专利名称：含有尼古丁的软凝胶锭剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及锭剂(pastille)。本发明尤其涉及尼古丁替代疗法用的软锭剂。
背景技术：
在本发明中，软锭剂表示的是ー种可以含在嘴里吸吮的弹性制剂。尼古丁是ー种存在于茄科植物中的生物碱。尼古丁是 ー种吸湿的油状液体，可与水混溶，呈现为碱性。尼古丁具有明显的活性，有两种对映结构体。天然尼古丁为左旋型。右旋型(( + )尼古丁)的生理活性只是左旋型(_)尼古丁的生理活性的一半。因此，右旋型(( + )尼古丁)的生理活性较弱，需要较高的剂量才能达到相同的效果。当尼古丁进入人体时，尼古丁很快就遍布体内循环的血液中，并可以通过血脑屏障。一般来说当吸入尼古丁时，尼古丁仅仅十秒钟左右就可以到达大脑。在人体内的尼古丁的半衰期大约为两个小吋。尼古丁是香烟、雪茄烟、鼻烟和其它的含有尼古丁的产品中能够使人上瘾的主要成分。众所周知主动和被动吸食烟草制品产品，例如香烟、雪茄烟和斗烟叶，给吸烟者和吸二手烟的人带来了严重的健康风险。另外，人们都知道抽无烟形式的烟草制品，例如，咀嚼烟草制品、吐出烟、鼻烟，都会给吸烟者带来严重的健康风险。在吸烟过程中，尼古丁在吸入后的十秒钟之内快速地被吸附到吸烟者的血液中，到达大脑。尼古丁的快速吸入可以很快地给吸烟者带来满足感或者极度兴奋。烟气的恶臭、毒性、致癌性和使人上瘾的特性已经使得研究者们努力地研究可以有助于吸烟者消除吸烟习惯的方法、物质和装置。吸烟者和其它的烟草制品消费者经常会试着停止这可能使人致命的习惯。尽管人们都知道吸烟具有损害作用，但是大多数尼古丁上瘾的人都很难克服对尼古丁的依赖。之所以人们很难克服对尼古丁的以来，部分原因是因为尼古丁可以使人高度上瘾，同时，当人们开始不再向自身体内提供尼古丁时出现的很强尼古丁脱隐症状。克服尼古丁脱隐症状对于那些企图要克服对尼古丁的依赖的人来说是ー个非常关键性的挑战。人们已经知道了各种戒尼古丁的产品和治疗方法。然而，在大多数情况下仅仅用另ー种尼古丁源代替香烟可能不足以确保成功地戒烟。现有的戒尼古丁产品包括锭剂、ロ香糖、透皮贴剂等等。锭剂和咀嚼式ロ香糖都可以通过口腔释放出尼古丁，但是透皮贴剂可以通过使用者的皮肤释放出尼古丁。含有尼古丁咀嚼式ロ香糖的尼古丁 ロ香糖和透皮尼古丁是目前商业化的尼古丁替代治疗方法中的两种方法。实际上，尼古丁 ロ香糖是当病人咀嚼时释放尼古丁的一种离子交换树脂，口中的尼古丁通过口腔吸收直接输送到体循环中。然而，很多尼古丁都是由于咀嚼不彻底而残留在ロ香糖中或者主要是因吞咽而被浪费掉，以至于ロ香糖中的尼古丁的全身生物利用度非常低，平均值仅为30 40%。 另外，大多数商业产品中，例如咀嚼式ロ香糖、戒烟治疗方法中的尼古丁替代用的锭剂都没有特别地解决掉尼古丁摄入的味道掩盖和副作用问题，例如，恶心和烫觉。取而代之的是，这些商业产品主要是为了保证血液中的尼古丁含量保持在一个基线水平。现有知识下列专利/专利应用中都中公开了含有尼古丁的组分。