封装的抗菌斑口腔组合物的制作方法

专利名称：封装的抗菌斑口腔组合物的制作方法
技术领域：
本发明是关于含有抗菌斑的抗菌剂，如2′，4，4′-三氯-2-羟基-二苯醚(THDE)作为抗菌斑有效成分的封装抗菌斑口腔组合物，该组合物封装在与口腔组合物接触的、适合于组合物中抗菌剂的、由聚合塑料制造的容器内。虽然多种塑料可以降低上述抗菌剂的抗菌斑作用，但是已经发现某些塑料，如聚氟乙烯和聚氯乙烯适合于THDE，并发现在贮存中于室温或高温下，它们不会引起贮存的口腔组合物中抗菌和抗菌斑活性的过份损失。即使当与容器接触的塑料部分本身并不完全适合于抗菌化合物时，在口腔组合物中加入一定比例对抗菌化合物具有稳定作用的稳定剂，例如萜烯(如苎烯)或香精油(天然的或合成的)，它们可以存在于口腔组合物的芳香物质中，那么适合性可以得到改进。上述稳定剂以足够的比例存在，以便使封装和供给的口腔组合物成为有效的抗菌斑组合物，它们的生产是本发明的目的。使口腔表面与含有有效比例抗菌斑剂的口腔组合物接触的方法，包括在本发明的范围内。在硬毛上具有有效比例的抗菌斑洁牙剂的牙刷，也包括在本发明的范围内。
牙齿上的菌斑被认为是负牙周膜(negativeperiod-ontal)疾病的致病因素，并且牙齿菌斑是牙垢的前体。菌斑可以在牙齿表面的任何部分(包括龈缘)形成。菌斑使得牙齿看起来无光泽，并且还促使牙垢发展，它还与龈炎的发生有关。因此，含有抗菌斑成分的、可以予防或抑制牙齿上菌斑发展的口腔组合物是重要的保护牙齿的药剂。
虽然已知口腔组合物中的抗菌剂可以减少菌斑(与其他物质并用往往特别有效)，但是各种不同的抗菌化合物均具有一定的妨碍它们在口腔组合物中应用的缺点。例如阳离子抗菌剂，如季铵卤化物往往会使牙齿变色，但是在口腔组合物中由于存在阴离子物质(在口腔组合物中经常需要应用阴离子表面活性剂或洗涤剂)，可以使阴离子抗菌剂失去活性。
基本上水不溶的卤代(或羟基化)二苯醚，如THDE(三氯生)和2，2′-二羟基-5，5′-二溴-二苯醚(DDDE)是有效的抗菌斑抗菌剂，但是正如申请人所发现的，它们可以由于非离子表面活性剂和许多塑料的存在而失去活性。因此，本发明的目的是在口腔组合物中加入抗菌的抗菌斑剂，如卤代二苯醚，尤其是THDE和DDDE及其类似的抗菌斑剂，以便在应用前贮存时以及从包装或容器中应用时，抗菌剂不会过份地丧失其活性。在先有技术中由药剂师提供的三氯生洁牙剂，当每天应用1次或2次，每次应用1.5g，刷牙1分钟时(这被认为是大致正常的刷牙操作)，三氯生供给量不足以有效地减少菌斑。就效果而言，按上述方法应用3周后至少导致菌斑减少25%，这相当于按同样方法应用对照牙膏3周的结果。
目前封装的口腔组合物中最好的抗菌斑成分为THDE，它也称之为三氯生。三氯生作为抗菌剂与抗牙垢剂(提供锌离子)并用，这在美国专利4，022，880中已经公开;与铜化合物并用，在德国专利说明书(OLS)3532860中已经公开。三氯生与聚乙二醇和以油为基质的芳香剂一起用作洁牙剂，在欧洲专利申请0161898、0161899和0220890中已经公开。
已知有各种不同的口腔组合物或牙用制剂，其中包括糊剂、凝胶剂、粉剂、液体制剂、片剂、锭剂、香囊剂和封装的洁牙剂，液体的和片状的漱口剂;专业人员应用的牙齿处理剂(例如牙齿硬化组合物，如氟化物溶液)。将上述产物封装在可变形管、抽吸式供给器、加压供给管、袋、瓶、罐或其他容器中。虽然可变形的或软管最初是由金属(如铅和铝)制造，瓶子是用玻璃制造，但是近年来这些容器通常是用合成的有机聚合塑料制造，或者是上述塑料的薄片制品。容器材料与所装的口腔组合物之间相互反应是已知的，例如牙膏与铝容器之间有反应，为了防止该反应，容器应专门进行处理，或者应用不同的容器材料。但是，在发明以前许多申请人不相信先有技术中叙述的一些塑料包装材料对口腔组合物(封装在容器中，并与上述塑料接触)中卤代二苯醚类抗菌化合物的抗菌斑作用会产生不良的影响，也不相信已经发现了某些塑料可以用于上述容器而不引起卤代二苯醚类抗菌斑活性的损失，或者也不相信与“反应性”的塑料(由于吸收或相反的作用，使口腔组合物的抗菌斑活性降低)接触的口腔组合物的上述活性损失可以通过加入萜烯(如苎烯)、口腔制剂的其他芳香剂成分而得到阻止或予防。
按照本发明的某些内容，本发明涉及封装在供给容器内的、含有有效菌斑特征的口腔组合物，该组合物在配制时实际上是不溶于水的非-阳离子抗菌剂，供给容器包括与口腔组合物接触的固体聚合物质，如合成的有机聚合塑料，该固体聚合物质适用于口腔组合物中的抗菌剂，并且贮存在容器中(如于20℃～40℃贮存几周，最好到1年或1年以上)不会引起口腔组合物抗菌和抗菌斑活性的损失。该封装的口腔组合物通常是分别装在可变形供给管、抽吸式供给器或瓶内的牙膏、凝胶洁牙剂或漱口液，所用容器的塑料部分对抗菌剂(最好为卤代二苯醚，如三氯生)的抗菌斑作用不会产生不良的影响，或者在口腔组合物中含有能抑制或阻止抗菌剂与容器的塑料部分间任何有害“反应”的成份，否则容器对组合物的抗菌斑作用会产生不良的影响。
从本发明申请说明书的叙述并结合图示，可以容易地理解本发明，本发明的图示中

