专利名称：新型7-苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及P38丝裂原活化蛋白激酶的新型抑制剂。
背景技术：
MAP(丝裂原活化蛋 白)激酶是将膜信号翻译成基因表达应答的进化保守的酶。在哺乳动物中，可以分成4类丝裂原活化蛋白激酶(MAPK):细胞外信号相关的激酶(ERK1/2)，Jun氨基末端激酶(JNK1/2/3)，p38蛋白(a，0，Y和S )和ERK5。由MAPK.MAPK激酶和MAPK激酶激酶组成的三级级联对这些蛋白质进行调节。p38MAPK最初被识别为CSAID (细胞因子抑制消炎药)的靶点，其在引起TNF-a (肿瘤坏死因子-a)和其他细胞因子产生的信号转导通路中具有核心作用(Lee等，1984年)。在应激刺激和促炎刺激的应答中，通过MKK3、MKK4或MKK6使苏氨酸和酪氨酸磷酸化而激活p38 (Kyriakis和Avruch, 2001年)。接着，p38磷酸化其在丝氨酸和苏氨酸残基中的效应因子，即蛋白激酶磷酸酶和转录因子，如ATF-2、MEF2、MAPKAPK2、MSK1/2或MNK1/2。总括起来，该激活级联引起通过四种不同的机制对基因表达进行控制，这四种机制为转录因子的激活；mRNA的稳定化；mRNA的翻译；以及染色质中的NF-kB结合位点处的组蛋白憐酸化(Shi 和 Gaestel, 2002 ；Sacanni 等，2001)。有四种不同的通过不同的基因编码的p38亚型p38a、p38 P、p38 y和p38 8，每一种呈现出不同的组织表达谱。通过mRNA和蛋白水平评估，p38a和P38 P得到了广泛表达，且P380表达与中枢神经系统组织(脑、大脑皮质、小脑，海马体等)更加相关(Beardmore等，2005 ;Wang等，1997)。p38 y的表达在骨骼肌中更为突出，而p38 5主要定位在心脏、肾脏、肺和肾上腺。在细胞水平上，p38a和P38S似乎是在免疫细胞(单核细胞，巨噬细胞，中性粒细胞和T细胞)中最相关的亚型(Hale等，1999)。特定的p38 a / @抑制剂的药理抑制以及基因打靶的研究表明，p38a是最有可能通过其下游底物MAPKAP-K2调节炎症反应的亚型(Kotlyarov等，1999)。同样，这种亚型在早期胚胎发育中是必要的，因为p38a基因敲除(KO)的小鼠因胎盘发育不全和血管缺陷而在胚龄12. 5天死亡(Allen等，2000 ；Tamura等，2000，Adams等，2000)，在MKK3/MKK6双基因敲除的小鼠中也再现了这样的表型(Brancho等，2003)。相反，p38P、p38 y和p38 6基因敲除的小鼠没有表现出任何发育缺陷(Beardmore等，2005 ;Sabio等，2005)。p38 P基因敲除小鼠对促炎刺激(LPS)出现了与野生型对照相似的反应，表明该亚型在炎症中不产生作用(Beardmore等,2005年)。已采用不同的化学系列的p38抑制剂，在体外和体内对P38MAPK通路对炎症的促成进行了研究(Pargellis和Regan, 2003 ；Kumar等,2003)。最广泛使用的分子抑制剂SB203580实际是p38a/0的双抑制剂。抑制？38使了即-[1以及其他促炎细胞因子的释放得到抑制，所述其他促炎细胞因子如在外周单个核细胞(PBMC)、全血或人单核细胞株THP-I 中的 IL-I、IL-6 和 IL-8。由于P38参与TNF- a生成，因此在TNF- a具有病理生理作用的疾病的动物模型中测试了 P38的抑制剂。p38抑制剂降低了小鼠的胶原性关节炎和大鼠的佐剂性关节炎的严重程度(Pargellis和Regan，2003)。此外，p38抑制剂也改善了关节炎动物模型中的骨吸收，可能是由于P38MAPK参与造骨细胞的分化。p38抑制剂减轻了患有克罗恩病的小鼠模型中的炎症反应，且减少了在人类克罗恩病病人的活组织切片检查中的TNF-a的产生(Hollenbach等,2005 ；ffaetzig等,2002)。由于中性粒细胞专用p38通路，贝丨J p38也被认为是慢性阻塞性肺病(COPD)的靶点(Nick等，2002年)。p38抑制剂降低了肺中的中性粒细胞增多、炎性细胞因子、MMP-9和纤维变性(Underwood等，2000)。在受照射的皮肤模型中，抑制P38通过阻止细胞凋亡和炎症反应来保护表皮以免受强烈紫外线辐照而损伤(Hildesheim等，2004)。抑制p38还逆转了源自骨髓增生异常综合征(其中TNF-a过度产生具有病理生理作用)的病人的骨髓中的造血缺陷(Katsoulidis等，2005)。
