专利名称：用于治疗系统性轻度炎症的吡嘧司特的制作方法
技术领域：
本发明涉及已知抑制肥大细胞的化合物的新应用。
背景技术：
炎症通常被表征为对例如微生物侵入、某些抗原、破损细胞或物理和/或化学因素的局部组织反应。炎性反应通常是保护性机制，其破坏、稀释或隔离有害试剂和受损组织，并启动组织愈合。很多病症/病变的特征都在于异常的组织破坏性炎症，和/或由异常的组织破坏性炎症引起。此类病症的特征通常在于活化免疫防御机制，引起对宿主弊大于利的影响，且通常与不同程度的组织发红或充血、肿胀、体温过高、疼痛、瘙痒、细胞死亡、组织受损、细胞增殖和/或功能丧失相关。实例包括炎性肠病、类风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、肾小 球性肾炎和移植排斥。通常，一系列复杂的事件均可导致炎性变化，例如通过局部血管扩张的血流增加，其引起发红和发热，白细胞和血浆外渗，其常常引起局部肿胀、感觉神经活化(导致某些组织疼痛)和功能丧失。这些炎性变化由细胞和生物化学事件的级联引发，其涉及诸如中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞的细胞，以及诸如血管活性胺、细胞因子、补体因子和活性氧簇的炎性介质。
大多数炎性反应都保持在局部而不导致系统性的影响，例如发热和寒战。然而，在一些情况下，炎症分布广或严重，从而使循环血液中的炎性介质增加，并开始影响全身。此类的实例为细菌性肺炎，其通常与诸如高热(炎性介质/刺激物达到脑部时)、寒战和/或不适的系统性症状相关。这类反应通常被称作“系统性”炎症。在这种情况下，促炎性细胞因子(主要来自单核细胞/巨噬细胞；参见，例如Eklund，Adv. Clin. Chem.，48，111(2009))也到达肝脏，肝脏则通过产生释放到血液中的所谓急性期反应物而作出反应。所释放的最著名的急性期蛋白是C-反应蛋白(CRP)，其可与其他急性期反应物一起辅助限制组织损伤，从而增强宿主对感染的抵抗力，并促进组织修复和炎症的消退(参见The Merck Manual of Diagnosisand Therapy, 18th edition (2006))。血浆CRP水平是炎症的有用标记，并且是医疗和兽医临床实践中的常规测量。最高的血浆CRP水平(常高于100mg/L)通常见于严重的细菌感染。诸如炎性肠病和类风湿性关节炎的炎性和/或自体免疫性疾病的恶化也与高CRP水平(通常约50mg/L)相关。同样，癌症患者中的CRP水平有时也显著提高，而轻度炎症和很多病毒感染则导致10-50mg/L范围内的血浆CRP浓度。通过使用高灵敏试验测量低水平的CRP(称作hsCRP)，发现表观健康受试者中的CRP(或hsCRP)浓度中值在0. 6-0. 8mg/L的范围(参见Wilkins et al, Clin.Chem.，44，1358(1998))。然而，表观健康受试者中的hsCRP呈偏态分布。Shine等人对此进行了说明(Clinica Chimica Acta, 117，13 (1981))，其报道称，在来自正常成年志愿供血者的近500份血清中，hsCRP中值为O. 8mg/L，带有数值较高的尾，其中第90百分位为3mg/L，第99百分位为10mg/L。由于CRP的产生由炎症引发，认为这些受试者具有所谓的“系统性轻度炎症”(SLGI)。尽管尚未完全了解SLGI内在的准确分子机理，但认为其本质上是独特的病症。可通过检测CRP的微小提升诊断SLGI (O. 9和10mg/L之间的CRP，参见，例如 Ridker et al, N. Engl. J. Med. , 352, 20 (2005)；和 Eklund, Adv. Cl in.Chem. ,48，111(2009))。现已发现，CRP水平(对应于SLGI的低浓度范围)是心血管事件(例如，心肌梗死和中风)的预测因子，而且，对于此类事件(event)，CRP水平确实是比低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平更好的预测因子(Ridker et al, N. Engl. J. Med. , 347, 1557 (2002)) 最近，报
道了 JUPITER研究。这是在26个国家的1315个地点进行的大型随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验，此试验进行了 I. 9年多。该试验显示,使用瑞舒伐他汀(rosuvastatin)使升高的CRP (对应于SLGI的低浓度范围)在药理学上的降低(在表观健康受试者中具有正常或低的LDL胆固醇)显著降低了心血管发病率/死亡率(Ridker et al, ibid. ,359,2195(2008))。然而，他汀类具有以下缺陷，即其并非在所有患者中都同样有效，并且已知其具有某些副作用(例如，改变肝功能、肌病和横纹肌溶解症)。此外，诸如动脉粥样硬化的心血管疾病仍是死亡和伤残的主要原因。实际上，近期的综述文章(Briel et al，JAMA，295，2046(2006))提出在对急性冠状动脉综合症患者的最初四个月治疗期间，他汀类没有减少严重的心血管事件。因此，对于用于心血管疾病的，特别是用于降低心血管发病和/或死亡风险的更安全和/或更有效的治疗，仍有切实的未满足的临床需求。SLGI也是可以预测的，并且参与原本健康受试者中II型糖尿病的发展(参见Piclkup, Diabetes Technol. Ther. ,8,1(2006))。如上所述，SLGI的病因仍不清楚。肥大细胞活性和SLGI/hsCRP水平之间显然没有己知的直接关联。