗中用作仪器操作期间的涂层除去剂。将其用于缓冲溶液。乙二醇四乙酸(EGTA):与EDTA有关，但对钙离子比对镁离子的亲和力高很多。它可用于制备类似活细胞内部环境的缓冲溶液，经常用于牙科学，更特别是牙髓学，用于除去涂层。亲水胶凝剂抗菌牙周组合物还可含有一种或多种亲水胶凝剂。亲水胶凝剂增强组合物的稠度，有助于促进组合物应用于皮肤或受伤区域。此外，当与过氧化氢(H2O2) —起使用时，它可有助于减慢H2O2的释放，提供更即刻的反应，因为可以直接使用纯&02。合适的亲水胶凝剂包括但不限于葡萄糖、改性淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素、丙基纤维素、羟丙基纤维素、卡巴普 (carbopol )聚合物、藻酸、藻酸钠、藻酸钾、藻酸铵、藻酸钙、琼脂、角叉菜胶、刺槐豆胶、果胶和明胶。光活化包括合适的光敏性化合物并用合适波长的光源激活，通过光动力现象，导致过氧化物源(氧化剂)的分解过程及发生的其它反应加速。所包括的光敏性化合物由一定波长的光子照射并激发至更高能态。当光活化剂的激发电子返回较低能态时，它们发射具有较低能量水平的光子，由此导致较长波长的光发射(斯托克司(Stokes)位移)。在适当的环境中，该能量转移大多转移至氧或反应性过氧化氢，导致形成活性氧物种，比如单线态氧及其它活性氧。由组合物活化产生的单线态氧及其它活性氧物种被认为以毒物兴奋的方式操作。 也就是说，通过刺激和调制靶向组织细胞中的应激反应途径，通过低暴露于正常毒性刺激 (如活性氧)带来有益健康的效应。对外源性产生的自由基(活性氧物种)的内源性应答以增加的抗外源性自由基防御能力受调，诱发愈合和再生过程的加速。而且，组合物的原发性活化还将产生继发性抗菌效应。细菌对暴露于自由基的极度敏感性使本发明组合物成为实际上的杀菌组合物。可能的作用机制应当是强化的氧化还原信号化现象，导致增强的信号转导过程， 其中细胞将一种信号转化为另一种；激活的“第二信使”诱导从相对小刺激开始的“信号级联”，其通过此类信号的生物学监测的扩增引起大的应答。这些复杂机制可能经生长因子活化涉及血管生成现象而起作用。可将本方法描述为光动力疗法的形式。但是，与其它将光活化剂掺入组织结构中的光动力技术不同，在本方法中，使光活性材料与组织简单接触，当被光激活时发挥“光动力装置”的作用。另外，光化性光穿透组织，由光活化剂发射的光(较长波长的光)被组织吸收。可使用任何光化性光源。任何类型的卤素、LED或等离子体弧光灯或者激光都可适合。光化性光的主要特征或合适来源应为，它们发射适合激活存在于组合物中一种或多种光活化剂的一种波长(或多种波长)的光。在一个实施方案中，使用氩激光。在另一个实施方案中，使用磷酸钛氧钾(KTP)激光(如GreenLight 激光)。在又一个实施方案中， LED光固化装置是光化性光源。在又一个实施方案中，光化性光源是波长为400-700nm，优选400-600nm且最优选450-700nm的可见光源。而且，光化性光源应具有合适的功率密度。 非准直光源(LED、卤素或等离子体灯 )的合适功率密度是约800mW/cm2-约3000mW/cm2，优选约900mW/cm2-约2000mW/cm2。激光光源的合适功率密度是约O. 5mff/cm2-约O. 8mW/cm2。暴露于光化性光的持续时间将取决于治疗区域的表面，和取决于正治疗的病变、 外伤或损伤的类型。组合物的光活化可在几秒内或甚至几秒的片段内发生，但延长暴露期有益于利用在本发明组合物上吸收、反射和再发射的光及其穿透被治疗组织的协同效应。 在一个实施方案中，其上已应用抗菌牙周组合物的组织暴露于光化性光的时间小于5分钟。在另一个实施方案中，暴露时间为约20秒-约5分钟，或者约60秒-约5分钟。