在造血系统恶性肿瘤中，研究表明，通过抑制骨髓基质干细胞中的IL-6和VEGF的生成，P38抑制剂可以阻止多发性骨髓瘤细胞的增殖(Hideshima等，2002)。p38参与关键的细胞机制，如心脏病理学和血管病理学所共有的细胞凋亡、纤维化和细胞肥大。已证实，药理抑制P38在改善缺血再灌注损伤、局灶性脑缺血、急性冠脉综合征、慢性心力衰竭及心肌梗死后重构中有非常有用(See等，2004)。已报道，p38的实验性抑制在降低患有依赖于C0X-2表达和神经胶质细胞产生的TNF-a的神经疾病的动物模型中的疼痛方面是有效的(Schafers等，2003 Jin等，2003 ；Tsuda 等，2004)。因此，本发明的化合物可以有助于预防或治疗其中P38激酶发挥作用的任何疾病或障碍，包括由促炎性细胞因子产生过多或不受调节而引起的病症，例如所述促炎性细胞因子产生过多或不受调节包括在人类或其他哺乳动物中的TNF、IL-I、IL-6和IL-8产生过多或不受调节。本发明扩展至所述化合物的上述用途以及制造用于治疗上述的细胞因子介导的疾病或障碍的药物的用途。此外，本发明扩展到将有效量的P38抑制剂给药至人来治疗上述的任何疾病或障碍。其中p38直接或通过包括细胞因子TNF、IL-I、IL-6和IL-8的促炎细胞因子发挥作用的疾病或障碍包括但不限于自身免疫性疾病、免疫和炎性疾病、破坏性的骨骼疾病、肿瘤性疾病、神经退行性疾病、病毒性疾病、传染性疾病、心血管疾病、血管新生有关疾病和疼痛相关疾病。可以预防或治疗的自身免疫性疾病包括但不限于风湿性关节炎、银屑病关节炎、僵直性脊椎炎、瑞特综合征、纤维肌痛、如溃疡性结肠炎和克罗恩病的炎症性肠病、多发性硬化症、糖尿病、血管球性肾炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫氏病(Grave' s disease)、溶血性贫血、自身免疫性胃炎、自身免疫性粒细胞减少症、血小板减少症、自身免疫性慢性活动性肝炎、重症肌无力或阿狄森氏病。可以预防或治疗的免疫和炎性疾病包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺病、呼吸窘迫综合症、急性或慢性胰腺炎、移植物抗宿主病、白塞氏综合征、诸如结膜炎和葡萄膜炎的炎性眼病、牛皮癣、接触性皮炎、特应性皮炎、结节病、痛风、发热、移植排斥反应、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎。可预防或治疗的心血管疾病包括但不限于缺血再灌注损伤、局灶性脑缺血、急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、心肌病、心肌炎、动脉粥样硬化、血管炎和再狭窄。
可预防或治疗的破坏性骨疾病包括但不限于骨质疏松症、骨关节炎和多发性骨髓瘤有关的骨疾病。可预防或治疗的肿瘤疾病包括但不局限于固态肿瘤，如卡波西氏肉瘤、转移性黑色素瘤；和造血系统恶性肿瘤,如急性或慢性粒细胞性白血病和多发性骨髓瘤。可预防或治疗的神经退行性疾病包括但不限于帕金森氏症、阿尔茨海默氏病、夕卜伤引起的神经退行性疾病或亨廷顿舞蹈症。可预防或治疗的病毒性疾病包括但不限于急性肝炎感染(包括甲型肝炎，乙型肝炎和丙型肝炎)、艾滋病毒感染、爱泼斯坦-巴尔(EB)感染、巨细胞病毒性视网膜炎、非典型肺炎或禽流感A型感染。