实际上，现己在心血管疾病患者中发现，肥大细胞类胰蛋白酶与CRP的循环水平之间缺少相关性(参见van Haelst et al, Int. J. Cardiol. , 78, 75 (2001)和Kervinen et al，ibid. 104，138 (2005))，这支持了 SLGI与肥大细胞活化无关的观点。(类胰蛋白酶大量存在于肥大细胞分泌颗粒中，且血浆类胰蛋白酶被用作用于肥大细胞活性的可靠的选择性标记(参见，例如 Payne and Kam，Anaesthesia, 59，695 (2004))。)此外，现己发现，熟知的肥大细胞抑制药物酮替芬(ketotifen)没有降低患前驱糖尿病且具有系统性炎症症状的受试者中的CRP (根据在过半数患者中的测量，血清TNF-a升高；参见BOhmer et al,Diabetes Care, 17,139 (1994))。新近发现，己知抑制肥大细胞活化的磷酸二酯酶抑制剂茶碱没有降低慢性阻塞性肺病患者中的hsCRP(Kanehara et al,Pulmonary Pharmacology &Therapeutics, 21,874 (2008))。因此，根据现有文献，没有理由预期抑制肥大细胞的抗过敏和/或抗哮喘药物具有对SLGI的任何作用。因此，本发明人发现抗过敏和/或抗哮喘的肥大细胞抑制药物吡嘧司特(Pemirolast)显著降低了血清CRP>0. 9mg/L的受试者的CRP水平,这是令人惊讶的。现己在表观健康的无过敏/无哮喘受试者，以及预先存在心血管病症的受试者中观察到此类降低。因此，认为吡嘧司特可用于SLGI的治疗，SLGI由CRP水平表征，现己发现高于SLGI的特征CRP水平时，心血管事件(例如发病和/或死亡)的风险提高(参见Ridker et al,N. Engl. J. Med.，352，20 (2005))。
发明内容
第一方面，本发明提供了用于治疗SLGI的吡嘧司特或其药学可接受的盐。应理解，术语“SLGI”包括文献中分别称作“系统性轻度炎症”、“轻度系统性炎症”、“亚临床系统性炎症”、“慢性轻度炎症”、“持久性轻度炎症”，或根据文章内容简称为“轻度炎症”或“系统性炎症”的那些病症(参见，例如Μ ’Ζ et al,Circulation, 110,3068(2004)和Nicklas et al，CMAJ，172，1199 (2005))。尽管己知其他炎性标记(例如，循环细胞因子、粘附因子和白细胞)是SLGI的指征并且能够得到测量和降低，但根据本发明，SLGI始终以受试者(和例如在另外的表观健康和/或无过敏/无哮喘的哺乳动物受试者)的血浆CRP水平小于约10mg/L,但高于约7mg/L,例如高于约5mg/L,优选高于约3mg/L,更优选高于约2mg/L,特别是高于约lmg/L,且更特别是高于约O. 9mg/L的水平而表征。可通过施用适当的 药理有效量的吡嘧司特或其药学可接受的盐来降低此血浆CRP水平。第二方面，本发明提供了治疗SLGI的方法，所述方法包括向需要此治疗的患者施用药理有效量的吡嘧司特或其药学可接受的盐。为避免争议，在本发明的内容中，术语“治疗”、“疗法”和“治疗方法”包括对有此需要的患者的治疗性或缓解性处理，以及对疑似患有SLGI或本文所述其他相关病症的患者的预防性处理和/或诊断。“患者”包括哺乳动物(包括人)患者。在其他两个方面，本发明提供了用于降低患者的血浆CRP水平(至低于上文所述任一数值)的吡嘧司特或其药学可接受的盐，以及降低患者的血浆CRP水平(至低于上文所述任一数值)的方法，所述方法包括向患者施用吡嘧司特或其药学可接受的盐。如上文所述，己知SLGI与例如代谢综合症、糖尿病(如II型糖尿病)、胰岛素抵抗综合症、肥胖症、心血管疾病(例如，动脉粥样硬化、腹主动脉瘤和其他心血管事件)和某些癌症(例如结肠癌)相关。CRP水平的微小升高也可能是另外的表观健康受试者的唯一疾病症状。CRP的微小升高还能预期多种医疗病症中的不良结果或并发症(例如，事件)，或死于不同疾病的可能性。特别地，CRP的升高可预测诸如心血管发病和死亡，和/或II型糖尿病进展的事件，而根据本发明，使用吡嘧司特或其药学可接受的盐可以降低这两种事件的风险。另一方面，本发明提供了降低患者心血管发病和死亡的风险(即预防心血管发病和死亡)，和/或减缓(即预防)II型糖尿病进展的方法，所述方法包括(a)测量所述患者的血浆CRP水平；(b)确定所述血浆CRP水平是否高于上文所述的数值之一，特别地，是否高于约
O.9mg/L ;和(c)如果所述血浆CRP水平高于上文所述的数值之一，则在一段时间内向所述患者施用适当剂量的吡嘧司特或其药学可接受的盐，以降低CRP水平，例如降低至低于上文所述的相关数值。
美国心脏协会(AHA)和疾病控制与预防中心(⑶C)对CRP作为风险评估工具进行了评估，并且提出可分别使用低于lmg/L，I至3mg/L之间和大于3mg/L的分割点来鉴定发展成心血管发病或死亡的风险较低、一般和相对高的受试者。本领域技术人员可以理解术语“发病”通常包括患病状态、伤残、疾病和/或身体不适。因此，“心血管”发病包括作为潜在的心血管并发症的结果而表现出来得此类状态，其本身可以是上文所述的一种或多种其他病症的结果，例如肥胖症，代谢综合症，(如II型)糖尿病等(见下文)。II型糖尿病是以外周组织对胰岛素的反应减弱(胰岛素抵抗)和β -细胞功能失常为特征的病变，其中细胞功能失常表现为胰岛素抵抗和高血糖下的胰岛素分泌不足(参见，例如 Robbins and Cotran, Pathologic Basis of Di sease, 8th edition, SaundersElsevier). II型糖尿病的症状包括慢性疲劳、多尿、多口渴和液体摄取增加。