在另一个实施方案中，其上已应用抗菌牙周组合物的组织暴露于光化性光的时间为小于约5分钟的时间段。在另一个实施方案中，暴露时间为约20秒-约5分钟,或者约60秒-约5分钟每cm2待治疗区域，以便IOcm2区域的总暴露时间将为10分钟-50分钟。在又一个实施方案中，光化性光源在治疗区域上持续移动适当的暴露时间。在又一个实施方案中，进行抗菌牙周组合物和光化性光的多次应用。在一些实施方案中，将组织、皮肤或伤口暴露于光化性光至少2、3、4、5或6次，或更多次，取决于患者的需要。此外，可因患者的可能需要而完全重复整个治疗。在一些实施方案中，在暴露于光化性光之前新鲜应用抗菌牙周组合物。口腔疾病本发明可用于治疗，或至少参与治疗各种口腔疾病。此类口腔疾病包括但不限于牙龈炎
牙龈炎是定义为牙龈炎症的疾病，具有牙周病的特征，牙周病的特征在于牙龈、组织、牙槽和产生固定牙齿到位的结构的韧带的破坏。牙龈炎是严重牙周病前几阶段之一。牙龈炎的症状包括牙龈肿胀、口疮、鲜红色或紫色牙龈外观、牙龈光亮、牙龈除触及外无痛和牙龈出血。牙龈炎的最初体征经常除了视觉症状以外无症状，可能只由牙科专业人员诊断。牙周病牙周病也称为战壕口炎。牙周病导致严重牙龈炎，可引起牙龈出血、漏脓，非常疼痛，并经常导致早熟性牙丧失。虽然大多数发达国家牙周病病例较少，但它仍然存在，仅因为许多被雇佣的工人阶层美国人没有得到牙科保险作为其综合福利的部分。牙科工作非常昂贵，并非所有患者都负担得起好的牙科护理。牙周病在发展中国家更普遍，在多数情况下，专业清洁和抗生素可消除大多数牙周病案例。但是，如果不治疗则感染可扩散至全身，可可导致严重的健康并发症。牙周病的症状包括牙龈疼痛、不好的口气、口中腐败味道、发热、牙龈轻压即出血、 牙齿与牙龈之间 溃疡龛大小的口疮、环绕头、颈或下颌的淋巴结肿胀、牙龈上的灰膜、牙龈发红、牙龈肿胀，和进食和吞咽时疼痛。牙周炎牙周炎或牙槽脓溢是包含在口腔中支承牙齿的组织的牙周组织的炎症。包括在牙周组织中的部分是牙龈(龈组织)、牙槽骨(其中附着牙齿的槽)、牙骨质或牙根外层和牙周韧带或TOL (由将牙龈和牙骨质连接至牙槽骨的结缔组织纤维组成)。将该病症描述为牙齿周围的进行性骨丧失，导致牙齿松动或者如果忽视则导致牙缺失。该疾病有不同原因，其中细菌最常见。牙周炎被视为牙龈疾病的进展期，因为它已经涉及该区域的骨丧失。它是轻度牙龈炎不治疗的后果。因为存在细菌感染，所以身体也可对其负面响应，导致进一步的并发症。该病症是成人牙缺失最主要的原因之一，累及超过 30岁的所有人中的大约50%。因为牙齿的不稳定锚定以及微生物的存在，所以出现体征和症状。在刷牙、使用牙线、咬入食物、咀嚼或用手指触摸时，牙龈偶尔或频繁出血或者发红。牙龈有时也肿胀或化脓。受累个体可能具有口臭或不好的口气，和在口中有挥之不去的金属或锡的味道。因为牙龈退缩，牙齿似乎变长和变尖，这部分也可因硬刷毛所致。如果称为胶原酶的酶已经开始破坏胶原，则在牙齿与牙龈之间将具有深袋。在牙周病早期阶段，可能只有一些体征和症状是显著的。侵蚀性牙周炎可累及较年轻的个体，可出现发作。一些发作可能表现非常轻微的症状，而其它可能非常严重。尤其在慢性牙周炎的情况下体征和症状通常是进行性性质的。鹅口疮鹅口疮是其中真菌白色念珠菌在口中迅速和不可控制地生长的病症。在健康机体中称为菌群的细菌保持白色念珠菌的生长在控制下。鹅口疮表现为舌上覆盖有奶油样白色糊状物，并可迅速扩散至口的顶部、牙龈、咽后、扁桃体和颊内侦彳。婴儿、学步儿童、老人和免疫系统有些缺陷的患者最可能染上鹅口疮。鹅口疮的症状首先是舌面和颊内侧覆盖白色糊状物。随着鹅口疮继续发展，如果刮擦舌头或者当患者刷牙时可引起小量出血。这些症状可能发展非常快，但鹅口疮可持续几个月。