图1为牙膏管及其可脱离的盖帽的透视图，牙膏已从管中挤到牙刷上;
图2为可压缩管薄层壁的放大剖面图，如图1所示;
图3为按照需要装有牙膏或洁牙剂凝胶的抽吸式供给器的垂直剖面图;
图4为含有一次用量牙膏的热封口的香囊或小袋的侧视图;
图5为装漱口液的带帽瓶的垂直剖面图。
在图1中，封装的抗菌斑牙膏商品11包括可变形牙膏管13，牙膏管中含有抗菌斑牙膏15，通过挤压以单位量(为0.8～2g)分配在牙刷17上。管13是不透明的，由合成的有机聚合塑料，如聚氟乙烯制成，或者用上述塑料的薄片作衬里，所用塑料在贮存中对牙膏的抗菌斑活性没有不良的影响。另一方面，管13也可以用对牙膏的抗菌斑作用有不利影响(降低牙膏中具有抗菌和抗菌斑作用的卤代二苯醚成分的抗菌斑作用)的塑料制造，或者用它作衬里，但是在该情况下，对抗菌斑的不利影响可以由存在于洁牙剂中的稳定剂来阻止或抑制，稳定剂可以是萜烯，如苎烯，或者是其他有效的香料成分。最好是牙膏管、牙膏管帽19、与牙膏接触的牙膏管的任何其他部件(如帽内衬)都不用共聚多酯/聚醚弹性材料制造，也不用即使存在抗菌斑成分的稳定剂的实际上仍会降低口腔制剂中抗菌斑作用的其他塑料制造。还要求避免有其他弹性材料(如异丁二烯、氯丁橡胶、丁二烯橡胶和丁腈橡胶)存在，它们可以与THDE反应，或者吸收THDE。合乎要求的是，上述部分由对抗菌斑活性没有不良影响的塑料制造，甚至在洁牙剂中没有萜烯或其那稳定剂存在，上述塑料仍对抗菌斑活性没有不良影响，但是当上述稳定剂存在于牙膏中以减少塑料的失活作用时，可以应用上述其他不稳定的塑料(只是最好避免使用弹性共聚多酯/聚醚和其他不利的弹性材料)。
在图2中，21为聚氧乙烯薄膜层，23为铝片，25为聚乙烯膜，聚氟乙烯是在内部管壁上，在这里与牙膏接触。图中帽19的内衬未画出来，它也可以是聚氟乙烯，这样，贮存时所有与牙膏接触的表面都适合于牙膏中卤代二苯醚抗菌成分，并且在贮存时不会促进它的抗菌斑活性过份的损失。可以用聚乙烯代替聚氟乙烯薄层内壁21，内壁21可以为聚乙烯或其他合适的聚合物。
在图3中抽吸式牙膏供给器是意大利的GualaS.P.A出售的型式，它是美国专利4，776，496的内容。当准备应用时，在抽吸式供给器27的分隔间29装有牙膏，分隔间29由底壁31和膜33所限定。挤压驱动杆35，可使膜33向下移动，迫使牙膏通过导管37，并且从输送管39出来。当在驱动杆35上的压力解除时，弹性的膜33恢复原有的形状，并且导管37和杆35回到原有的位置。同时大气压力将底31向上推动。与牙膏接触的抽吸式供给器其内部各部分最好是不会使卤代二苯醚抗菌斑剂失活的塑料料。然而，在不同接触部分具应用具有所需物理性质并且仍适用于抗菌斑剂的塑料是不可能的，因此可以应用其他塑料，条件是牙膏组合物(或凝胶洁牙剂)含有稳定剂，如苎烯或其他有效的萜烯或香料成分。但是，最好避免应用共聚多酯/聚醚弹性材料，尤其对于泵膜33，在所述类型的口腔组合物中，泵膜33所用的塑料阻止THDE的活性似乎是特别积极的。
在图4中，香囊或不袋41为热封口的，加热密封三边，以数字43和45表示。第四边47只是自身折回，不需加热封口。封在袋里的是口腔组合物，如牙膏(未画出)，在香囊内部表面的塑料不会促进口腔组合物抗菌化合物的抗菌斑作用过分降低。对于抗菌斑口腔组合物的其他容器，可以应用其内层对抗菌剂没有不良影响的塑料层，或者如果塑料有上述副作用，可以用存在于口腔组合物中的合适稳定剂来消除，稳定剂最好还可用作为芳香剂。
在图5中，49是不透明的瓶子，51是封口帽。瓶子和瓶帽中的封口垫圈(未画出)为适用于THDE的塑料，THDE是瓶中漱口液53的抗菌斑成分。如同在其他已知实例中一样，如果应用“反应性的”塑料作为瓶或封口帽内部的材料，那么在漱口液中需有合适的稳定剂，以便防止THDE或其他卤代二苯醚的抗菌斑作用过份的降低。
存在于所述包装容器内的组合物除了凝胶洁牙剂和稠密的液体(而不是牙膏)之外，还可以加入适用于专业人员应用的处理牙齿的组合物，如牙齿硬化组合物，它可以包括氯化物和磷酸盐、复合的抗菌剂、指示菌斑的染料溶液和其他合适的口腔组合物。同样，含有上述抗菌斑化合物的加压或气溶胶组合物可以封装在压力容器(通常用氮气加压)内，条件是接触容器的塑料部分应是不引起所含牙膏或其他口腔组合物中抗菌斑剂的抗菌斑作用过份降低的材料。
除了以上图中所列的各种不同的容器之外，还可以应用挤压瓶、胶囊、罐、象海绵样的介质和不同类型的机械制造的供给容器。由于一些卤代二苯醚抗菌化合物对光敏感，因此往往需要应用能遮蔽化学或物理光线的由涂层或叠片材料组成的容器，已知有许多这样的材料以便阻止能引起失活的光(如紫外线)的照射。同样，希望上述容器是不透明的，以阻止光化学的照射，从而避免口腔制剂(例如牙膏)的抗菌斑成分失活。