目前，世界卫生组织对糖尿病的诊断标准为(a)至少7. Ommol/L的空腹血浆葡萄糖水平，或(b) 口服葡萄糖耐量测试(OGTT)中至少11. lmmol/L的血浆葡萄糖水平。所述“减缓II型糖尿病的进展”包括预防II型糖尿病的发病，以及治疗SLGI以预防现有病症的发展(例如恶化)。本发明人发现吡嘧司特没有同时降低CRP高于O. 9mg/L的受试者中的血浆类胰蛋白酶水平，并且所述受试者的CRP血浆水平和肥大细胞类胰蛋白酶水平之间也没有关联。因此，优选本文所述的应用和方法用于或用在无过敏的患者。所述“无过敏(的)”是指所述患者没有表现出免疫系统特应性疾病的外观症状(在接受本发明的治疗时)。在该方面，此患者可不显示对过敏原的超敏反应症状，所述症状的特征在于包括通过IgE活化肥大细胞和/或嗜碱性粒细胞在内的免疫反应。可通过常规方式测定患者是否为无过敏的，例如检测(例如皮肤)对已知过敏原的反应，或分析血液中过敏原特异性IgE的存在和水平。进一步优选本文所述的应用和方法用于或用在无哮喘的患者。所述“无哮喘(的)”是指所述患者没有表现出倾向于肺部慢性炎症(在肺部慢性炎症中通过肺内平滑肌细胞收缩的方式使支气管可逆地变窄)、气管炎症和呼吸困难的外观症状(在接受本发明的治疗时)。哮喘可以是过敏性或非过敏性的。根据本发明的优选的应用和治疗方法包括其中所述患者患有高血压，或更优选所述患者为吸烟者或戒烟者，所述受试者患有糖尿病和/或代谢综合症，或具有高于25的体重指数。可涉及的吡嘧司特的药学可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。此类盐可通过常规方式形成，例如通过任选地在溶剂或不溶解所述盐的介质中，游离酸或游离碱形式的活性成分与一个或多个当量的适合酸或碱的反应，随后使用标准技术(例如抽真空、通过冷冻干燥或通过过滤)除去所述溶剂或所述介质。也可以通过将盐形式的活性成分的反离子与另一种反离子交换制备盐，例如使用适合的离子交换树脂。优选的吡嘧司特盐包括碱土金属，更特别是碱金属盐，例如钙、镁，优选钠，且特别是钾盐(例如吡嘧司特钾)。在本文所述的应用和方法中，优选吡嘧司特及其盐为局部或系统性施用，例如口月艮、经静脉内或动脉内(包括通过血管内或其他血管外周设备/剂型(例如支架))、肌肉内、皮肤、皮下、透粘膜(例如舌下或口腔)、直肠、透皮、鼻、肺(例如气官或支气管)、外用或通过任何其他胃肠外途径，以包含药学上可接受剂型的所述化合物的药物制剂的形式施用。优选的给药方式包括口服(特别优选)、静脉内、皮肤或皮下、鼻、肌肉内或腹膜内递送。通常，将吡嘧司特及其盐以一种或多种药物制剂的形式与药学可接受的助剂、稀释剂或载体一起混合施用，所述药学可接受的助剂、稀释剂或载体可根据预期的给药途径和标准的制药操作而选择。此类药学可接受的载体可以是对所述活性化合物为化学惰性，并且在使用条件下没有不良的副作用或毒性。此类药学可接受的载体还可以使本发明的化合物立即释放或受控释放。适合的药物制剂可商购或描述于文献中，例如Remington The Science andPractice of Pharmacy, 19th ed. , Mack Printing Company, Easton, Pennsylvania(1995)和 Martindale-The Complete Drug Referen ce (35th Edition),以及其中引用的文献,所有文献中的相关公开均通过引用并入本文。除此之外，本领域技术人员还可以使用常规技术非创造性地完成适合制剂的制备。制剂中吡嘧司特或其盐的量可取决于病症的严重性，或待治疗的患者，以及所采用的化合物，但可以由本领域技术人员非创造性地确定。根据病变和待治疗的患者以及施用途径，可向有此需要的患者施用不同治疗有效剂量的吡嘧司特或其盐。然而，在本发明的内容中，向哺乳动物，特别是人施用的剂量应足以在合理的时间内在所述哺乳动物中产生治疗反应(如上文所述)。本领域技术人员将认识到，准确剂量和组合以及最适宜递送方案的选择还会受制剂药理性质，所治疗病症的性质和严重性，受体的身体状况和精神敏度，以及待治疗患者的年龄、身体状况、体重、性别和反应，和所述疾病的阶段/严重性，以及患者之间遗传差异的影响。卩比B密司特或其盐的施用可以是连续或间歇(例如，通过推注(bolusinjection))的。还可以通过施用的时机和频率确定剂量。适合的剂量包括医学文献中引用的那些,例如Martindale-The Complete DrugReference (35th Edition)和其中引用的文献,所有文献的相关公开均通过引用并入本文。因此，卩比卩密司特或其盐(以游离酸计)的适合剂量在约0. 01mg/kg体重至约1，000mg/kg体重的范围内。更优选的范围是口服给药时，每天约0. lmg/kg至约20mg/kg。然而，本领技术人员已知吡嘧司特的适合剂量。例如经口剂量(以游离酸计)可在每天约0. Img至约1.2g,例如约0. 5mg至约900mg的范围内。例如，每日剂量范围的适合下限为约Img,例如约2mg,例如约5mg,例如约IOmg,且更优选约20mg ;并且每日剂量范围的适合上限为约200mg，例如约lOOmg，例如约80mg。因此，每日口服剂量可以在约2mg和约IOOmg之间(例如约50mg),例如约5mg和约60mg之间(例如约40mg),且优选约IOmg和约50mg之间(例如约30mg)。适合的个体剂量可以是约40mg,或更优选约30mg(例如约25mg)。在任何情况下，医务工作者或其他技术人员能够通过常规方式确定最适合患者个体的实际剂量。