专利名称：血浆激肽释放酶抑制剂的前药的制作方法
血浆激肽释放酶抑制剂的前药相关申请的交叉引用本申请要求2009年12月18号提交的美国临时申请系列号61/284478以及2010年5月14号提交的美国临时申请系列号61/345045的优先权，其内容通过引用纳入本文。联邦资助下研发所得发明的权利的声明本发明在国立卫生研究院所授予艾克提弗赛特制药股份有限公司(ActiveSitePharmaceuticals, Inc)的美国政府基金号R44EY019629的资助下完成。政府享有本发明的某些权利。关于在光盘上提交的“序列表”、表格或计算机程序清单附件的说明无应用。发明背景 本发明提供新的药学上有用的化合物，所述化合物已知是作为丝氨酸蛋白酶血浆激肽释放酶(PK)抑制剂的前药化合物。在向具有能被血浆激肽释放酶抑制剂治疗的疾病或症状的个体给药后，其在体内转化为活性化合物，从而具有作为药剂的有价值的性质。本发明还提供了作为血浆激肽释放酶的抑制剂的特别有用的新的化合物，所述化合物展现出抑制这种酶的高效力，且当在体内给药时还展现出药学上理想的性质。发明概述一方面，本发明提供了具有以下结构式的化合物
权利要求
1.一种具有以下结构式的化合物及其药学上可接受的盐
2.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，X选自H、甲基、乙基和戊基。
3.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，Qa是N;Qb和Qe各自选自N、O和C (Rq)。
4.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，Qa是N而Qb和Qe各自选自N和C(Ri)。
5.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，Y是N，Q\Qb和各自独立地是C (Rq)，其中每一个Rtl独立地是H或者Ci_8烷基。
6.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，Y是N，Qa和Qe是C(Rq)而Qb是CH。
7.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，Y是N且Qb是N。
8.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，L是化学键而Y是N。
9.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，L是化学键，Y是N，Ar是苯环。
10.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，L是化学键。
11.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，L是-S02-。
12.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，Ra是H或者C1-C8烷基。
13.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，Qa是O;Qb和Qe各自选自N、O和C (Rq)。
14.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，Qa是O;Qb和Qe各自选自N和C (Rq)。
15.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，该化合物具有如下结构式
16.如权利要求15所述的化合物，其特征在于，每一个Rtl独立地选自^和仏-^烷基；L是化学键或者-CH2-。
17.如权利要求15所述的化合物，其特征在于，Ra是C1-C8卤代烷基。
18.如权利要求15所述的化合物，其特征 在于，Ra是-CF3或者-CH2CF3。
19.如权利要求I所述的化合物，其特征在于，该化合物具有如下结构式
20.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，每一个Rtl独立地选自H、卤素和C1-C8烷基。
21.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，L选自化学键和-CH2-。
22.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，Ar是苯环。
23.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，Ar是苯环，m是0，每一个Rq是H，L是化学键。
24.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，Ar是苯环，m是0，每一个Rq是H，L是 _CH2_0
25.如权利要求I所述的化合物，该化合物选自(a)(Z)-己基氨基-(4-((I-苄基吡唑-4-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯 (b)(Z)-己基氨基-(4-((2，5-二甲基-I-(4-吡啶基甲基)吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯 (c)(Z)-己基氨基-(4-((1-4-氟苯基-2,5- 二甲基-卩比咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯 (d)(Z)-己基氨基-(4-((1-4-氯苯基-2,5- 二甲基-卩比咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯 (e)(Z)-己基氨基-(4-((1-4-甲氧基苯基_2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯 (f)(Z)-甲基氨基-(4-((1-4-甲氧基苯基_2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯(g)(Z)-甲基氨基-(4-((1-4-氯苯基-2，5-二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯 (h)(Z)-甲基氨基-(4-((1-4-氟苯基-2,5- 二甲基-卩比咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯 (i)(Z)-甲基氨基-(4-((2，5-二甲基-1-4-吡啶基甲基吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯 (j) (Z)-甲基氨基-(4- ((I-苄基吡唑-4-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯 (k) (Z)-苄基氨基-(4-((I-苄基吡唑-4-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯 (I)(Z)-苄基氨基-(4-((I-苄基吡唑-4-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯(m) (Z)-节基氨基-(4-((I-(4-氟苯基)-2, 