塑料引起口腔组合物中具有抗菌斑作用的THDE和其他实质上非阳离子抗菌剂失活的原因尚不清楚。至今的研究尚未确定降低所需要活性的机制，该结果是由于化学反应或由于物理吸收迄今尚未定论。含有THDE的基本漱口液或口腔清洁液配方的试验表明，在容器中于室温、38℃和49℃下，当上述漱口液或口腔清洁液在12周后老化时，或者当口腔清洁液与低密度的聚乙烯、高密度的聚乙烯、聚对苯二甲酸乙酯、聚丙烯、尼龙、同质异晶聚合物和聚甲基戊烯的容器壁和部件接触时，有“过量”的损失(THDE开始浓度的25%以上)。同样，当贮存在用共聚多酯/聚醚弹性材料作为内壁或部件的容器中时，如同前述应用于Guala泵膜一样，会发生严重的损失。已经发现，聚氟乙烯类(如聚四氟乙烯)、聚乙烯氯类、聚碳酸酯类和聚砜类不与过量比例的THDE反应，也不吸收它。但是，聚碳酸酯和聚砜类是脆性的，因此通常是不适于用作供给容器的部件。聚氯乙烯往往赋予口腔组合物(如牙膏)以外来的味道，因此一般避免用作容器材料，除非该外来的味道与所应用的牙膏芳香剂的味道相一致。因此，所有有用的聚合塑料中，聚氟乙烯尤其适用作为可变形容器或包装材料，它不会明显地降低抗菌斑剂的抗菌斑活性。但是，正如以前所述，在口腔组合物中加入使抗菌斑剂稳定的化合物，如萜烯(其中贮烯是具有代表性的)、香精油(通常含有萜烯)和具有类似稳定作用的其香料成分，当组合物与上述可使抗菌斑活性过分损失的各种不同聚合塑料制造的容器或容器部件接触时，上述稳定剂可以减少抗菌斑剂的活性损失。因此，如果口腔组合物中还含有稳定作用的萜烯或其他合适的“稳定剂”时，人们无须依靠用聚氟乙烯作为容器材料。当上述稳定剂存在于口腔组合物中或当聚氟乙烯(或聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚砜)是唯一的与口腔组合物接触的聚合塑料时，甚至在环境温度或较高的温度(如20°～40℃)贮存数周直至1年或1年以上，抗菌斑活性贮存的损失小于25%，最好是小于10%最稳定的口腔组合物是其中包括具有稳定作用的萜烯或其他合适的稳定剂，并且按接触的容器仅由聚氟乙烯(或任何其他无活性的塑料)构成。根据本发明，虽然萜烯和香精油是主要的稳定剂，但是其他香料成分也可以用作为稳定抗菌斑的物质，它们或者抑制塑料对卤代二苯醚的吸收，或者干扰不稳定的反应，或通过其他未知的机制。因此，可以推理，能溶解THDE的口腔组合物的某些成分，可以将其保持在口腔组合物中，并用于抑制或阻止THDE移入塑料。另一方面，还可以推理，上述溶解作用能够促进溶解的THDE转移到塑料中。由于上述争论还未解决，因此本申请人不受以上任一理论的约束。此外，虽然希望萜烯和其他稳定剂也是香料成分，但这不是必需的，稳定剂可以仅用于稳定目的。
虽然本发明的包装容器最好是用合成的有机固体聚合塑料制成的内壁(与组合物接触)或衬里，但是应用其他固体(和/或膜形式)聚合材料(不论它们是合成的、有机的、甚至是塑胶的)，这也属于本发明的内容。因此也可以应用聚乙二醇和甲氧基聚乙二醇，例如“聚乙二醇”类型，如聚乙二醇4，000和聚乙二醇6，000，通常用它们作为所述组合物包装容器的衬里材料。无机的硅聚合物(如硅氧硅)和非合成的有机形成膜的材料(例如树脂，如角叉菜胶、黄蓍胶、刺梧桐树胶)也可用作为容器的衬里。此外，固体聚合材料，例如纤维素和淀粉及它们的衍生物也可用作为与封装的口腔组合物中抗菌剂和抗菌斑成分接触的容器材料。
本发明各种不同封装的口腔组合物中最常配制的形式为牙膏、洁牙剂凝胶和漱口剂(往往称为口腔清洁液)。前两种这里称之为洁牙剂，最后一种通常称之为漱口液。洁牙剂包括三种主要的成分，载体、磨光物和表面活性剂(或洗涤剂)。抗菌剂(例如卤代二苯醚)一般存在于载体中，载体通常约占洁牙剂的10～80%(含量均以最终组合物为基础)。载体中约3～40%为水，约7～77%为湿润剂(如甘油、山梨醇、丙二醇或它们的混合物)，0.5%～10%为胶凝剂(例如羧甲基纤维素钠、爱尔兰藓、微小角叉菜胶或羟乙基纤维素以及它们的混合物)。在凝胶洁牙剂或牙膏中，磨光物一般占洁牙剂的10～75%，或者在粉状物中一般为50～99%该磨光物质可以是胶态二氧化硅、沉降二氧化硅、硅酸盐铝钠、不可溶的偏磷酸钠、水合氧化铝、焙烧过的氧化铝、磷酸二钙二水合物，无水磷酸二钙或碳酸钙、其他已知的物质或它们的混合物。表面活性剂包括阴离子型、非离子型、阳离子型和两性离子型表面活性剂，但是通常避免使用非离子型表面活性剂，因为它对抗菌成分(如THDE有不良的影响，并且通常也避免使用阳离子型和两性离子型表面活性剂，因为它们会使牙齿着色或变暗。因此，在洁牙剂中有机的合成阴离子表面活性剂(它们也是洗涤剂)是优先选用的清洁剂，其中十二烷基硫酸钠和在烷基部分有10～18个碳原子的较高烷基硫酸钠是较好的，不过也可以用其他已知的硫酸化或磺酸化洗涤剂代替它们，至少可以部分地代替它们。也可以有其他有效的成分，如提供氟化物的化合物，例如氟化钠或单氟磷酸钠存在，以使牙齿硬化，氟化物的量通常为组合物的0.001～1%，也可以应用辅助剂(如芳香剂和甜味剂)，其用量为0.1～10%。此外，希望应用聚羧化物，例如聚乙烯基甲基醚马来酐(PVM/MA)共聚物(Gantrez＊)其用量相当于洁牙剂的0.5～4%。已发现上述聚羧化物实质上可以提高抗菌化合物的抗菌斑作用。在口腔组合物中应用聚羧化物已在美国专利4，627，977中叙述，将其收编在本申请书中作为参考。