美国专利US 4967773中公开了ー种将至少两种混合成分压缩形成的糖锭(lozenge)，这两种成分中的ー种成分含有乳糖或者ー种含有乳糖的物质，这两种成分中的另ー种成分中含有ー种含有尼古丁或者尼古丁衍生物的载体，尼古丁或者尼古丁衍生物吸附在载体上，这样在糖锭中的尼古丁和乳糖不会直接接触。中国国家标准GB2230439中公开了ー种糖锭，这种糖锭是吸烟的替代品，由含有尼古丁和/或ー种尼古丁替代品的糖锭核和位于糖锭核周围的壳或者涂层组成。GB2299756中公开了多种混合在金合欢树胶或者胶质基料中的含有尼古丁的锭齐U。美国专利US 5488962中公开了咀嚼式ロ香糖，该ロ香糖为3g重的条状ロ香糖，其特征在于姆条ロ香糖中含有不超过25wt. %的ロ香糖基料和0. 3 0. 4mg的尼古丁,尼古丁分散在ロ香糖基料中。美国专利US 6183775中公开了ー种控释糖锭，该控释糖锭中含有(a) 50 99%的可溶性填料；(b) 0. 5 30%的不溶膜成型剂，该不溶膜成型剂选自于聚丙烯酸酯、こ基纤维素及其混合物；(c) 0. 5 30%的遇水膨胀型聚合物，该聚合物选自于黄原胶、胍尔豆胶、纤维素衍生物及其混合物；和(d)尼古丁或者尼古丁的一种盐或者丁衍生物。 美国专利US 6280761中公开了ー种尼古丁糖锭，该尼古丁糖锭中含有尼古丁、甘露醇、木糖醇、薄荷香料、甘草酸单铵盐、碳酸钠、碳酸氢钠、氢化植物油和硬脂酸镁。美国专利US 6344222中公开了ー种尼古丁ロ服全身用药用的咀嚼式ロ香糖成分，该成分中含有a) —种尼古丁组分；b) —种ロ香糖基体物质，该ロ香糖基体物质中含有至少ー种亲水聚合物和至少ー种亲油聚合物；和c) ー种缓冲剂。美国专利US 2004151771中公开了ー种调味的糖锭，该糖锭中含有こ基纤维素的缓释湿润基质和ー种调味剂，该调味剂选自于香精油、香精油组分及其混合物，其中，在水溶液中，基质在至少45分钟的时间内逐渐释放调味剂。所使用的活性组分就是尼古丁。美国专利US 2005034738中公开了ー种咀嚼烟草制品的代用品，该代用品中含有非烟叶状的材料；一种碱性化学物质；和一种可以ロ服吸收的尼古丁化合物。所使用的尼古丁化合物为尼古丁ロ香糖。美国专利US 2005002993中公开了ー种释放至少ー种药物活性剂(例如，尼古丁替代剂)用的糖果类产品，该产品由坚硬的外壳和核组成，该核由ー种含有液状材料或者在口腔内把液状物质形成凝胶状物质的材料组成，可以把药物活性剂释放到受到嗓子中感染和/或受到刺激的组织。美国专利US 2005123502中公开了ー种ロ服组分，该组分中含有ー种尼古丁活性成分、聚卡波非成分或者其盐以及一种藻酸成分或者其盐。美国专利US 20050053665中公开了ー种含有尼古丁的药物成分，该药物成分中含有尼古丁和非籽生物源的纤维素。上述组分可以是咀嚼式ロ香糖、口腔喷雾、口腔香囊、糖锭或者片状。