如果鹅口疮病变向下蔓延至食管，患者可出现另外的症状比如吞咽困难、感觉食物堵塞在咽喉或胸部中央，和发热(如果感染继续蔓延通过食管)。扁平苔藓扁平苔藓最经常被限定为和炎症一起累及口内层的口腔疾病。扁平苔藓最经常被认为是刺激口腔组织的疹。大多数患者首次发病在45-60岁，但已陆续出现缓慢增加数目的治疗较年轻患者的报道。虽然扁平苔藓最经常与颊的内部关联，但许多情况下将发现整个口都被累及，包括牙龈、舌、嘴唇，少见的情况是累及咽喉或食管。扁平苔藓还发生在皮肤上，作为皮肤病，经常必须明确地称为皮肤扁平苔藓以区别于口腔型。扁平苔藓是可持续几周、几个月、某些情况下几年的自制性(self-contained)疾病。它不是传染性的。它经常被误认为生殖器疾病，因为在发病早期阶段生殖器经常是最显著地受累的。因为症状和爆发迅速出现然后消失，经常持续几周，所以治疗困难。虽然一些患者发现冷敷或盆浸和凉水浴明显缓解，但大多数患者需要药物治疗以缓解其症状。口炎口炎基本指口的炎症，但更具体来讲，口炎是可包括牙龈、舌、颊、唇和口的底部或顶部的口的黏膜内层的炎症。有不同类型的口炎，根据人如何得病而分类。两种类型口炎是接触性口炎和口疮性口炎。接触性口炎是与过敏原或刺激物接触引起的口腔黏膜炎症 通过其分布方式、病原学因素和临床特征分类。有一些接触性口炎的案例未被检出，因为缺乏临床体征。无论种族、年龄和性别，任何人都可患接触性口炎。但已观察到更常见于老年人。口疮性口炎，也称为口疮或口疮性溃疡，具有未知的病原学。正如同接触性口炎， 口疮累及口腔黏膜。口疮性溃疡是口腔溃疡的一种类型，其表现为因黏膜破坏引起口内或咽喉上部(包括悬雍垂)的疼痛开放疮。该病症也称为萨顿氏(Sutton' s)病，尤其是在较大、多发或再发溃疡的情况下。可将溃疡描述为表浅、不连续和疼痛的，通常在不相连的黏膜上可看到。这种口炎类型，正如同接触性口炎，为自限性的，通常不引起并发症。正常大小的溃疡可持续1-2周,但较大的溃疡可持续几个月。单纯疱疹病变单纯疱疹是单纯疱疹病毒引起的病毒性疾病；1型单纯疱疹病毒(HSV-I)和2型单纯疱疹病毒(HSV-2)都引起单纯疱疹。根据感染部位将疱疹病毒感染归类到几种不同疾病之一中。口腔疱疹，其可见症状俗称为感冒疮，感染脸和口。口腔疱疹是单纯疱疹病毒感染最常见的形式。其它口腔炎性病变本发明可用于治疗其它类型的口腔炎症，包括但不限于由病毒、细菌、真菌或原虫感染引起，或者由免疫系统紊乱(免疫缺陷、自身免疫或过敏)引起的口腔黏膜炎、口腔溃疡。还包括口腔黏膜下纤维化，以黏膜下组织的炎症和进行性纤维化为特征的口腔的慢性衰弱性疾病。还包括舌炎，其为舌的炎症或感染。它导致舌肿胀和变色。实施例I例示性抗菌牙周组合物通过混合以下组分制备表I-例示性抗菌组合物
权利要求
1.光活化组合物用于制备药物的用途，所述药物用于口腔消毒和/或治疗口腔疾病，其中所述组合物包含 至少一种氧化剂， 至少一种能够激活该氧化剂的光活化剂；和 至少一种选自透明质酸、葡萄糖胺和尿囊素的愈合因子， 联合适当的载体。
2.光活化组合物用于口腔消毒的用途，其中所述组合物包含 至少一种氧化剂； 至少一种能够激活该氧化剂的光活化剂；和 至少一种选自透明质酸、葡萄糖胺和尿囊素的愈合因子； 联合药理学上可接受的载体。
3.光活化组合物用于治疗口腔疾病和利于所述疾病痊愈的用途，其中所述组合物包含 至少一种氧化剂； 至少一种能够激活该氧化剂的光活化剂；和 至少一种选自透明质酸、葡萄糖胺和尿囊素的愈合因子； 联合药理学上可接受的载体。
4.光活化组合物用于治疗牙周炎的用途，其中所述组合物包含 至少一种氧化剂； 至少一种能够激活该氧化剂的光活化剂；和 至少一种选自透明质酸、葡萄糖胺和尿囊素的愈合因子； 联合药理学上可接受的载体。