在漱口液中，其媒介物最好是水和醇(如乙醇或异丙醇)。媒介物一般占组合物的90～99.9%，其中乙醇占组合物的5～30%，丙二醇通常占2～10%(根据最终产物计算)。组合物的其余部分占0.1～10%，按具体的目的，它们可以包括香料、表面活性剂、甜味剂、着色剂、抗菌斑剂和其他的辅助剂。在洁牙剂和漱口液组合物中，抗菌的抗菌斑化合物有效量通常为0.02～0.2%，在漱口液中为0.03～0.1%更好，在洁牙剂中通常为0.25～1%，为0.25～0.5或0.6%更好，在牙膏中THDE的范围不超过0.8%，在漱口液中THDE不超过0.2%(因为在较高浓度下口可能麻木)，为了避免在低浓度下抗菌斑无效，THDE不应低于所述百分比。组合物含有的抗菌斑剂和THDE的量在所述范围内较好，但是如果其开始浓度在给定的范围内，那么直至损失25%是可以接受的，这样的组合物是在本发明的范围内。
为了使封装在容器(有塑料壁或其他部件)内的口腔组合物稳定(其中所用的塑料与抗菌化合物是“反应性的”)，在口腔组合物中需要有0.01～2%萜烯或稳定剂，以0.05～1%较好，为0.1～0.5%更好。这样的稳定剂可以存在于洁牙剂的合适芳香剂中，如果需要(通常是需要的)，至少有5%的香料，至少以10%较好，为25%更好，最好至少为50%。
虽然以上述所述主要是关于洁牙剂和漱口液，本发明的其他口腔组合物(例如口香糖)可含有相同比例的成分，根据组合物的形式(例如在口腔清洁液中含量较低，在较稠组合物牙膏中含量较高)，通常加入特定的成分，以便达到上述组合物的目的。因此，在洁牙剂或漱口液中硬化牙齿的组合物可以包括氟化物和磷酸盐，例如氟化钠、氟化钾和氟磷酸钠，其用量通常为1～5%。菌斑指示染色溶液可以包括合适的染料(红色显然是该类产品最满意的颜色)，在漱口液中其浓度通常为0.001～0.1%。因此，其他产品组合物，熟悉本领域的技术人员可以进行适当地调整。
抗菌剂是水不溶或基本上水不溶的非阳离子物质(于25℃在水中的溶解度小于10g/l，有时小于1或0.1g/l)。这样的物质可以溶解或分散在含有甘油、山梨醇和/或丙二醇的洁牙剂媒介物中，得到以上述介质为基础的最终产物。它们也可以溶解或分散在漱口液的稀醇介质中。
在抗菌剂中，卤代二苯醚通常含有溴和/或氯，其中以氯较好。在卤代二苯醚中，有1～3个羟基和1～4个卤原子取代较好，有1或2个羟基和2或3个卤素取代更好，最好在每个环上各有2个取代基总共有4个取代基。在以上所述化合物中，以2，2′-羟基-5，5′-二溴-二苯基醚和2′，4，4′-三氯-2-羟基-二苯醚较好，后一个化合物(THDE)为最好。实质上水不溶的各种不同取代的卤代酚，非一阳性抗菌的抗菌斑化合物已在S.N专利申请号07/398，566(申请日期1989年8月25日)中详细说明，将该申请收编在本申请中作为参考，如果认为合适，可以全部或部分地用上述化合物替代卤代二苯酚醚。
本申请说明书中所用的术语萜烯包括萜烯烃及其氧化衍生物，包括的化合物有例如dl-苎烯、薄荷醇、双萜、多萜烯及其衍生物，其中有许多是在不同的香精油或其他香料中被发现的。除了用作为卤代二苯醚的稳定剂之外，它们通常还作为本发明口腔组合物的香料。萜烯及其衍生物中，虽然也可以用其他萜烯(包括不属香料的萜烯)，例如含有稳定剂成分的芳香剂和可乳化的亲脂性香精油，但是苎烯被认为是最符合以上要求的。
用先前所述的各种不同塑料作为容器和/或容器部件的成分是因为这些塑料的化学性质和聚合作用的情况是已知的，这样在本申请说明中无需再详细叙述，如果需要进一步的详细情况，可参考ModernPlasticsEncyClopedia，该书每年由MCGraw-Hill公司(纽约)出版。
如收编的S.N.07/398566所述，本发明的组合物可以含有在口腔中能提供25～5，000ppm氟化物离子的氟化物离子源，能提供300～2，000ppm较好，最好提供800～1，500ppm。关于合适的氟化物、比例及制备方面的进一步详细情况，可参见美国专利4，627，977。氟化物主要可用作为牙齿硬化剂，也可以用于使存在的多磷酸盐抗牙垢化合物稳定。所述多磷酸盐最好为焦磷酸钠和钾的混合物，也可以用聚乙烯基甲基醚马来酐共聚物(Gautrez-S97)使其稳定。所用的比例范围见U.S.S.N.07/398605(申请日期1989年8月25日)、美国专利4，627，977和4，806，340，它们均收编在本申请中作为参考。
关于配方、成分、辅助剂、制备和应用的其他详细情况，请参考本申请中以上所述的专利、说明书或申请书，它们均收编在本申请中作为参考。