美国专利US 2007269492中公开了ー种带有涂层的口腔给药形式的产品，该产品用于将各种形式的尼古丁通过口腔快速地释放到一位受治疗者中，该尼古丁中含有至少ー种核，任一一种形式的尼古丁和/或ー种尼古丁模拟剂、至少ー种涂层和至少ー种添加剂(可以选择性地使用)。 美国专利US 2007269386中公开了ー种经过缓冲处理的药物口腔给药产品，该产品中含有尼古丁，其特征在于该产品至少要用氨基丁三醇进行缓冲处理。该产品可以是ロ腔喷雾、胶囊、咀嚼式ロ香糖、可咀嚼的药片、药片、可含化的药片和糖锭形式制成。国际公开专利W0/2009/134947中公开了ー种ロ服糖锭，其中含有a) —种主要颗粒组分，该颗粒组分中含有至少ー种碱性缓冲剂；至少ー种溶解促进剂；和至少ー种填料；b)—种尼古丁 ロ香糖；和c)至少ー种碱性缓冲剂。所使用的溶解促进剂选自于黄原胶、阿拉伯树胶、卡波姆、羧甲基纤维素、角叉藻聚糖和纤维素。美国专利US 20100004294中公开了ー种在一位受治疗者的口腔内使用固体剂型后尼古丁可以快速发挥作用的糖锭合成物，该糖锭合成物中含有ー种尼古丁-纤维素和一种或者以上的制药级合格辅料。已知的含有尼古丁的合成物的缺点和所涉及的问题如下 咀嚼式ロ香糖式的含有尼古丁的产品涉及到一些问题(例如处理问题)，同时，阻嚼动作常常受到公众的诟病。 另外，由于没有进行彻底的咀嚼导致大量的尼古丁残留在ロ香糖中或者由于吞咽导致大量的尼古丁被浪费掉，最終导致全身生物利用度较低(大约30 40%)。 另外，咀嚼式ロ香糖的咀嚼动作破坏了聚合物的涂层，导致口腔内释放了过多的尼古丁，进而导致出现恶心、味苦和烫觉的症状出现。 含有尼古丁糖锭还有ー些缺点，例如使用这类锭剂的人由于他们的口腔内长期存有较硬的产物会感觉到不舒服。另ー个缺点是锭剂变成碎片，之后意外被吞咽下去，导致胃腸道内有过多的尼古丁，引起恶心和烫觉的症状。因此，希望能开发出一种可ロ美味的含有尼古丁的制剂，该制剂中没有ロ香糖，可以在受控的情况下长时间释放尼古丁，同时不会出现恶心、味苦和烫觉的症状。
发明内容
发明的目的本专利的ー个目的就是提供一种制剂，吸烟人可以将其用作香烟或类似物的代用品或者戒除吸烟习惯的辅助品或者戒烟治疗过程中的尼古丁代用品。本专利的另ー个目的就是提供一种专门设计用于含在吸烟人嘴里吸吮后可以按照吸烟人所确定的方式释放活性组分使之进入口腔内的制剂。本专利还有ー个目的就是提供一种可以使口腔内最大程度吸收尼古丁的制剂。本专利还有ー个目的就是提供ー种不会导致吸烟人出现恶心、打嗝或者烫觉症状的制剂。本专利还有ー个目的就是提供一种可以在受控的情况下长时间释放活性组分的ロ服制剂。发明概要
本发明提供了ー种软锭剂，该软锭剂含有a.尼古丁活性物,其含量大约为锭剂质量的0. 05% 1% ；b.胶凝剂,其含量大约为锭剂质量的5% 40% ；c.增塑剂，其含量大约为锭剂质量的30% 70% ;d.增甜剂，其含量大约为锭剂质量的0. 05% 10% ;e.释放剂，其含量大约为锭剂质量的0. 5% 30% ;
f.防腐剂，其含量大约为锭剂质量的0. 05% 2% ;g.调味剂，其含量大约为锭剂质量的0. 01% 5% ;和h.水，其含量大约为锭剂质量的5% 20%，所述锭剂可以在大约5 15分钟的时间内溶解在口腔中，具体时间长度取决于使用者的吸吮形式。一般来说，尼古丁活性物选自于尼古丁 ロ香糖、含有尼古丁的烟草植物提取物、尼古丁衍生物、尼古丁油、尼古丁盐、尼古丁阳离子交换剂、尼古丁包合配合物、结合到纤维素或者淀粉微球上的尼古丁、尼古丁的代谢物和它们的混合物组成的组。