上述剂量是平均情况的示例；显然会有应使用更高或更低剂量范围的个别情况，这也在本发明的范围之内。在本文所述的应用和方法中，也可将吡嘧司特及其药学可接受的盐与可用于治疗心血管发病和死亡和/或II型糖尿病的一种或多种活性成分组合。因此，此类患者还(和/或已经)接受了基于施用一种或多种此类活性成分的疗法，这在此表示在使用吡嘧司特或其盐治疗之前、以外和/或之后接受处方量的一种或多种本文所述的那些活性成分。此类活性成分包括血栓烷A2拮抗剂、P2Y12拮抗剂、PPAR Y激动剂、抑制血管紧张素II形成和/或作用的化合物、其他血小板凝集抑制药物、抗糖尿病药物、降脂药物，且更优选他汀类。术语“血栓烷A2拮抗剂”包括能够通过(i)阻断血栓烷TP受体，(ii)抑制血栓烷合酶，或(iii)抑制(例如选择性地抑制)血小板环氧酶- I中的一种或多种，从而在体外和/或体内测试中以可试验测定的程度抑制血栓烷A2的作用，进而抑制例如血小板凝集的任何化合物。优选的血栓烧A2拮抗剂包括塞曲司特(seratrodast),更优选乙狐仑(egualen),特别是奥扎格雷(ozagrel),更特别是匹可托安(picotamide)和特鲁曲班(terutroban),尤其是阿司匹林/乙酰水杨酸，且更特别是雷马曲班(ramatroban)。术语“P2Y12拮抗剂”包括能够在体外和/或体内测试中以可试验测定的程度抑制(例如选择性地抑制)ADP与血小板受体P2Y12结合，从而抑制血小板凝集的任何化合物。优选的P2Y12拮抗剂包括普拉格雷(prasugrel)、替格瑞洛(ticagrelor),且特别是氯批格雷(clopidogrel)。术语“PPAR Y ”激动剂包括能够在体外和/或体内测试中以可试验测定的程度结合过氧化物酶增殖剂激活受体，和/或影响过氧化物酶增殖剂激活受体功能的任何化合物。因此，优选的PPARy激动剂包括统称为噻唑烷二酮类的化合物，包括来格列酮(rivoglitazone)、那格列扎(naveglitazar)、巴格列酮(balaglitazone),或更优选罗格列酮(rosiglitazone),尤其是卩比格列酮(pioglitazone)。可涉及的其他PPARy激动剂包括西格列他(chiglitazar)、艾他洛西(etalocib)、法格立他扎(farglitazar)、洛贝格列酮(Iobeglitazone)、尼格列酮(netoglitazone)、索格列扎(sodelglitazar),以及文献中通过以下研发药物编码的方式定义的那些THR-0921 (Theracos Inc.),或更优选 AVE-0847 和 AVE-0897(均来自 Sanofi-Aventis)，CLX-0921 (Calyx Therapeutics)，CS-7017 (Daiichi Sankyo Co Ltd), DRF-11605(Dr Reddy’ s Laboratories Ltd),GFT-505(Genfit SA)，GSK-376501 (GlaxoSmithKline pic)，INT-131(Amgen Inc ；InteKrinTherapeutics), (LBM-642 ;塞格列扎(cevoglitazar) ；Novartis AG)、0N0-5129(0noPharmaceutical Co Ltd), (PLX-204 ;indeglitazar ;Plexxikon Inc)和 SDX-101。术语“抑制血管紧张素II形成和/或作用的化合物”包括能够在体外和/或体内测试中以可试验测定的程度抑制(例如选择性抑制)血管紧张素II的形成和/或作用的任何化合物，且应理解该术语包括血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARB)和肾素抑制剂。术语“血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂”包括能够在体外和/或体内测试中以可试验测定的程度抑制(例如选择性抑制)血管紧张素I至血管紧张素II的转化的任何化合物。可涉及的ACE抑制剂包括阿拉普利(alacepril)、贝那普利(benazepril)、卡托普利(captopril)、西罗普利(ceronapril)、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delaprilv)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、格莫曲拉(gemopatrilat)、glycopril、伊屈普利(idrapril)、艾尔帕曲(iIepatriI)、咪达普利(imidapril)、赖苯普利(Iibenzapril)、赖诺普利(Iisinopril)、microginin-FRl、mixanpril、莫昔普利(moexipril)、莫昔普利拉(moexiprilat)、莫维普利(moveltipril)、奥马曲拉(omapatrilat)、Prentyl、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、山帕曲拉(sampatrilat)、螺普利(spirapril)、Synecor、替莫普利(temocapril)、群多普利(trandolapril)、乌替普利(utibapril)、佐芬普利(zofenopril)和扎普利拉(zabiciprilat)。