专利名称：炎性肠疾病的治疗的制作方法
技术领域：
本发明关于一种为患有或易患炎性肠疾病的人和非人患者治疗的方法。
背景技术：
肥大细胞介导的炎性病症(尤其是哮喘)是一个日益引起关注的公共健康问题。哮喘的特征通常为气管和支气管对免疫特异性过敏原和一般性化学或物理刺激的过度反应的进行性发展，这种进行性发展导致慢性炎症的发作。含有IgE受体的白细胞(尤其是肥大细胞和嗜碱性粒细胞)存在于支气管的上皮和下层平滑肌组织内。这些白细胞最初由吸入的特定IgE受体抗原的结合而激活，然后释放出许多化学介体。例如，肥大细胞的脱粒导致蛋白聚糖、过氧化物酶、芳基硫酸酯酶B、胃促胰酶和类胰蛋白酶的释放，结果造成细支气管的紧缩。
类胰蛋白酶储存于肥大细胞分泌颗粒内，是人肥大细胞的主要分泌蛋白酶。类胰蛋白酶涉及各种生物过程，包括使血管舒张和支气管舒张的神经肽的降解过程(Caughey, et al.，J. Pharmacol. Exp. Ther.，1988，244，133-137 页;Franconi, et al. , J.Pharmacol. Exp. Ther. , 1988, 248, 947-951 页；以及 Tam, et al. , Am. J. Respir. Cell Mol.Biol. ,1990，3，27-32页)以及对组胺的支气管应答的调节过程(Sekizawa，et al. , J.Clin.Invest.，1989，83，175-179 页)。因此，类胰蛋白酶抑制剂可作为抗炎药使用(K Rice, PA Sprengler, CurrentOpinion in Drug Discovery and Development, 1999，2 (5)，463-474页)，尤其是在慢性哮喘的治疗方面(MQ Zhang, H. Timmerman, Mediators Inflamm.，1997，112，311-317 页)，且可能用于治疗或预防过敏性鼻炎(SJffilson et al, Clin. Exp. Allergy, 1998, 28, 220-227页)、炎性肠疾病(SC Bischoff et al, Histopathology, 1996, 28, 1-13 页)、牛皮癖(A. Naukkarinen et al, Arch. Dermatol. Res. , 1993, 285, 341-346 页)、结膜炎(AAIrani et al, J. Allergy Clin. Immunol. , 1990, 86, 34-40 页)、特应性皮炎(A. Jarvikallio et al, Br. J. Dermatol.，1997，136，871-877 页)、类风湿性关节炎(LCTetlow et al, Ann. Rheum. Dis. , 1998, 54, 549-555 页)、骨关节炎(MG Buckley et al, J.Pathol.，1998，186，67-74页)、痛风性关节炎、类风湿性脊椎炎，以及破坏关节软骨的各种疾病。此外，类胰蛋白酶已被证明是一种有效的成纤维细胞有丝分裂原，表明其涉及肺纤维化、哮喘和间质性肺病(Ruoss et al. , J. Clin. Invest. , 1991, 88, 493-499 页)。因此，类胰蛋白酶抑制剂可用于治疗或预防纤维化症状(JA Cairns and AFWalls, J. Clin. Invest.，1997，99，1313-1321页)，例如纤维化、硬皮症、肺纤维化、肝硬化、心肌纤维化、神经纤维瘤和肥厚性瘢痕。此外，类胰蛋白酶抑制剂可用于治疗或预防心肌梗塞、中风，心绞痛以及动脉粥样硬化斑块破裂的其他后果(M. Jeziorska et al, J. Pathol.，1997，182，115-122 页)。另外还发现，类胰蛋白酶可激活前基质溶素，后者又激活胶原酶，从而分别引起软骨和牙周结缔组织的损伤。