优选地，尼古丁活性物为尼古丁 ロ香糖或者含有尼古丁的烟草植物提取物。胶凝剂一般来说选自于明胶和角叉藻聚糖组成的组。优选地，胶凝剂为明胶。一般来说，胶凝剂与增塑剂的比例大约为I :2. 7 I :3。一般来说，增塑剂选自于甘油和山梨糖醇组成的组。优选地，增塑剂为甘油。一般来说，释放剂选自于卵磷脂、油和淀粉组成的组。优选地，释放剂为卵磷脂。一般来说，增甜剂为蜜叶糖、天门冬氨酰、糖精、三氯蔗糖、蔗糖、葡萄糖和乳糖中的至少ー种。一般来说，防腐剂为羟苯甲酸甲酷、羟苯甲酸丙酷、羟苯甲酯钠和尼泊金丙酯钠中的至少ー种。一般来说，调味剂选自于薄荷醇、香兰素、薄荷糖、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、波罗、橙子和木莓组成的组。本发明还提供了软锭剂的制备エ艺，该エ艺中包括以下几个步骤a.准确称取甘油和水，将它们放入一反应器中，然后加入明胶和卵磷脂，形成第一混合物；b.把尼古丁活性物加入到上述混合物中，在转数为1500rpm下混合大约30 45分钟，形成第二混合物；c.将适量的增甜剂、调味剂、色素和防腐剂加入到第二混合物中得到一种浆状物；d.将该浆状物收集到一容器内，然后进行冷却和硬化；e.将硬化后的浆状物加入到一熔化器中，得到融化的浆状物；和f.通过ー注射器把融化的浆状物输送到一预先做好的空腔内，冷却，并采用泡罩包装。
具体实施例方式本发明提供了ー种软锭剂，该软锭剂含有a.尼古丁活性物,其含量大约为锭剂质量的0. 05% 1% ；b.胶凝剂,其含量大约为锭剂质量的5% 40% ;c.增塑剂，其含量大约为锭剂质量的30% 70% ;d.增甜剂，其含量大约为锭剂质量的0. 05% 10% ;e.释放剂，其含量大约为锭剂质量的0. 5% 30% ; f.防腐剂，其含量大约为锭剂质量的0. 05% 2% ;g.调味剂，其含量大约为锭剂质量的0. 01% 5% ;和h.水，其含量大约为锭剂质量的5% 20%，所述锭剂可以在大约5 15分钟的时间内溶解在口腔中，具体时间长度取决于使用者的吸吮形式。一般来说，尼古丁活性物选自于尼古丁 ロ香糖、含有尼古丁的烟草植物提取物、尼古丁衍生物、尼古丁油、尼古丁盐、尼古丁阳离子交换剂、尼古丁包合配合物、结合到纤维素或者淀粉微球上的尼古丁、尼古丁的代谢物和它们的混合物组成的组。根据本发明的优选实施例，尼古丁活性物为尼古丁 ロ香糖。根据本发明的另ー优选实施例，尼古丁活性物为含有尼古丁的烟草植物提取物。根据本发明制备软锭剂中使用的胶凝剂选自于明胶和角叉藻聚糖组成的组。根据本发明的优选实施例，明胶用作胶凝剂，这是因为由明胶制备得到的凝胶属于热可逆凝胶。由于具有热可逆的特性，明胶溶液冷却之后，其粘度会逐渐增加，由溶液变成了凝胶。另ー方面，如果将该凝胶进行加热的话，凝胶就会溶解，再变成溶液。一般来说，增塑剂选自于甘油和山梨糖醇组成的组。根据本发明的优选实施例，所使用的增塑剂为甘油。根据本发明制备软锭剂的关键參数是胶凝剂与增塑剂的比例。研究发现当胶凝剂与甘油的比例保持在I :2.7以下时，将形成才混合物输送到型腔内用以形成锭剂时，形成的混合物变硬并且会粘在喷嘴上。