可以用各种不同的一般技术配制以上所述各类口腔组合物。为简便起见，可参照具体的实例。将THDE分散和/或溶解在洁牙剂的媒介物中，萜烯存在于芳香剂中。为了制备洁牙剂，制备含有甘油、山梨醇和丙二醇的媒介物，将凝胶剂、合适的辅助剂(包括Gautrez S-97和三氯生)、媒介物、阴离子洗涤剂(最好为十二烷基硫酸钠，或为十二烷基硫酸钠与Sodium methyl Cocoyl taurate的混合物)的水溶液混合，接着与预混合料和磨光剂成分混合，并混匀。最后与溶于乙醇中的芳香剂(包括萜烯)混合，并调节pH。为了配制漱口液，将各种不同的成分混合到醇或烯醇介质中，搅拌，直至溶解。最好应用十二烷基硫酸钠(SLS)和Sodium methyl Cocoyl taurate的混合物(其比例范围为1∶4～4∶1)作为漱口液的阴离子表面活性剂成分，如存在taurate，可允许SLS含量相当减少。可按有关类似的方法制备其他口腔组合物。
将口腔组合物封装到供给容器中，要求避免组合物与共聚多酯/聚醚弹性材料的塑料接触，并且还要求避免任何不含稳定剂(如萜烯或含萜烯的香料)的组合物与本申请书中以上所述的塑料接触，这些塑料可与THDE、其他上述抗菌和抗菌斑化合物反应。特别重要的是避免使口腔组合物长时间或者在升高的温度下短时间存储在用所述塑料制成的桶、任何其他容器、管子、泵或设备中。
即使当制备本发明封装的组合物时，和当含有THDE或其他卤代二苯醚抗菌剂的口腔组合物与具有反应性的塑料避免接触时，还要求使封装的组合物与热和光的接触减至最小，已发现热与光可促进抗菌斑活性的损失。因此，本发明的组合物最好于10℃～38℃贮存和封装在不透明的容器和供给器中。另外，封装的组合物可以按普通的方式贮存和应用。这样可以得到所需要的抗菌斑效果。抗菌斑效果可以通过实验室试验和志愿受试人群牙试验的效果来证明，受试者应用了各种不同的封装组合物，并设对照组比较。与对照的封装组合物进行对比，已观察到本发明封装组合物在抗菌斑方面的显著作用，对照的封装组合物中，封装容器的塑料是与卤代二苯醚抗菌化合物具有反应性的，并且在口腔组合物中不含有稳定剂。当应用的封装容器是由“活性的”塑料(但不是共聚多酯/聚醚弹性材料)所制成，并与含有萜烯的口腔组合物接触时，与不含萜烯和芳香剂的对照口腔组合物对比，同样发现抗菌斑活性明显改进。
以下述实例详细叙述本发明，但不是限制本发明。除非另有说明，实例、申请说明书和所附权利要求书中所有的百分比和比例均是按重量计算，并且所没的温度为摄氏度。
实例1成分%去离子水47.84山梨醇(70%水溶液)20.00乙醇(95%水溶液)12.50甘油10.00丙二醇7.00＊Gantrez S-97(13%溶液) 1.92氢氧化钠(50%水溶液)0.12十二烷基硫酸钠0.25＊＊Tauranol WSHD0.20＊＊＊香料混合物 0.12＊＊＊＊三氯生(IrgasanRDP300，0.05CIBAGEIGY生产)100.0＊聚乙烯基·甲基醚/马来酐共聚物＊＊Sodium methyl Cocoyl taurate＊＊＊含有至少25%萜烯，包括至少25%苎烯＊＊＊＊THDE(2′，4，4′-三氯-2-羟基-二苯醚)按照标准方法，将列出的各种成分按任意合适的顺序混合在一起制得本发明的口腔清洁液(或漱口液)，但是最好首先将三氯生溶于丙三醇和乙醇混合液中，然后将其和山梨醇水溶液、甘油和阴离子表面活性剂混合，最后加入香料混合物。用氢氧化钠溶液中和所得的酸性混合物，中和至pH6.84(在中性或接近中性pH时制得的产物是最理想的)。
制得的口腔清洁液具有良好的化妆品的稳定性和可接受的香味，香料和三氯生很好地被溶解，这至少部分地归因于Tauranol WSHP的存在。当仅仅应用0.25%SLS作为阴离子表面活性剂时，芳香剂和三氯生的溶解作用是不令人满意的。虽然应用较多的SLS可以增加这种溶解作用，但在口腔清洁剂中这种化合物的可接受的最大限量通常约为0.25%，TauranolRWSHP和SLS按应用的比例是安全和可接受的。比较下面二种情况下三氯生的生物有效度一种情况为省略Tauranol WSHP的口腔清洁液配方;另一种情况为用一半量的非离子表面活性剂(Pluronic F-127)代替Tauranol WSHP的口腔清洁液配方，将所述口腔清洁液配方进行体外试验。通过三氯生的吸收试验以测量三氯生被涂有唾液的羟基磷灰石园片的吸收程度，同时通过“抑制区”蛋白质吸收试验，发现与仅仅含有SLS的处方的生物有效度相比，混合的阴离子表面活性剂的存在，可使三氯生具有类似的生物有效度，不含非离子洗涤的处方其生物有效度显著地高于其中含有非离子洗涤剂(PluronicRF-127)的处方。
本实例的口腔清洁液处方在高温(41℃)时于3～5周老化，该结果与室温下至少约6个月和1年的实际老化程度相当，这种老化试验在用玻璃、聚氯乙烯和聚对苯二甲酸乙酯制成的供给容器(或用塑料物质衬里)中进行。当容器是玻璃制品时，虽然在上述老化期以后对口腔清洁液进行化学分析未发现三氯生损失。但是当容器为聚对苯二甲酸乙酯或聚氯乙烯制品时，口腔清洁液中的三氯生有损失，但是损失的量明显少于容许的25%(原浓度的)，为5%或10%以下。
用0.1、0.2和0.4%dl苎烯代替香料混合物时，可使本发明上述包装的洁牙剂中三氯生具有更好的稳定性，当从各种不同香精油的任何一种中得到的其他萜烯和芳香剂以类似比例存在时，也可得到该稳定作用。如果容器材料或容器衬里为聚甲基戊烯、同质异晶聚合物、聚丙烯、高和低密度聚乙烯和尼龙，虽然这些物质在香料混合物(和含有的萜烯)不存在下贮存时，会引起口腔清洁液中三氯生明显和极大的损失(特别在升高温度情况下)，但是也可以得到上述好的稳定的结果。