可预防或治疗的传染病包括但不限于败血症、感染性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征、志贺菌病或脑型疟疾。可以预防或治疗的血管新生相关的疾病包括但不限于血管瘤、眼部新生血管、黄斑变性或糖尿病性视网膜病变。可预防或治疗的疼痛相关的疾病包括但不限于神经性疼痛(如糖尿病性神经病变，疱疹或三叉神经痛)、与癌症有关的疼痛、慢性疼痛(如腰背疼痛综合症)和炎症疼痛。可预防或治疗的其他杂病或障碍包括但不限于骨髓增生异常综合症、恶病质、子宫内膜异位症、如晒伤的急性皮肤损伤和伤口愈合。鉴于通过抑制p38丝裂原活化蛋白激酶而介导的生理作用，最近公开了用于治疗或预防风湿性关节炎、缺血再灌注损伤、局灶性脑缺血、急性冠脉综合症、慢性阻塞性肺病、克罗恩病、肠易激综合症、成人呼吸窘迫综合症、骨质疏松症、如阿尔茨海默氏症的神经退行性疾病、类风湿性脊柱炎、银屑病、动脉粥样硬化、骨关节炎、多发性骨髓瘤的一些化合物。例如参见 W099/01449、W000/63204、W001/01986、W001/29042、W002/046184、W002/058695, W002/072576、W002/072579, W003/008413, W003/033502, W003/087087,W003/097062、W003/103590、W02004/010995、W02004/014900、W02004/020438、W02004/020440、W02005/018624、W02005/03255U W02008/073219 或 W02008/107125。现在已经发现7-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡啶_3 (2H)-酮的某些衍生物是P38丝裂原活化蛋白激酶的新型抑制剂，且因此可以用于治疗或预防这些疾病。
发明内容
本发明的其他目的是提供制备所述化合物的方法；包括有效量的所述化合物的药物组合物；所述化合物用作药物；所述化合物在制造药物中的用途，所述药物用于治疗能通过抑制P38丝裂原活化蛋白激酶而改善的病理病症或疾病；以及通过抑制p38丝裂原活化蛋白激酶改善病理病症或疾病的治疗方法，该方法包括将本发明的化合物给药至需要治疗的对象。因此，本发明涉及具有式⑴的7-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡啶_3(2H)_酮的新型衍生物或其药学上可接受的盐或其N-氧化物
其中， R1和R2独立地选自由氢原子、卤素原子和CV3的烷基组成的组； (a)R3选自由-CONRaRb基团和5元至7元杂芳基组成的组，其中，所述杂芳基可选地由Cu的烷基取代；以及R4选自由氢原子、卤素原子和Cu的烷基组成的组；或者(b)R3与R4 —起形成5元至7元杂芳基，其中所述杂芳基可选地由选自氨基、CV3的烷氨基、C3_7的环烷氨基中的一个或多个取代基取代； R5选自由氢原子，C1^6的烷基、C6,的芳基、5元至7元杂芳基、C3_7的环烷基和3元至7元杂环基组成的组，其中，所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基可选地由选自卤素原子、C^3的烧基，C^3的烧基横酸基和Cu的烧氧擬基的一个或多个取代基取代； R6和R7独立地选自由氢原子、卤素原子和CV3的烷基组成的组；*Ra和Rb独立地选自由氣原子、(^_6的烧基和C3_7的环烧基组成的组；或者Ra和Rb与它们所连接的氮原子共同形成3元至7元杂环基；条件为当R1为氢原子时，R6或R7之一不是氢原子。本文中所用术语“Cu的烷基”包括具有I至3个碳原子的直链或支链烃基。C^3的烧基的不例包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。本文所用术语“(^_6的烷基”包括具有I至6个碳原子的直链或支链烃基。CV6的烷基的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和正己基。本文所用术语“C3_7的环烷基”包括具有3至7个碳原子、优选地具有3至5个碳原子且更优选地具有3至4个碳原子的饱和碳环基团。示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。本文所用术语“C6_1(l的芳基”包括C6,的单环芳基或C6_1(l的多环芳基，如苯基或萘基。优选为苯基。通常地，C6,的芳基不被取代或被I个、2个或3个取代基取代。当C6_1(l的芳基具有2个或多于2个的取代基时，所述取代基可以相同或不同。本文所用术语“5元至7元杂芳基”包括5元至7元环系，所述环系包括至少一个芳杂环且含有至少一个杂原子、优选地I个、2个或3个杂原子，所述杂原子选自O、S和N。杂芳基可以是一个环或者其中至少一个环含有杂原子的两个或多于两个的稠环。示例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、恶二唑基、恶唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡咯基、三唑基和吡唑基。优选为吡啶基、恶二唑基、恶唑基、噻二