5.权利要求I和3中任一项的用途，其中所述口腔疾病选自牙龈炎、牙周炎、牙周病、鹅口疮、扁平苔藓、口炎、单纯疱疹病变、口腔黏膜炎、口腔溃疡、口腔黏膜下纤维化和舌炎。
6.权利要求1-5中任一项的用途,其中氧化剂选自过氧化氢、过氧化氢脲和过氧化苯甲酰。
7.权利要求1-5中任一项的用途,其中氧化剂选自过氧酸和碱金属过碳酸盐。
8.权利要求1-6中任一项的用途，其中组合物进一步包含至少一种亲水胶凝剂。
9.权利要求8的用途，其中亲水胶凝剂选自葡萄糖、改性淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素、丙基纤维素、羟丙基纤维素、卡巴普 聚合物、藻酸、藻酸钠、藻酸钾、藻酸铵、藻酸钙、琼脂、角叉菜胶、刺槐豆胶、果胶和明胶。
10.权利要求1-8中任一项的用途，其中光活化剂选自咕吨衍生染料、偶氮染料、生物染色剂和类胡萝卜素。
11.权利要求10的用途，其中所述咕吨衍生染料选自芴染料、荧光酮染料和罗多尔染料。
12.权利要求11的用途，其中所述芴染料选自派洛宁染料和罗丹明染料。
13.权利要求12的用途，其中所述派洛宁染料选自派洛宁Y和派洛宁B。
14.权利要求12的用途，其中所述罗丹明染料选自罗丹明B、罗丹明G和罗丹明WT。
15.权利要求11的用途，其中所述荧光酮染料选自荧光素和荧光素衍生物。
16.权利要求15的用途，其中所述荧光素衍生物选自焰红染料B、孟加拉玫瑰红和汞溴红。
17.权利要求15的用途，其中所述荧光素衍生物选自伊红Y、伊红B和赤藓红B。
18.权利要求17的用途，其中所述荧光素衍生物是伊红Y。
19.权利要求10的用途，其中所述偶氮染料选自甲基紫、中性红、对位红、苋菜红、二蓝光酸性红、诱惑红AC、酒石黄、橙黄G、丽春红4R、甲基红和骨螺紫-紫脲酸铵。
20.权利要求10的用途，其中所述生物染色剂选自藏红O、碱性品红、酸性品红、3，3'二己氧基羰花青碘化物、胭脂红酸和吲哚花青绿。
21.权利要求10的用途，其中所述类胡萝卜素选自藏红花酸、a-藏红花素(S，S-二阿朴_S，S-胡萝卜素酸)、玉米黄素、番茄红素、α-胡萝卜素、β_胡萝卜素、红木素和岩藻黄素。
22.权利要求10的用途，其中所述类胡萝卜素作为选自藏红花红粉、胭脂树提取物和褐藻提取物的混合物存在于组合物中。
23.权利要求1-22中任一项的用途，其中所述组合物进一步包含至少一种选自乙二胺四乙酸(EDTA)和乙二醇四乙酸(EGTA)的络合剂。
24.一种患者的全口消毒和/或光动力辅助口腔治疗方法，其包含步骤 a)在患者口中应用组合物，所述组合物包含至少一种氧化剂、至少一种能够激活该氧化剂的光活化剂；和至少一种选自透明质酸、葡萄糖胺和尿囊素的愈合因子；和 b)用光化性光处理步骤a)的所述口，经过对于所述光活化剂而言足够引起所述氧化剂活化的时间。
25.权利要求23的方法，其中所述口腔治疗用于治疗口腔疾病。
26.权利要求25的方法，其中所述口腔疾病选自牙龈炎、牙周炎、牙周病、鹅口疮、扁平苔藓、口炎、单纯疱疹病变、口腔黏膜炎、口腔溃疡、口腔黏膜下纤维化和舌炎。
27.治疗牙周炎的方法，其包含步骤 a)在龈上清创术、刮治/根面平整术或两者之前，在患者口中应用组合物，所述组合物包含至少一种氧化剂、至少一种能够激活该氧化剂的光活化剂；和至少一种选自透明质酸、葡萄糖胺和尿囊素的愈合因子；和 b)在所述刮治/根面平整术后，用光化性光处理步骤a)的所述口，经过对于所述光活化剂而言足够弓I起所述氧化剂活化的时间。
28.权利要求24-27中任一项的方法,其中将所述口暴露于光化性光小于约5分钟。
29.权利要求24-27中任一项的方法，其中将所述口暴露于光化性光约60秒-约5分钟。