实例2成分%去离子水84.42乙醇(95%)10.0丙二醇5.0十二烷基硫酸钠0.50三氯生0.06糖精钠0.02100.00上述处方的口腔清洁液在用各种塑料制造的或用其衬里的供给容器中贮存3周后进行试验，以确定三氯生的有效度。试验在室温，38℃和49℃下进行，用升温贮存以模拟较长的贮存时间(直至在室温下贮存1年或更长时间)。如容器材料为聚甲基戊烯、同质异晶聚合物、聚丙烯、高和低密度聚乙烯和尼龙时，贮存的口腔清洁液中三氯生的损失超过25%，当容器材料为聚丙烯、聚乙烯和尼龙时，得到了不可接受的结果(过大的损失)(以尼龙最差)当容器材料或衬里为聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚砜或聚氟乙烯(如聚四氟乙烯或TeflonR)时，三氯生基本上没有损失。按实例1所述相同的方法，将苎烯、另一萜烯或香精油(其中它们是可以存在的)加到口腔清洁液中，萜烯较好的比例至少为0.1%，最好更多些，如为0.2%或0.4%(以最终组合物为基础)，那么贮存在用上述聚合物(聚甲基戊烯等)制造的容器或其衬里中的口腔清洁液其三氯生的损失可以减少。在这种情况下，甚至应用不含任何明显比例萜烯的香料物质也会产生积极的效应，不过这种效应不象配方中含萜烯所予期的那样好。
实例3成分%丙二醇10.00微小角叉菜胶0.75氟化钠0.33山梨醇(70%)30.00糖精钠0.30二氧化钛0.50氢氧化钠(50%水溶液)0.80去离子水27.71+LuviformTM(35%溶液) 4.76++ZeodentTM113 20.00+++SidentTM22S 2.00十二烷基硫酸钠(94%活性)1.60
香料0.95三氯生0.30100.00+聚乙烯基·甲基醚/马来酐共聚物(BASF公司)++二氧化硅磨光剂(J.M.Huber公司)+++二氧化硅增稠剂(Degussa公司)按普通的方法制备上述处方的洁牙剂，上述洁牙剂贮存在供给容器中，并由该供给容器给药，而所用容器或部件系由各种不同塑料所制造，如果含三氯生的洁牙剂与它们接触时，应用洁牙剂作为试验三氯生稳定性的介质。试验用的塑料是由Inmont生产的PibiflexTM46，由AKZO生产的ArnitelTM460EM，用它们制成薄膜或抽吸式供给器的软管(如图3所示)。试验6个塑料样品，用上述塑料各制3个，3个中的每1个带有不同类型的释放剂，然后进行试验(以确定贮存期间和塑料接触的三氯生稳定性是否与释放剂的种类有关)。该释放剂分别为Silicone MasterTM(5%硅氧烷油和95%聚丙烯)、Silicone Master加硅氧烷油(用另外的硅氧烷油)和Armido MasterTM(5%油酰胺和95%聚丙烯)。与洁牙剂接触的试验样品在不同温度(室温，38℃和49℃)贮存2周后，从塑料容器中取出洁牙剂，塑料用水洗涤并浸入甲醇中，以溶解在贮存期间被它们吸收的三氯生。合并甲醇洗涤液，并用高效液相色谱分析。发现不同的薄膜材料对于三氯生的吸收作用基本上相同，虽然吸收作用之间有差异，但是这种差异往往与所用的释放剂有关，该结果在所有情况下基本上是相同的。发现共聚多酯/聚醚弹性材料对洁牙剂中三氮生的吸收百分比显著，当共聚多酯/聚醚弹性材料用作为装有本发明范围所述洁牙剂和其他洁牙剂的抽吸式供给器的软管材料时，上述结果是确定的。因此，即使洁牙剂和漱口液含有包括萜烯(存在于洁牙剂配方的香料中)的芳香物质(至少为洁牙剂的0.1%)，也不希望应用共聚多酯/聚醚弹性材料与本发明的洁牙剂或漱口液接触。
当重复试验时，用ArnitelTM的共聚多酯/聚醚弹性材料薄膜制成现行的Guala抽吸式供给器作为洁牙剂容器，三氯生的损失也是不能接受的，但是如果用其他可接受的塑料，如聚氟乙烯代替共聚多酯/聚醚弹性材料时，三氯生的活性得到改善，达到可接受的限度。此外，未发现上述抽吸式供给器的其他塑料部分(如聚丙烯内壁)会过分地吸收三氯生，因此，洁牙剂的抗菌斑活性不会显著降低，显然这是由于洁牙剂的芳香剂中存在萜烯的原因。
进行分组试验，其中至少包括10人应用装在涂有聚对苯二甲酸乙酯和聚乙烯衬里管内的本实例洁牙剂，一个月内每天刷牙2次，在此期间进行序列观察，对受试者牙斑进行评价。试验结果证明本实例的洁牙剂组合物具有肯定的抗菌斑活性，其效果与用实例1和2的口腔清洁液试验所观察到的结果相类似，也证实了三氯生没有不合格的失活活性，三氯生在洁牙剂中仍具有有效的抗菌和抗菌斑的比例。
实例4成分%甘油7.00丙二醇3.00微小角叉菜胶0.75山梨醇(70%)30.00
糖精钠0.30氟化钠0.33二氧化钛0.50GantrezRS-97(13%溶液) 15.00去离子水16.07氢氧化钠(50%水溶液)0.80ZeodentR113(J.M.Huber公司) 20.00SylodentR15(硅增稠剂;W.R.