唑基和三唑基。通常地，5元至7元杂芳基不被取代或被I个、2个或3个取代基取代。当杂芳基具有2个或多于2个的取代基时，所述取代基可以相同或不同。本文所用术语“3元至7元杂环基”包括非芳香的、饱和或不饱和的C3_7的碳环，如5元、6元或7元环，其中一个或多个碳原子各由单独地选自N、0和S的杂原子取代，所述一个或多个碳原子例如为I个、2个或3个碳原子、优选地I个或2个碳原子。杂环基可以是单环或者其中至少一个环含有杂原子的两个或多于两个的稠环。杂环基的不例包括喊淀基、卩比略烧基、卩比略琳基、喊嚷基、吗琳基、硫代吗琳基、批唑啉基、吡唑烷基、三唑基、吡唑基、四唑基、咪唑烷基、咪唑基、环氧乙基、四氢-2H-吡喃基、4，5- 二氢恶唑基和3-氮杂-四氢呋喃基。本文所用术语“(^_4的烷氧羰基”包括式((V4烷基)OC(O)-的基团，其中，所述CV4烷基是具有I至4个碳原子的直链或支链的烃基。示例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基，其中最优选为叔丁氧羰基。本文所用术语“卤素原子”包括氯原子、氟原子、溴原子或碘原子，通常为氟原子、氯原子或溴原子，最优选为氯或氟。术语“卤素”作为前缀使用时具有相同的含义。本文所用术语“药学上可接受的盐”包括具有药学上可接受的酸或碱的盐类。药学上可接受的酸包括无机酸和有机酸，无机酸例如为盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸，有机酸例如为柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、苦杏仁酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、醋酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯基磺酸或对甲苯磺酸。药学上可接受的碱包括碱金属(如钠或钾)的氢氧化物和碱土金属(如钙或镁)的氢氧化物和有机碱，所述有机碱例如为烷基胺、芳烷胺和杂环胺。根据本发明的其它优选盐为季铵盐化合物，其中阴离子(X-)的当量与氮原子的正电荷相关。X-可以是各种无机酸的阴离子或有机酸的阴离子，所述无机酸的阴离子例如为氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根离子、硝酸根离子、磷酸根离子，所述有机酸的阴离子例如为醋酸根离子、马来酸根离子、富马酸根离子、柠檬酸根离子、草酸根离子、琥珀酸根离子、酒石酸根离子、苹果酸根离子、扁桃酸根离子、三氟乙酸根离子、甲基磺酸根离子和对甲苯磺酸根离子。优选地，X-为选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根离子、硝酸根离子、醋酸根离子、马来酸根离子、草酸根离子、琥珀酸根离子或三氟乙酸根离子的阴离子。更优选地，X-为氯离子、溴离子、三氟乙酸根离子或甲基磺酸根离子。本文所用的N-氧化物是由分子形式的三级碱性胺或三级碱性亚胺利用常规氧化剂形成的。通常地，R1代表CV3的烷基。优选地，R1代表甲基。通常地，R2代表卤素原子，优选地R2代表氟原子。
通常地，R3代表-CONRaRb基团或者R3与R4 —起形成5元至7元杂芳基，其中所述杂芳基可选地由氨基或C3_7的环烷氨基取代。优选地R3代表-CONRaRb基团。通常地，Ra和Rb独立地选自由氣原子、Ci_4的烧基和C3_7的环烧基组成的组。优选地Ra和Rb独立地选自氢原子和环丙基。