30.权利要求24-29中任一项的方法，其中将所述口暴露于光化性光小于约5分钟每cm2待治疗区域。
31.权利要求24-29中任一项的方法，其中将所述口暴露于光化性光约60秒-约5分钟每cm2待治疗区域。
32.权利要求24-31中任一项的方法，其中光化性光源覆盖待治疗区域。
33.权利要求24-32中任一项的方法，其中所述在患者口中应用包含将所述组合物应用于牙龈或其一部分上。
34.权利要求24-32中任一项的方法，其中所述在患者口中应用包含将所述组合物应用于至少一个牙齿附近。
35.权利要求24-32中任一项的方法，其中所述在患者口中应用包含将所述组合物应用于至少一个牙齿上。
36.权利要求34-35中任一项的方法,其中将所述至少一个牙齿在前庭侧暴露于光化性光约至少10秒，和在口腔侧暴露约至少10秒。
37.权利要求24-36中任一项的方法，其中所述光化性光是波长为约400nm-约700nm的可见光。
38.权利要求24-37中任一项的方法，其中氧化剂选自过氧化氢、过氧化氢脲和过氧化苯甲酰。
39.权利要求24-38中任一项的方法，其中组合物进一步包含至少一种亲水胶凝剂。
40.权利要求39的方法，其中亲水胶凝剂选自葡萄糖、改性淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素、丙基纤维素、羟丙基纤维素、卡巴普⑧聚合物、藻酸、藻酸钠、藻酸钾、藻酸铵、藻酸钙、琼脂、角叉菜胶、刺槐豆胶、果胶和明胶。
41.权利要求24-40中任一项的方法，其中光活化剂选自咕吨衍生染料、偶氮染料、生物染色剂和类胡萝卜素。
42.权利要求41的方法，其中所述咕吨衍生染料选自芴染料、荧光酮染料和罗多尔染料。
43.权利要求42的方法，其中所述芴染料选自派洛宁染料和罗丹明染料。
44.权利要求43的方法，其中所述派洛宁染料选自派洛宁Y和派洛宁B。
45.权利要求43的方法，其中所述罗丹明染料选自罗丹明B、罗丹明G和罗丹明WT。
46.权利要求42的方法，其中所述荧光酮染料选自荧光素和荧光素衍生物。
47.权利要求46的方法，其中所述荧光素衍生物选自焰红染料B、孟加拉玫瑰红和汞溴红。
48.权利要求46的方法，其中所述荧光素衍生物选自伊红Y、伊红B和赤藓红B。
49.权利要求48的方法，其中所述荧光素衍生物是伊红Y。
50.权利要求41的方法，其中所述偶氮染料选自甲基紫、中性红、对位红、苋菜红、二蓝光酸性红、诱惑红AC、酒石黄、橙黄G、丽春红4R、甲基红和骨螺紫-紫脲酸铵。
51.权利要求41的方法，其中所述生物染色剂选自藏红O、碱性品红、酸性品红、3，3'二己氧基羰花青碘化物、胭脂红酸和吲哚花青绿。
52.权利要求41的方法，其中所述类胡萝卜素选自藏红花酸、a-藏红花素(S，S-二阿朴_S，S-胡萝卜素酸)、玉米黄素、番茄红素、a-胡萝卜素、￠-胡萝卜素、红木素和岩藻黄素。
53.权利要求41的方法，其中所述类胡萝卜素作为选自藏红花红粉、胭脂树提取物和褐藻提取物的混合物存在于组合物中。
54.权利要求24-53中任一项的方法，其中所述组合物进一步包含至少一种选自乙二胺四乙酸(EDTA)和乙二醇四乙酸(EGTA)的络合剂。
全文摘要
本文件描述使用光活化组合物用于口腔消毒和/或治疗的方法，所述组合物包含至少一种氧化剂、至少一种能够激活该氧化剂的光活化剂，和至少一种选自透明质酸、葡萄糖胺和尿囊素的愈合因子，联合药理学上可接受的载体。
文档编号A61K31/728GK102711831SQ201080041909
公开日2012年10月3日 申请日期2010年7月19日 优先权日2009年7月17日
发明者N·罗皮斯, R·皮尔加利尼 申请人:克洛克斯科技公司