Grace公司)3.00芳香剂0.95十二烷基硫酸钠2.00三氯生0.30100.00按上述配方配制牙膏，并贮存在Arnitel类型薄膜的抽吸式供给器软管内。将该洁牙剂装入在薄片内部涂有聚对苯二甲酸乙酯的薄片管内，管内壁与洁牙剂接触。将该洁牙剂于5℃、25℃和39℃进行2，4和6周的老化试验。在老化期后，以大约每天1.5g供给该洁牙剂，间隔一周分析测定所供给的洁牙剂中三氯生的含量。在Guala抽吸式供给器的情况下，所供给的洁牙剂大约损失27%三氯生，损失过大，并且是不合适的。这种损失大致恒定，而与贮存温度或贮存时间无关，这种现象可以用抽吸式薄膜吸收三氯生来解释，因为在供给之前就产生了接触。这种薄膜是由共聚多酯/聚醚弹性材料制成的，应该避免用这类塑料作为含三氯生洁牙剂的容器或供给容器或作为它们的部件。但是如果用先前提到的任何所接受的塑料，例如聚对苯二甲酸乙酯制成的薄膜代替弹性的共聚多酯/聚醚薄膜时，它可用作改进的抽吸式供给器的薄膜材料(补充不同比例的该种塑料，进行改进)可提高三氯生的稳定性，将该组合物用作为抗菌斑牙膏是满意和有效的。
在贮存后和供给中，上述包装的凝胶牙膏配方的三氯生的稳定性具有相似的情况。
类似试验中，用聚对苯二甲酸乙酯衬里管其三氯生的损失不大(＜5%)，表明芳香剂中(或芳香剂本身)存在的萜烯(组合物的0.1%或更多)、苎烯，可防止三氯生的损失或其失活。如果应用聚氟乙烯衬里管，即使洁牙剂组合物中省去芳香剂，三氯生的损失也不大，当应用聚氯乙烯作为衬里材料与洁牙剂接触时，或应用聚砜或聚碳酸酯作为包装部件与洁牙剂接触时，也是同样的情况。然而如上述表明，通常不应用后3种名称的塑料制品。
在所报导的试验中，其中用Guala调剂容器调配洁牙剂，用4.76份Luviform(35%)代替GantrezS-97，并且用去离子水配制时，2个配方之间在三氯生的稳定性方面没有发现明显的差别。
上述配方中磨光物是含硅的物质而不是以氧化铝为基础的物质。当磨光剂改变成氧化铝时，前面提到的一些塑料制品的问题会减少，但仍然存在。此外，洁牙剂中萜烯的存在有利于三氯生的稳定性，就这一点而论，类似的洁牙剂组合物中含硅磨光剂的存在也有利于三氯生的稳定。
实例5上述实例的口腔清洁液和洁牙剂中各个成分在组合物中所占比例可在±10%和±25%范围内加以改变，条件是该百分比不能超过本说明书中在别处给出的范围，这样可得到有效的抗菌和抗菌斑的产物，这样，产物可以从可适用的塑料制造的上述供给容器中以抗菌斑有效的状态进行供给。还可以将上述产物变成本说明书中上面所提到的洁牙剂凝胶、口腔用凝胶、糊剂、液体剂、锭剂、胶囊剂、片剂和小香囊剂。在聚氟乙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯和聚砜包装材料或包装成分的材料存在下，即使口服组合物中没有芳香剂和萜烯时，含有三氯生或其他卤代二苯醚或抗菌的抗菌斑剂的上述产物仍可按同样方式十分稳定，此外，当作为包装材料或包装成分材料的聚乙烯、聚丙烯聚对苯二甲酸乙酯、同质异晶聚合物、尼龙和聚甲基戊烯存在时，只要萜烯(如苎烯)或起稳定作用的香料成分存在于口服组合物中，则该产物也是稳定的。正如前面讨论的其他洁牙剂和漱口液的情况一样，由于共聚多酯/聚醚和其他弹性材料对三氯生有过量吸收作用或其他不利作用，因此最好避免应用这类材料。
实例6配制实例3和4配方的洁牙剂，于30℃在用聚乙烯衬里(一种情况)和聚对苯二甲酸乙酯衬里的(另一种情况)软牙膏管内贮存1个月后，按图1所示挤在硬毛牙刷上使用。挤在牙刷上的牙膏量在0.8～2.0g范围内，以1～1.5g较好。当使用1.5g牙膏时，在牙刷上洁牙剂中有效三氯生约为4mg(仅有10%三氯生失去活性)。在较长时间或较高温度下贮存时，或者贮存期间较不稳定的塑料制品与洁牙剂接触，在牙刷上使用的1.5g封装的组合物中可含约3mg三氯生。因此牙刷上用1g洁牙剂时三氯生的量分别约为2.7mg和2mg。对于含有0.25%～0.6%三氯生的洁牙剂，如果三氯生失去活性是在10%～25%范围，则三氯生为2.2～8mg，如果没有三氯生失去活性，则三氯生可达约9mg。
将上述封装的洁牙剂应用在牙刷上刷牙，一般每次用约0.8～2g。每天刷牙2次，早上和晚上各1次，每次1分钟，进行4周，与不含三氯生的对照洁牙剂相比，4周后抗菌斑作用明显地得到改善。与包装在聚乙烯和聚对苯二甲酸乙酯衬里管内的含有三氯生而不含香料(不含萜烯)的对照组相比，抗菌斑作用也得到了改善。
本发明叙述了有关的具体实例，但是本发明并不受它们的限制，很显然，熟悉本技术领域的人员在本说明之前可以利用替代物或相当物，而又不能脱离本发明的精神。
权利要求
1.含有实质上不溶于水的非-阳离子型抗菌剂的抗菌斑有效量的口腔组合物，该组合物封装在与口腔组合物接触的、由固体聚合物制造的供给容器内，该固体聚合物适合于口腔组合物中的抗菌剂，并且在该容器中贮存时不会引起口腔组合物抗菌活性和抗菌斑活性明显地损失。
2.按照权利要求1所述封装的口腔组合物，其中在与口腔组合物接触的固体聚合物包括合成的有机固体聚合塑料。