通常地，R4代表 氢原子或者与R3 —起形成5元至7元杂芳基，其中所述杂芳基可选地由氨基或C3_7的环烧氨基取代。优选地R4代表氢原子。通常地，R5代表CV6的烷基或苯基，该苯基可选地由一个或两个卤素原子取代。通常地，R6和R7独立地表示氢原子。在本发明的优选实施方式中，R1代表甲基；R2代表氟原子；R3代表-CONRaRb基团；R4代表氢原子；或者R3与R4 —起形成5元至7元杂芳基，其中所述杂芳基可选地由氨基、C3_7的环烷氨基取代；R5代表Cm的烷基或苯基，该苯基可选地由一个或两个卤素原子取代；以及R6和R7独立地代表氢原子。在本发明的另一优选实施方式中，R1代表甲基；R2代表氢原子或氟原子；R3代表
5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-甲基 _1，3，4-恶二唑-2-基、5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基或环丙基氨甲酰基；R4代表氢原子或R3与R4 —起形成异恶唑环，其中所述环被氨基或环丙氨基取代；R5代表氢原子、新戊基、四氢-2H-吡喃-4-基、哌啶-4-基、N-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基、N-(甲磺酰基)哌啶-4-基或用氯原子取代的苯基；以及R6和R7代表氢原子。具体地，本发明的特定化合物包括 N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-(3-氧代-2，3-二氢[1,2,4]三唑并[4，3_a]吡啶-7-基)苯甲酰胺； N-环丙基-3-[2-(2，2_ 二甲基丙基)-3_ 氧代-2，3_ 二氢[1,2,4]三唑并[4，
3-a]吡啶-7-基]-5-氟-4-甲基苯甲酰胺； 叔丁基4_[7_ {5_[(环丙基氨基)擬基]-3-氟_2_甲基苯基}_3_氧代[1,2,4]三唑并[4，3-a]吡啶-2 (3H)-基]哌啶-I-羧酸酯； N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-(3-氧代-2-哌啶-4-基-2，3-二氢[1，2，4]_ 三唑并[4，3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺； N-环丙基-3-氟-4-甲基_5-{2-[1-(甲磺酰基)哌啶_4_基]_3_氧代_2，
3-二氢[1,2,4]三唑并[4，3-a]吡啶_7_基}苯甲酰胺；*N_环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-氧代-2-(四氢_2H_吡喃_4_基)_2，3_ 二氢三唑并[4，3-a]吡啶-7-基]苯甲酰胺； 3~[2~ (2~ 氣苯基)-3-氧代-2,3- _.氧[1,2,4] 二 P坐并[4, 3-a]批啶-7-基]-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺； 2-(2，2-二甲基丙基)-7_[2-甲基 _5-(5_ 甲基-1，3，4_ 噻二唑 _2_ 基)苯基]三唑并[4，3-a]吡啶_3(2H)_ 酮； 2-(2，2_ 二甲基丙基)-7-[2_ 甲基 _5-(5_ 甲基-1，3，4_ 恶二唑 _2_ 基)苯基]三唑并[4，3-a]吡啶_3(2H)_ 酮；*2-(2，2-二甲基丙基)-7_[3-氟-2-甲基 _5-(5_ 甲基-4H-1，2，4_ 三唑 _3_ 基)苯基][I，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶_3(2H)_酮；*7-[3-(环丙基氨基)-6-甲基-1，2-苯并异恶唑-7-基]-2-(2，2-二甲基丙基)三唑并[4，3-a]吡啶_3(2H)_ 酮； 7-(3-氨基-6-甲基-I，2-苯并异恶唑-7-基)-2_ (2，2-二甲基丙基)[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶_3(2H)_酮。