另外还发现胶凝剂与甘油的比例保持在I :3以上时，形成的混合物的粘度越来越小，导致出现劣质锭剂。因此，制备含有尼古丁的软锭剂用的胶凝剂与甘油的比例保持在大约I :2. 7 I :3的范围内。一般来说，释放剂选自于卵磷脂、油和淀粉组成的组。根据本发明的优选实施例，制备含有尼古丁的软锭剂用的释放剂是卵磷脂。制备软锭剂用的卵磷脂用作释放剂或者润滑剂，以防止模壁和锭剂之间出现摩擦(或者粘贴)。这样有利于顺利地从型腔中取出锭剂，同时还有利于从最終的包装中取出锭剂。根据本发明制备锭剂使用的增甜剂为蜜叶糖、天门冬氨酰，糖精、三氯蔗糖、蔗糖、葡萄糖和乳糖中的至少ー种。一般来说，防腐剂为羟苯甲酸甲酷、羟苯甲酸丙酷、羟苯甲酯钠和尼泊金丙酯钠中的至少ー种。根据本发明制备锭剂使用的调味剂选自于薄荷醇、香兰素、薄荷糖、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、波罗、橙子和木莓组成的组。本发明还提供了软锭剂的制备エ艺，该エ艺中包括以下几个步骤
第一歩是准确称取甘油和水，将它们放入一反应器中；准确称取明胶和卵磷脂，并将其加入到反应器中，形成第一混合物；将尼古丁活性物加入到第一混合物中，在转数为1500rpm下混合大约30 45分钟，形成第二混合物；下一歩，将适量的增甜剂、调味剂、色素和防腐剂加入到第二混合物中得到ー种浆状物(mass);然后将该浆状物收集到ー个容器内，之后进行冷却和硬化；将硬化后的浆状物加入到一熔化器中，得到融化的浆状物；最后，通过ー注射器把融化的浆状物输送到一预先做好的空腔内，冷却，并采用泡
罩包装。下面的应用实例进ー步地对本发明进行了说明，但是并不因此限制本发明的范 围。实例I本发明的软锭剂采用下列组分制备。每个锭剂(1500mg )含有来自尼古丁 ロ香糖中的尼古丁(lmg=5mg) 5mg明胶(勃鲁姆强度250)299mg甘油971. 7mg水170mg卵磷脂37. 3mg调味剂3. 8mg三氯鹿糖1. 4mg色素4mg轻苯甲酸甲酯2. 4mg轻苯甲酸丙酯1.2mg实例2每个锭剂(1500mg )含有来自尼古丁ロ香糖中的尼古丁(lmg=5mg) 5mg明胶(勃鲁姆强度170)315mg甘油950mg水188mg卵憐脂30. 3mg调味剂2. 8mg三氯鹿糖2mg色素4mg轻苯甲酸甲酯2. 4mg轻苯甲酸丙酯1.2mg实例3每个锭剂(1500mg )含有来自尼古丁ロ香糖中的尼古丁(lmg=5mg) 5mg
明胶(勃鲁姆强度100)343mg甘油970mg水150mg卵磷脂25. 6mg轻苯甲酸甲酯2. 4mg轻苯甲酸丙酯1.2mg荷兰薄荷1. 5mg薄荷醇1. 3mg三氯鹿糖1. 5mg色素4mg[尼古丁ロ香糖中含有20%的尼古丁；lmg尼古丁 ロ香糖=0. 2mg尼古丁]测丨试:Al稳定性数据I]温度25°C ±2°C ;相対湿度60±5%表No. I
权利要求