更优选的ACE抑制剂包括贝那普利、西拉普利、艾尔帕曲、咪达普利、莫昔普利、螺普利、替莫普利和佐芬普利，更优选福辛普利和群多普利，更特别是依那普利、赖诺普利和喹那普利，且尤其是卡托普利、培哚普利和雷米普利。本领域技术人员可理解，术语“血管紧张素受体阻断剂(ARB) ”在很大程度上与术语“血管紧张素IIATl受体拮抗剂”同义，并因此包含能够在体外和/或体内测试中以可试验测定的程度阻断(例如选择性阻断)血管紧张素IIATl受体活化的任何物质。可涉及的ARB包括阿齐沙坦(azi Isartan)、阿齐沙坦酯(azi Isartanmedoxomil)、坎地沙坦(candesartan)、坎地沙坦西来替昔酯(candesartan cilexetil)、·angiokine Dival、依利沙坦(elisartan)、依利沙坦钾、依普罗沙坦(eprosartan)、恩布沙坦(embusartan)、非马沙坦(fimasartan)、福沙坦(fonsartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(Iosartan)、米法沙坦(milfasartan)、奥美沙坦(olmesartan)、泊米沙坦(pomisartan)、普拉沙坦(pratosartan)、利匹沙坦(ripisartan)、沙普立沙坦(saprisartan)、沙拉新(saralasin)、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、缴沙坦(valsartan)和佐拉沙坦(zolasartan)。更优选的ARB包括阿齐沙坦、依普罗沙坦、非马沙坦和普拉沙坦，更优选替米沙坦，更特别是厄贝沙坦和奥美沙坦，且尤其是坎地沙坦、氯沙坦和缬沙坦。本领域技术人员可理解，术语“肾素抑制剂”包括能够在体外和/或体内测试中以可试验测定的程度阻断(例如选择性阻断)肾素在肾素-血管紧张素系统中的功能的任何物质。可涉及的肾素抑制剂包括环噻唑霉素、阿利吉仑(aliskiren)、环丙吉仑(ciprokiren)、地替吉仑(ditekiren)、依那吉仑(enalkiren)、瑞米吉仑(remikiren)、特拉吉仑(terlakiren)和占吉仑(zankiren)。优选的肾素抑制剂包括阿利吉仑。抑制血管紧张素II形成和/或作用的化合物还包括文献中通过以下研发药物编码的方式定义的那些:100240、606A、A-65317、A-68064、A-74273、A-81282、A-81988、A-82186、AB-47、BIBR-363、BIBS-222、BIBS-39、BILA-2157BS、BL-2040、BMS-180560、BMS-181688、BMS-182657、BMS-183920、BMS-184698、BRL-36378、CGP-38560、CGP_38560a、CGP-42112-A、CGP-42112、CGP-421132-B、CGP-48369、CGP-49870、CGP-55128A、CGP-56346A、CGS-26670、CGS-26582、CGS-27025、CGS-28106、CGS-30440、CHF-1521、CI-996、CL-329167、CL-331049、CL-332877、CP-191166、CP-71362、CV-11194、CV-11974、DMP-581、DMP-811、DU-1777、DuP-167、DuP-532、E-4030、E-4177、EC-33, EK-112、EMD-56133、EMD-58265、EMD-66684、ER-32897、ER-32935、ER-32945、ES-1005、ES-305、ES-8891、EXP-408、EXP-597、EXP-6803、EXP-7711、EXP-929、EXP-970、FPL-66564、GA-0050、GA-0056、GA-0113、FK-739、FK-906、GR-137977、GR-70982、GW-660511、Hoe-720、ICI-219623、ICI-D-6888、ICI-D-8731、JT-2724、KR-30988、KRH-594、KRI-1314、KT3-866、KW-3433、L-158809、L-158978、L-159093、L-159689、L-159874、L-159894、L-159913、L-161177、L-161290、L-161816、L-162223、L-162234、L-162313、L-162389、L-162393、L-162441、L-162537、L-162620、L-163007、L-163017、L-163579、L-163958、L-363564、L-746072、LCY-018, LR-B-057、LY-285434、LY-301875、LY-315996、MDL-102353、MDL-27088、MDL-27467A、ME-3221、MK-8141、MK-996、PD-123177、PD-123319、PD-132002、PD-134672、PS-433540, RB-106, RS-66252、RU-64276、RU-65868、RWJ-38970, RWJ-46458, RWJ-47639, RXP-407、S-2864、S-5590、SB-203220,SC-50560、SC-51316、SC-51895, SC-52458, SC-54629, SC-565254, Sch-47896、Sch-54470、SK-1080、SKF-107328、SL-910102、SQ-30774、SQ-31844、SQ-33800、SR-43845、TA-606、TH-142177、U-97018、UK-63831、UK-77568、UK-79942、UP-275-22、WAY-121604、WAY-126227、VNP-489、XH-148, XR-510、YM-21095、YM-26365、YM-31472、YM-358 和 ZD-7155。