5-二甲基-卩比咯-3-擬基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯 (n) (Z)-节基氨基-(4-((I-(4-氯苯基)-2,5-二甲基-卩比咯-3-擬基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯 (ο) (Z)-苄基氨基-(4-((I-(4-甲氧基苯基)-2，5_ 二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯 (P) (Z)-乙基氨基-(4-((1-(4-甲氧基苯基)-2，5_ 二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯 (q) (Z)-乙基氨基-(4-((1-(4-氯苯基)-2, 5- 二甲基-卩比咯_3_羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯 (r) (Z)-乙基氨基-(4-( (1-(4-氟苯基)-2, 5- 二甲基-卩比咯_3_羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯 (s) (Z)-乙基氨基-(4-((2，5-二甲基-I-(4-吡啶基甲基)吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯 (t) (Z)-乙基氨基-(4- ((I-苄基吡唑-4-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯(u) (Z)-丙基氨基-(4- ((I-(4-甲氧基苯基-2，5- 二甲基-吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯 (V) (Z)-丙基氨基-(4-( (1-(4-氯苯基)-2, 5-二甲基-卩比咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯 (w) (Z)-丙基氨基-(4-( (1-(4-氟苯基)-2, 5-二甲基-卩比咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯 (X)⑵-丙基氨基-(4-((2，5-二甲基-I-(4-吡啶基甲基)吡咯-3-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯 (y) (Z)-丙基氨基-(4-((I-苄基吡唑-4-羰基氨基)甲基)苯基)亚甲基氨基甲酸酯。
26.—种具有以下结构式的化合物及其药学上可接受的盐
27.如权利要求26所述的化合物，其特征在于，该化合物具有如下结构式
28.如权利要求27所述的化合物，其特征在于，L是-CH2-。
29.如权利要求27所述的化合物，其特征在于，L是-S02-。
30.如权利要求27所述的化合物，其特征在于，m是O。
31.如权利要求27所述的化合物，其特征在于，η是O。
32.如权利要求26所述的化合物，其特征在于，该化合物选自 (a)N-[4-[[l-苄基吲哚-3-羰基)氨基]甲基]苯-羧亚酰胺酰氯]氨基甲酸甲酯； (b)N-[4-[[[l-(苯磺酰基)吲哚-3-羰基)氨基]甲基]苯-羧亚酰胺酰氯]氨基甲酸甲酯。
(c)N-[4-[[l-苄基吲哚-3-羰基)氨基]甲基]苯-羧亚酰胺酰氯]氨基甲酸乙酯；以及 (d)N-[4-[[[l-(苯磺酰基)吲哚-3-羰基]氨基]甲基]苯-羧亚酰胺酰氯]氨基甲酸乙酯。
33.一种具有以下结构式的化合物及其药学上可接受的盐
34.如权利要求33所述的化合物，其特征在于，Ar是苯。
35.如权利要求33所述的化合物，其特征在于，Ar是吡啶。
36.如权利要求33所述的化合物，其特征在于，该化合物选自 (a)N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-I-(4-氟苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羧酰胺； (b)N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-I-(2-氟苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羧酰胺； (c)N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-I-(4-甲氧基苯基)_2，5-二甲基-吡咯-3-羧酰胺； (d)N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-I-(4-氯苯基)-2，5-二甲基-吡咯-3-羧酰胺； (e)N- [ (4-甲脒基苯基)甲基]-I- (2，3- 二氢-I，4-苯并二噁英-6-基)-2，5- 二甲基-吡咯-3-羧酰胺； (f)N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-2，5-二甲基-I-(3-吡啶基)吡咯-3-羧酰胺；(g)N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-2，5-二甲基-I-(2-吡啶基)吡咯-3-羧酰胺；以及 (h)N-[(4-甲脒基苯基)甲基]-2，5-二甲基-I-噻唑-2-基-吡咯-3-羧酰胺。
37.一种治疗血浆激肽释放酶依赖性疾病或者症状的方法，所述方法包括向需要对象给予药学上有效的量的权利要求I至36中任一项所述的化合物。
38.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述疾病或症状选自缺血性中风、出血性中风、高血压性视网膜病变、高血压肾病、脑血管水肿、炎症、疼痛、急性心肌梗塞(MI)、深部静脉血栓(DVT)、中风或者M I之后用组织血纤维蛋白溶酶原活化剂或链激酶的纤溶剂治疗的并发症、血管性水肿、败血症、关节炎、心肺分流术的并发症、毛细血管渗漏综合症、炎性肠病、糖尿病黄斑水肿、糖尿病肾病、糖尿病神经病、年龄相关性黄斑变性、视网膜血管闭塞、脑水肿、缺血-重新灌注损伤、血管发生(例如，癌症中)、哮喘、过敏性反应、以及神经疾病的脑血管并发症(如阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、CNS感染以及多形性成胶质细胞瘤)，所述方法包括向需要的对象给药权利要求I至37中任一项所述的化合物。
39.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述疾病或症状是糖尿病黄斑水肿。
40.一种包含药学上可接受的赋形剂和权利要求I至36中任一项所述的化合物的组合物。
41.如权利要求40所述的组合物，其特征在于，所述化合物是权利要求I所述的化合 物。
42.如权利要求40所述的组合物，其特征在于，所述化合物是权利要求26所述的化合物。
43.如权利要求40所述的组合物，其特征在于，所述化合物是权利要求25所述的化合物。
全文摘要
本发明提供了抑制了血浆激肽释放酶(PK)活性的前药化合物以及用具有结构式(I)的前药预防和治疗血浆激肽释放酶有关的疾病或症状，例如，糖尿病黄斑水肿的方法。
文档编号A61K31/34GK102762203SQ201080064092
公开日2012年10月31日 申请日期2010年12月17日 优先权日2009年12月18日
发明者S·辛哈, T·J·奇尔科特 申请人:艾克提弗赛特制药股份有限公司