3.按照权利要求2所述封装的口腔组合物，该组合物为牙膏、凝胶、液体洁牙剂、液体漱口剂，或为糊状、凝胶状、或液体的处理牙齿剂，抗菌剂包括卤代二苯醚，装有牙膏、凝胶洁牙剂、糊状物或凝胶状处理牙齿剂的容器为可变形管、抽吸式供给器、压力供给器或香囊，或者为装有液体洁牙剂、漱口液或处理牙齿剂的瓶子或其他的容器。
4.权利要求3所述封装的口腔组合物，其中抗菌剂包括由1～3个羟基和选自氯和溴的1～4个卤素取代的卤代二苯醚。
5.按照权利要求4所述封装的口腔组合物，该组合物为牙膏、凝胶洁牙剂或液体漱口剂，其中卤代二苯醚抗菌剂包括由1或2个羟基和选自氯或溴的2或3个卤素取代的二苯醚，容器为装有牙膏或凝胶洁牙剂的可变形管、抽吸式供给器或小香囊，或者为装有液体漱口剂的瓶子或供给容器。
6.按照权利要求5所述封装的口腔组合物，其中卤代二苯醚抗菌剂为2′，4，4′-三氯-2-羟基二苯醚(THDE)，其量约为0.02～1%(按重量计)。
7.按照权利要求6所述封装的口腔组合物，该组合物为含有0.03～0.1%THDE的液体漱口剂，其中与口腔组合物接触的固体聚合物包括聚氟乙烯或聚氯乙烯。
8.按照权利要求6所述组合物，该组合物为装在可变形管、抽吸式供给器或小香囊中的含有0.25～0.5%THDE的牙膏或凝胶洁牙剂，并且与口腔组合物接触的容器系由固体聚合物包括聚氟乙烯或聚氯乙烯制造。
9.按照权利要求6所述封装的口腔组合物，该组合物为约含有0.3%THDE的牙膏或凝胶洁牙剂，容器为可变形供给管或抽吸式供给器。
10.按照权利要求8所述封装的口腔组合物，其中该容器为可变形供给管，与口腔组合物接触的管其内部表面有聚氟乙烯。
11.按照权利要求6所述封装的口腔组合物，其中与口腔组合物接触的固体聚合物包括合成的有机非弹性塑料。
12.按照权利要求1所述封装的口腔组合物，该组合物含有稳定比例的萜烯或芳香剂，它们可使用上述固体聚合物存在下的抗菌剂稳定。
13.按照权利要求7所述封装的口腔组合物，该组合物为含有稳定比例的萜烯或芳香剂的液体漱口剂，萜烯或芳香剂可以在与口腔组合物接触的有机合成的非弹性聚合塑料存在下使THDE稳定。
14.按照权利要求8所述封装的口腔组合物，该组合物为牙膏，牙膏中含有稳定比例的萜烯或芳香剂，萜烯或芳香剂可以在与口腔组合物接触的有机合成的非弹性聚合塑料存在下使THDE稳定。
15.按照权利要求14所述封装的牙膏，其中作牙膏稳定剂用的萜烯和/或芳香剂的含量范围为0.01～2%，所用塑料系选自聚乙烯、聚丙烯、聚甲基戊烯、同质异晶聚合物、尼龙、聚氟乙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯类或聚砜类。
16.按照权利要求13所述封装的液体漱口剂，其中作漱口剂稳定剂用的萜烯和/或芳香剂的含量范围为0.01～2%，所用塑料系选自聚乙烯、聚丙烯、聚甲基戊烯、同质异晶聚合物、尼龙、聚氟乙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯类和聚砜类。
17.按照权利要求12所述封装的口腔组合物，其中作组合物稳定剂的萜烯为芳香剂的成分，其含量范围为0.01～2%。
18.按照权利要求17所述封装的口腔组合物，其中萜烯为苎烯。
19.按照权利要求11所述封装的口腔组合物、该组合物包括0.5～4%聚乙烯基甲基醚马来酐共聚物。
20.按照权利要求1所述封装的口腔组合物，该组合物包括0.5～4%聚乙烯基甲基醚马来酐共聚物。
21.在牙刷的硬毛上刷牙用的、从容器中供给的权利要求2所述牙膏或凝胶洁牙剂的用量范围为0.8～2g，该量的牙膏或凝胶洁牙剂含有抗菌斑有效量的THDE。
22.抑制牙齿上菌斑发展的方法，其中该口腔组合物为牙膏或凝胶洁牙剂，并且该方法还包括从以上权利要求所述容器中将牙膏或凝胶洁牙剂应用到有菌斑的牙齿上，并且其用量中含有抗菌斑有效量的上述组合物。
23.按照权利要求22所述的方法，其中组合物是牙膏或凝胶洁牙剂，至少每天用它们刷牙，其用量范围为0.8～2g，并且其中含有THDE作为抗菌化合物。
24.含有实质上不溶于水的非阳离子型抗菌剂的抗菌斑有效量的口腔组合物，该组合物被封装在不透明的供给容器的，该容器系数由有机合成的固体聚合塑料制造，并且该容器与口腔组合物接触，贮存中，该有机合成的固体聚合塑料在口腔组合物存在下不会引起容器中口腔组合物有效抗菌活性和抗菌斑活性的损失。
全文摘要
本申请叙述了口腔组合物，例如糊状或凝胶洁牙剂、液体漱口剂，组合物中含有实质上不溶于水的非阳离子抗菌剂，例如三氯生，当用于清洁牙齿或清洗口腔时，组合物可减少牙齿的牙斑，组合物封装在供给容器或瓶中，供给容器是由适用于抗菌剂的固体聚合物质(例如聚氟乙烯)制造。此外，本申请还叙述了抑制牙齿上牙斑发展的方法。
文档编号A61K8/97GK1044223SQ89106899
公开日1990年8月1日 申请日期1989年12月28日 优先权日1988年12月29日
发明者努兰·纳比, 阿布尔·加发, 约翰·阿弗雷托, 奥鲁姆·斯特林格, 迈克尔·普伦辛波, 理查德·S·鲁比森, 杰弗里·米勒, 奇姆皮拉玛·波蒂诺, 迈克尔·阿伦·科林斯, 特里萨·加布里埃尔·沙克尔 申请人:科尔加特-帕尔莫利弗公司