可涉及的其他血小板凝集抑制药物包括阿司匹林/乙酰水杨酸的一氧化氮供 体衍生物(例如NCX-4016, NicOx S. A.),或更优选阿那格雷(anagrelide)、阿加曲班(argatroban)、贝前列素(beraprost)、坎格雷洛(cangrelor)、西洛他唑(cilostazol)、双喃达莫(dipyridamole)、利马前列素(Iimaprost)、帕罗格列(parogrelil)、普鲁卡因酰胺(procainamide)、沙格雷酯(sarpogrelate)(例如盐酸沙格雷酯)、噻氯匹定(ticlopidine)、替罗非班(tirofiban)和三氟柳(triflusal),以及文献中通过以下研发药物编码的方式定义的那些DA-697b(参见国际专利申请WO 2007/032498 ；DaiichiSeiyaku Co Ltd)，DG-041(deCODE Genetics Inc)、K-134 (CAS RN 189362-06-9)、PL-2200 (CAS RN 50-78-2)、PRT-60128 (Portola Pharmaceuticals Inc)、SH-529 (伊洛前列素/β _环式糊精包合物；Bayer Schering Pharma AG)和YY-280 (噻氯匹定和EGb-761 (tanamin ；a Ginkgo biloba extract; Yuyu Inc.)的组合疗法)。降脂药物包括树脂类(例如消胆胺(cholestyramine)、考来维仑(colesevelam)、考来替泊(colestipol)，或通过结合胆汁酸从而导致肝脏产生更多的胆汁酸并在此过程中耗尽胆固醇而发挥作用的任何其他药物)；B-维生素烟酸、贝特类(fibrates)(例如苯扎贝特(bezafibrate)、环丙贝特(ciprof ibrate)、氯贝特(clof ibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil)和非诺贝特(fenofibrate)),或能够降低甘油三酯水平、降低LDL水平和/或提高HDL水平的任何其他药物；和依泽替米贝(ezetimibe),或通过抑制肠吸收胆固醇而发挥作用的任何其他药物。术语“他汀类”包括HMG-CoA还原酶的任何抑制剂，且包括氟伐他汀(fluvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(Iovastatin)、瑞舒伐他汀、匹伐他汀(pitavastatin)、格仑伐地汀(glenvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、普伐他汀(pravastatin)、美伐他汀(mevastatin)、柏伐他汀(bervastatin)、达伐他汀(dalvastatin)和阿托伐他汀(atorvastatin)。可涉及的其他他汀类包括阿昔替酯(Acitemate)、苯氟雷司(benfIuorex)、Clestin、考来丽(colestolone)、二氧洛伐他汀(dihydromevinolin)、美格鲁托(meglutol)、rawsonol、以及具有以下编号的化合物ATI_16000、BAY-10-2987、BAY-x-2678、BB-476、BI0-002、BI0-003、BI0-2、BMS-180431、CP-83101、DMP-565、FR-901512、GR-95030、HBS-107、KS-01-019、L-659699、L-669262、NR-300、P-882222、PTX-023595、RP61969、S-2468、SC-32561, sc-45355、SDZ-265859、SQ-33600、U-20685，和NO-强化/释放型他汀类，例如NCX-6550 (硝基普伐他汀)和NCX-6560 (硝基阿托伐他汀)。更优选的他汀类包括匹伐他汀(例如Lival(/、Pitava1')，氟伐他汀(例如Lescol )，辛伐他汀(例如 Zocor 、Lipex )，洛伐他汀(例如 Mevacor 、Altocor )，
瑞舒伐他汀(例如 c’restori()，普伐他汀(例如 Pravachol' Selektine85、Lipostatli )和
阿托伐他汀(例如 Lipitor' Torvast"), 特别优选的他汀类包括辛伐他汀，更特别是阿托伐他汀，尤其是瑞舒伐他汀。
可涉及的用于心血管发病和死亡治疗的其他活性成分的药学可接受盐包括酸加成盐和碱加成盐。此类盐可通过例如上文对吡嘧司特所述的常规方式形成。可涉及的匹可托安盐包括盐酸盐、硫酸氢盐、马来酸盐和甲苯磺酸盐。可涉及的奥扎格雷、特鲁曲班、乙呱仑和阿司匹林的盐包括碱金属盐，例如锂、钠和钾盐。优选的奥扎格雷和乙呱仑的盐包括钠盐。优选的氯吡格雷的盐包括硫酸氢盐，但可涉及的其他盐和可涉及的替格瑞洛盐包括盐酸盐、硫酸氢盐、马来酸盐和甲苯磺酸盐。可涉及的优选普拉格雷盐包括盐酸盐，但可涉及的其他盐包括硫酸氢盐、马来酸盐和甲苯磺酸盐。可涉及的优选吡格列酮盐包括盐酸盐，但可涉及的其他盐包括硫酸氢盐、马来酸盐和甲苯磺酸盐。可涉及的优选罗格列酮盐包括马来酸盐，但可涉及的其他盐包括盐酸盐、硫酸氢盐和甲苯磺酸盐。可涉及的来格列酮盐包括盐酸盐、硫酸氢盐、马来酸盐和甲苯磺酸盐。