因此，类胰蛋白酶抑制剂可用于治疗或预防关节炎、牙周疾病、糖尿病视网膜病变以及肿瘤生长(WJ Beil et al, Exp. Hematol. , (1998) 26，158-169 页)。而且，类胰蛋白酶抑制剂可用于治疗过敏症(LB Schwarz et al, J. Clin. Invest.，1995，96，2702-2710 页)、多发性硬化症(M. Steinhoff et al, Nat. Med. (NY)，2000，6 (2)，151-158页)、消化性溃疡以
及合胞病毒感染。这种化合物应很容易用于为患者治疗可通过给药类胰蛋白酶抑制剂改善的症状，例如肥大细胞介导的发炎症状、炎症、以及与使血管舒张和支气管舒张的神经肽的降解过程相关的疾病或障碍，且对氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO)的代谢具有降低的易感性。尤其是，溃疡性结肠炎(UC)被认为是肥大细胞介导或改变的一种疾病 肥大细胞数量升高，且有证据显示UC患者肠粘膜内发生脱粒[WorldJGasteroenterol 2004, 10 (3), 309-318]
UC患者结肠组织中￠ -类胰蛋白酶显著增加[Scand JGastroentero12001, 2, 174-179] 结肠内给药人￠-类胰蛋白酶引起肠炎以及因PAR-2激活而使小鼠肠道渗透性增加[Am J Pathol 2002，161，1903-1915]据报导，甲磺酸萘莫司他(Nafamostat mesilate, NM)在低剂量(Ki=95pM)时是一种选择性￠-类胰蛋白酶抑制剂。在TNBS诱导的大鼠结肠炎模型中，对这种化合物进行了试验[Isozaki Y et al. Scand. J. Gast (2006) ,41:8, 944-953]: 每天在结肠内注射NM(10-9、10-11和10-13M)、5-ASA(25mg/Kg)或载体溶剂达6天。 相对于假治疗大鼠，在TNBS的结肠粘膜内肥大细胞类胰蛋白酶增加。 类似于5-ASA，匪显著地减轻了结肠粘膜发炎可注射的￠-类胰蛋白酶抑制剂APC-2059临床研究的资料也提供了将类膜蛋白酶抑制剂用于UC的理论根据[Tremaine WJ et al. Aliment Pharmacol Ther2002，16，407-413]轻度至中度UC的第二期开放标签预实验0入选标准尽管经口服5-ASA治疗但仍有症状，疾病活动指数(DAI)为6_90在口服5-ASA背景(患者现有治疗)的情况下给药APC-2059达28天(20mg，皮下，每日两次)0主要终点(EP) =DAI定义的应答彡30次要终点缓解(DAI=O)，改善(DAI ( 3或从基线减少4点)0 49/56名受试者完成研究(2例不良事件，I名失访(lost to f/u)，4名前期退出)0 APC-2059安全且耐受性良好0主要终点29%患者(16/56)达到”有应答”的主要终点0次要终点9%(5/56)达到”缓解”标准，49%(27/56)达到”改善”标准0事后分析(post hoc):与基线DAI评分为7_9(6/33，18%)相比，基线DAI评分为6-7具有较高应答率(10/22，45%)。一名基线DAI=Il的患者无应答。式I化合物是人￠-类胰蛋白酶和小鼠MCPT_6(人￠-类胰蛋白酶的小鼠直系同源物(othologue))的选择性和可逆性抑制剂，对重组酶的Ki分别为38和920nM。
权利要求
1.一种治疗肠疾病的方法，包括向需要治疗的患者给药有效量的式I化合物
2.用于治疗炎性肠疾病的药物组合物，其包含式I化合物，或其对应的N-氧化物、前药、药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
3.一种治疗患有或易患可通过给药药学有效量的式I化合物而改善的疾病的人或非人动物患者的方法
全文摘要
本文公开了利用下述化合物对炎性肠疾病的治疗[4-(5-氨基甲基-2-氟苯基)哌啶-1-基][7-氟-1-(2-甲氧基乙基)-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基]甲酮。
文档编号A61K9/16GK102753144SQ201080063519
公开日2012年10月24日 申请日期2010年12月13日 优先权日2009年12月23日
发明者A.明尼克, E.贝卡西, Y.M.乔伊-斯莱德斯基 申请人:赛诺菲