1.ー种软锭剂，含有 a.尼古丁活性物，其含量大约为锭剂质量的0.05% 1%； b.胶凝剂，其含量大约为锭剂质量的5% 40%； c.增塑剂，其含量大约为锭剂质量的30% 70%； d.增甜剂，其含量大约为锭剂质量的0.05% 10%； e.释放剂，其含量大约为锭剂质量的0.5% 30%； f.防腐剂，其含量大约为锭剂质量的0.05% 2%; g.调味剂，其含量大约为锭剂质量的0.01% 5% ;和 h.水，其含量大约为锭剂质量的5% 20%； 所述锭剂可以在大约5 15分钟的时间内溶解在口腔中，具体时间长度取决于使用者的吸吮形式。
2.根据权利要求I所述的锭剂，其中所述的尼古丁活性物选自于尼古丁ロ香糖、含有尼古丁的烟草植物提取物、尼古丁衍生物、尼古丁油、尼古丁盐、尼古丁阳离子交换剂、尼古丁包合配合物、结合到纤维素或者淀粉微球上的尼古丁、尼古丁的代谢物及它们的混合物组成的组。
3.根据权利要求I中所述的锭剂，其中所述的尼古丁活性物为尼古丁ロ香糖或者含有尼古丁的烟草植物提取物。
4.根据权利要求I所述的锭剂，其中所述的胶凝剂选自于明胶、角叉藻聚糖和它们的混合物组成的组。
5.根据权利要求I所述的锭剂，其中所述的胶凝剂为明胶。
6.根据权利要求I所述的锭剂，其中所述的增塑剂选自于甘油、山梨糖醇和它们的混合物组成的组。
7.根据权利要求I所述的锭剂，其中所述的增塑剂为甘油。
8.根据权利要求I所述的锭剂，其中所述的胶凝剂与增塑剂的比例为大约I:2. 7 I :3。
9.根据权利要求I所述的锭剂，其中所述的释放剂选自于卵磷脂、油和淀粉组成的组。
10.根据权利要求I所述的锭剂，其中所述的释放剂为卵磷脂。
11.根据权利要求I所述的锭剂，其中所述的增甜剂为蜜叶糖、天门冬氨酰、糖精、三氯蔗糖、蔗糖、葡萄糖和乳糖中的至少ー种。
12.根据权利要求I所述的锭剂，其中所述的防腐剂为羟苯甲酸甲酷、羟苯甲酸丙酷、羟苯甲酯钠和尼泊金丙酯钠中的至少ー种。
13.根据权利要求I所述的锭剂，其中所述的调味剂选自于薄荷醇、香兰素、薄荷糖、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、波罗、橙子和木莓组成的组。
14.ー种软锭剂制备エ艺，该エ艺中包括以下几个步骤 a.准确称取甘油和水，将它们放入一反应器中，然后加入明胶和卵磷脂，形成第一混合物； b.把尼古丁活性物加入到上述混合物中，在转数为1500rpm下混合大约30 45分钟，形成第二混合物； c.将适量的增甜剂、调味剂、色素和防腐剂加入到第二混合物中得到一种浆状物；d.将该浆状物收集到一容器内，然后进行冷却和硬化；e.将硬化后的浆状物加入到一熔化器中，得到融化的浆状物；和f.通过ー注射器把融化的浆·状物输送到一预先做好的空腔内，冷却，并采用泡罩包装。
全文摘要
本发明提供了尼古丁替代疗法用的软锭剂。锭剂含有大约0.05％～1％的尼古丁活性物；大约5％～40％的胶凝剂；大约30％～70％的增塑剂；大约0.05％～10％的增甜剂；0.5％～30％的释放剂；大约0.05％～2％的防腐剂；大约0.01％～5％的调味剂；以及大约5％～20％的水。
文档编号A61K31/465GK102770138SQ201080064198
公开日2012年11月7日 申请日期2010年11月26日 优先权日2010年2月18日
发明者J·V·达卡 申请人:J·V·达卡