优选的那格列扎盐包括钠盐，但可涉及的其他盐包括锂盐和钾盐。可涉及的优选巴格列酮盐包括钠、钾和钙盐。抑制血管紧张素II的形成和/或作用的化合物的优选盐包括，例如盐酸盐、硫酸氢盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、碱土金属盐，例如钙和镁盐，或碱金属盐，例如钠和钾盐。可使用用于包括培哚普利、依那普利、赖诺普利、喹那普利、厄贝沙坦、奥美沙坦、群多普利、替米沙坦、贝那普利、西拉普利、莫昔普利、螺普利、依普罗沙坦和非马沙坦的化合物的常规技术制备此类盐。对于诸如雷米普利和阿利吉仑的化合物，优选盐酸盐、硫酸氢盐、马来酸盐、甲磺酸盐和甲苯磺酸盐。对于诸如坎地沙坦、缬沙坦、卡托普利、氯沙坦的化合物，优选碱土金属，更特别是碱金属盐，且特别是福辛普利，其优选盐包括钙、镁、钾盐，且尤其是钠盐。可涉及的贝那普利和莫昔普利的优选盐包括盐酸盐，但可涉及的其他盐包括硫酸氢盐、马来酸盐、甲磺酸盐和甲苯磺酸盐。可涉及的依普沙坦Gprosarten)的优选盐包括甲磺酸盐，但可涉及的其他盐包括盐酸盐、硫酸氢盐、马来酸盐和甲苯磺酸盐。他汀类的优选盐包括钠、钾和钙盐，例如匹伐他汀钙、氟伐他汀钠、普伐他汀钠、瑞舒伐他汀钙和阿托伐他汀钙。其他活性成分的适合剂量包括可用于心血管病变(或糖尿病病变，酌情而定)，特别是心血管发病和死亡和/或II型糖尿病的治疗中的那些剂量，其是本领域技术人员已知的，且包括在诸如 Martindale-The Complete Drug Reference (35th Edition)的医学文献以及其中的引用文献中对所述药物列出的那些剂量，所有文献的相关公开均通过引用并入本文。应理解，在本文中采用词语“(大)约”时，例如在涉及数量(例如血浆CRP水平和活性成分的剂量)的上下文中，此类变量为近似值，并因此可与本文指明数值相差±10%，例如±5%且优选±2% (例如+ 1%) ο本文所述应用/方法的优点在于，在对SLGI的治疗中，其对医生和/或患者更为便利，且与用于此类疗法的已知的现有类似方法(治疗)相比，更有效、毒性更低、活性范围更广、更强效、产生的副作用更少，且可具有其他有用的药理性质。通过以下实施例说明本发明，但本发明并不限于此，其中图I说明了在使用吡嘧司特钾治疗5天之前和之后的4名健康志愿者的血浆CRP水平。虚线表示O. 9mg/L血浆CRP的分割点。
图2说明了在使用吡嘧司特钾治疗14天期间，心血管疾病患者的血浆CRP水平。实施例I通讨口服吡嘧司特治疗降低SLGI此研究得到了瑞典医疗产品局(Swedish Medical Products Agency)的批准,并由位于瑞典林雪平的伯齐利厄斯临床研究中心AB (Berzelius Clinical Research CentreAB)进行。此研究的目的是确定经口施用吡嘧司特(10、30或50mg，一日两次(b.i.d·)，如下文所述)的药物代谢动力学、安全性和耐受性。简要而言，所得结果显示吡嘧司特耐受良好，吸收相对较快，且AUC和Cmax按照与剂量成正比的方式增加。从安全性的角度来看，在实验数值、重要体征或ECG中没有临床重要性的发现。然而，意外地发现，吡嘧司特降低了hsCRP水平>0. 9mg/L的患者(即，如上文所述的那些SLGI患者)的血浆CRP水平。使用高敏感性CRP测试(基于近红外颗粒免疫测试速率法(Near InfraredParticle Immunoassay rate methodology)),在来自 Beckman Coulter 的 UniCel DxC 800仪器上测定血衆CRP(在瑞典斯德哥尔摩Karolinska University Laboratory的临床化学系进行分析)。通过使用ImmunoCAP类胰蛋白酶氟代-免疫酶测试,在来自Phadia的ImmunoCAP 250仪器上测量血浆类胰蛋白酶，从而测定肥大细胞的活性程度(在瑞典斯德哥尔摩Karolinska University Laboratory的临床免疫学和输血医学系进行分析)。在第一次吡嘧司特给药紧前(CRP和类胰蛋白酶)，和末次给药(在末次给药后的采样期间，吡嘧司特的血浆水平基本保持恒定)之后2小时(类胰蛋白酶)或4小时(CRP)，进行血样采集以用于血浆分析17名无过敏健康志愿者(均为男性，18-45岁，平均年龄25岁)接受了治疗，每人口服 IOmg(n=6) >30mg(n=5)或 50mg(n=6)卩比卩密司特钾(IOmgUlgixal 片剂，购自日本 TaiyoPharmaceutical Industry Co.，Ltd.)。每名受试者在第I日早晨接受第一次卩比卩密司特给药。在第2-4日内，每名受试者在早晚各接受一次给药，每日给药之间的时间间隔为12小时。在第5日早晨实施末次(第8次)吡嘧司特给药。除偶尔使用鼻减充血剂或扑热息痛之外，要求受试者在研究期间不使用其他药物、酒精或尼古丁。在吡嘧司特治疗前，在17名受试者中有4名具有高于O. 9mg/L的血浆CRP水平(即，如本文所述，SLGI的指征，已经显示高于O. 9mg/L时心血管事件的风险提高，参见Ridker et al, N. Engl. J. Med. , 352, 20 (2005))。吡嘧司特(如上文所述，在第1-5日期间，服用10mg(l名受试者)、30mg(l名受试者)或50mg(2名受试者))显著降低了这四名受试者的CRP水平(参见图I)。这四名受试者中的平均CRP水平由治疗前的I. 8mg/L显著降低到吡嘧司特治疗结束时的
I.ImgL (p<0. 05)。在CRP基线水平低于O. 9mgL的其他受试者中，平均CRP水平在治疗前为