具体实施例方式通过已知的方法，可以将具有式(I)的7-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡啶-3 (2H)-酮的衍生物转换为药学上可接受的盐或N-氧化物。优选的盐为酸加成盐，所述酸加成盐是可通过处理诸如富马酸、酒石酸、琥珀酸或盐酸的有机酸或无机酸获得的。可以通过如下线路所示的方法制备本发明的化合物。本领域技术人员可以容易地选择溶剂、温度、压力和其他反应条件。起始原料可以从市面上买到或者可以很容易地由本领域技术人员通过已知方法制备。对于如下所示的所有线路和化合物，R\R2,R3,R\R5,R6,R7、Ra和Rb为针对通式(I)的化合物所描述的。根据本发明的另一个特征，可以按照如下图I示出的合成线路制备具有通式(I)的化合物。图I
权利要求
1.一种具有式(I)的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或所述化合物的N-氧化物，
2.如权利要求I所述的化合物，其中，R1代表CV3的烷基，优选地R1代表甲基。
3.如权利要求I或2所述的化合物，其中，R2代表卤素原子，优选地R2代表氟原子。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，R3代表-CONRaRb基团，或者R3与R4一起形成5元至7元的杂芳基，该5元至7元的杂芳基可选地被氨基或C3_7的环烷氨基取代，优选地R3代表-CONRaRb基团。
5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，R4为氢原子或者R4与R3—起形成5元至7元的杂芳基，该5元至7元的杂芳基可选地被氨基或C3_7的环烷氨基取代，优选地R4代表氢原子。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R5代表Cu的烷基或苯基，该苯基可选地由一个或两个卤素原子取代。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，R6和R7独立地代表氢原子。
8.如权利要求1-7所述的化合物，其中 R1代表甲基； R2代表氟原子；R3代表-CONRaRb基团； R4代表氢原子；或者R3与R4 —起形成5元至7元的杂芳基,该5元至7元的杂芳基可选地被氨基或C3_7的环烷氨基取代；R5代表Cu的烷基或苯基，该苯基可选地由一个或两个卤素原子取代；和 R6和R7独立地代表氢原子。
9.如权利要求I所述的化合物，其中 R1代表甲基； R2代表氢原子或氟原子；R3代表5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-恶二唑-2-基、5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基或环丙基氨甲酰基； R4代表氢原子或R3与R4 —起形成异恶唑环，其中所述环被氨基或环丙氨基取代； R5代表氢原子、新戊基、四氢-2H-吡喃-4-基、哌啶-4-基、N-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基、N-(甲磺酰基)哌啶-4-基、或被氯原子取代的苯基；和 R6和R7代表氢原子。
10.如权利要求I所述的化合物，为下述物质之一 N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-(3-氧代-2，3-二氢[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡啶-7-基)苯甲酰胺；N-环丙基-3-[2-(2，2-二甲基丙基)-3-氧代-2，3-二氢[1,2,4]三唑并[4，3_a]吡啶-7-基]-5-氟-4-甲基苯甲酰胺；叔丁基4-[7- {5-[(环丙基氨基)擬基]-3-氟-2-甲基苯基} -3-氧代[1,2,4] 二唑并[4，3-a]吡啶-2 (3H)-基]哌啶-I-羧酸酯； N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-(3-氧代-2-哌啶-4-基-2，3-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺； N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-{2-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]-3-氧代-2，3-二氢[1,2,4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基}苯甲酰胺； N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3-二氢[1，.2.4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基]苯甲酰胺；3-[2-(2-氯苯基)-3-氧代-2，3-二氢[1,2,4]三唑并[4, 3-a]吡啶-7-基]-N-环丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺； 2-(2，2-二甲基丙基)-7-[2-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基][1，.2.4]三唑并[4，3-a]吡啶_3(2H)_ 酮； 2-(2，2-二甲基丙基)-7-[2-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-恶二唑-2-基)苯基][1，.2.4]三唑并[4，3-a]吡啶_3(2H)_ 酮；2-(2，2-二甲基丙基)-7-[3-氟-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基][I，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶 _3(2H)_ 酮； 7-[3-(环丙基氨基)-6-甲基-1，2-苯并异恶唑-7-基]-2-(2，2-二甲基丙基)[1，.2.4]三唑并[4，3-a]吡啶_3(2H)_酮；或 7-(3-氨基-6-甲基-1，2-苯并异恶唑-7-基)-2-(2，2-二甲基丙基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶_3(2H)_酮。
11.权利要求1-10中任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗易于通过抑制p38丝裂原活化蛋白激酶而改善的病症或疾病。
12.如权利要求11所述的化合物，其中所述病症或疾病为风湿性关节炎、缺血再灌注损伤、局灶性脑缺血、急性冠状动脉综合征、哮喘、慢性阻塞性肺气肿、克罗恩病、肠易激综合症、成人呼吸窘迫综合征、骨质疏松、老年痴呆症、类风湿性脊椎炎、银屑癣、动脉硬化、骨关节炎或多发性骨髓瘤。
13.—种包括权利要求1-10中任一项所定义的化合物和药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
14.权利要求1-10中任一项所述的化合物在制造用于治疗在权利要求11或12中所定义的病症或疾病的药物中的用途。
15.一种用于治疗患有如在权利要求11或12中所定义的病症或疾病的对象的方法，包括对所述对象施用有效量的如权利要求1-10中任一项所述的化合物。
16.—种组合产品,包括 (i)如权利要求1-10中任一项所述化合物；以及 (ii)选自M3毒蕈碱性受体的拮抗剂、￠2-兴奋剂、磷酸二酯酶-4抑制剂、皮质类固醇、白三烯D4拮抗剂、表皮生长因子受体激酶抑制剂、A2B腺苷受体拮抗剂、PI3K 6 y抑制齐[J、神经激肽NKl受体兴奋剂、CRTh2拮抗剂、Syk激酶抑制剂、CCR3拮抗剂、VLA-4拮抗剂以及病症缓解性抗风湿药(DMARD)中的一种或多种化合物， (i)中的化合物和(ii)中的化合物在治疗人体或动物体中同时、分开或顺序使用。
全文摘要
本发明涉及具有通式(I)的p38丝裂原活化蛋白激酶新型抑制剂、其制备步骤、含有该抑制剂的药物组合物以及所述抑制剂在治疗中的用途。
文档编号A61K31/4375GK102639132SQ201080051113
公开日2012年8月15日 申请日期2010年11月9日 优先权日2009年11月11日
发明者伊内斯·卡兰科莫鲁诺, 若泽·艾古德博施 申请人:阿尔米雷尔有限公司