O.32mg/L，在吡嘧司特治疗结束时为O. 38mg/L(n=13)。为了确定血浆类胰蛋白酶水平(反应肥大细胞的活性程度)是否与CRP水平相关，还分析了吡嘧司特治疗前后的类胰蛋白酶水平。类胰蛋白酶水平在1.8至14yg/L之间，且血浆CRP和类胰蛋白酶之间没有正或负相关的趋势(相关系数O. 001)。在血浆CRP>0. 9mg/L的患有SLGI且吡嘧司特降低了 SLGI的四名受试者中，吡嘧司特治疗没有降低类胰蛋白酶水平，即在吡嘧司特治疗前后的平均血浆类胰蛋白酶水平均为4. 8μ g/L。这表明吡嘧司特对SLGI的抑制作用与肥大细胞抑制无关。这两个观察结果共同提供了肥大细 胞不参与SLGI起源的进一步证据(在上文讨论的现有技术公开之外)。实施例2通过口服吡嘧司特治疗降低心血·管疾病患者的SLGI此研究的目的是评估吡嘧司特对心血管疾病患者，更具体的为冠状动脉疾病(CAD)患者的血浆C-反应蛋白(CRP)水平的影响。此研究得到了瑞典医疗产品局的批准，并由位于瑞典林雪平的伯齐利厄斯临床研究中心AB (诊所)进行。按照上文实施例I中所述，使用高敏感性CRP (hsCRP)测试来测定血浆CRP。每日两次(b. i. d.)施用30mg卩比卩密司特钾(IOmg Ulgixal片剂,购自日本TaiyoPharmaceutical Industry Co. , Ltd.)治疗CAD患者(见下)，为期两周。第一次给药(3xl0mg)在第I日早晨，在诊所进行，第二次给药在第I日晚间，在家中进行，随后在第2-14日内，在家中给药3xl0mg，每日两次。末次给药在第14日晚间，在家中进行。在第I日的第一次吡嘧司特给药紧前、第8日早晨(在当日早晨吡嘧司特给药后)和第15日早晨进行血样采集以用于血浆CRP分析。CAD患者为63岁高加索男性，身高188cm，体重103kg。自2006年起服用依那普利20mg QD(每日一次)进行高血压治疗。在2009年心肌梗死后，开始服用辛伐他汀40mgQD、乙酰水杨酸75mg QD和美托洛尔IOOmgQD (所有三种药物均自2009年6月开始)进行治疗。自2010年I月起，该患者还服用非洛地平5mg QD进行治疗。在使用吡嘧司特治疗2周期间，该患者继续服用这些药物。在进入研究时，该患者接受了正常的身体检查和ECG。在第I日(第一次吡嘧司特给药前)，该患者具有6. 4mg/L的CRP水平。在吡嘧司特治疗的第8日，CRP水平降低至4. Omg/L，且在第15日早晨，CRP水平降低至1.8mg/L (参见图2)。该患者在研究期间没有报告任何不良事件。
权利要求
1.吡嘧司特或其药学可接受的盐，其用于治疗系统性轻度炎症。
2.吡嘧司特或其药学可接受的盐在制备治疗系统性轻度炎症的药物中的应用。
3.治疗系统性轻度炎症的方法，所述方法包括向需要此治疗的患者施用吡嘧司特或其药学可接受的盐。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物、应用或方法(酌情)，其中所述系统性轻度炎症的特征在于高于约O. 9mg/L的血浆C-反应蛋白水平。
5.降低患者血浆C-反应蛋白水平的方法，所述方法包括向所述患者施用吡嘧司特或其药学可接受的盐。
6.降低患者的心血管发病和/或死亡风险的方法，所述方法包括 (a)测量所述患者的血浆C-反应蛋白水平； (b)确定所述血衆C-反应蛋白水平是否高于约O.9mg/L ;和 (c)如果所述血衆C-反应蛋白水平高于约O.9mg/L,则在一段时间内向所述患者施用适当剂量的吡嘧司特或其药学可接受的盐，以降低血浆C-反应蛋白水平。
7.减缓患者II型糖尿病进展的方法，所述方法包括 (a)测量所述患者的血浆C-反应蛋白水平； (b)确定所述血衆C-反应蛋白水平是否高于约O.9mg/L ;和 (c)如果所述血衆C-反应蛋白水平高于约O.9mg/L,则在一段时间内向所述患者施用适当剂量的吡嘧司特或其药学可接受的盐，以降低血浆C-反应蛋白水平。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物、应用或方法(酌情)，其中所述患者无过敏和/或无哮喘。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物、应用或方法(酌情)，其中所述患者患有高血压、为吸烟者或戒烟者、患有糖尿病、患有代谢综合症和/或具有大于25的体重指数。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物、应用或方法(酌情)，其中所述患者正接受治疗，所述治疗包括施用选自以下的活性成分血栓烷A2拮抗剂、P2Y12拮抗剂、PPAR Y激动剂、抑制血管紧张素II形成和/或作用的化合物、血小板凝集抑制药物和他汀。
11.如权利要求10所述的化合物、应用或方法，其中所述活性成分是他汀。
12.如权利要求11所述的化合物、应用或方法，其中所述活性成分是阿托伐他汀或瑞舒伐他汀。
13.如权利要求10所述的化合物、应用或方法，其中所述活性成分是阿司匹林/乙酰水杨酸、乙呱仑、奥扎格雷、匹可托安、特鲁曲班、塞曲司特、雷马曲班、普拉格雷、替格瑞洛、氯吡格雷、来格列酮、那格列扎、巴格列酮、罗格列酮、吡格列酮、卡托普利、培哚普利、雷米普利、坎地沙坦、氯沙坦、缬沙坦或阿利吉仑。
全文摘要
本发明提供了吡嘧司特或其药学可接受的盐，其用于治疗系统性轻度炎症。
文档编号A61P9/12GK102724982SQ201080051080
公开日2012年10月10日 申请日期2010年11月12日 优先权日2009年11月13日
发明者卡尔-约翰·达尔高, 约翰·劳德 申请人:卡多兹公司