专利名称：一种治疗溃疡性结肠炎的胶囊剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及中药领域，具体涉及中药组合物，特别是涉及黄连和木香的中药制剂。
背景技术：
溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis, UC)是一种多因素导致的肠道疾病，以直肠和结肠粘膜下层的非特异性炎症病变为主要症状，主要累及直肠和乙状结肠，也可侵及其它部分或全部结肠和末端回肠。临床表现以腹痛、腹泻、脓血便或里急后重及消化不良为主。西医用于治疗溃疡性结肠炎的药物主要是氨基水杨酸类、肾上腺皮质激素类、抗菌药物、免疫抑制药等。这些药物可控制患者的溃疡炎症，但不良反应多而严重，常见的有消化不良、腹泻、变态反应、心包炎、胰腺炎、肾毒性、骨髓抑制等。中药尤其中药复方在治疗溃疡性结肠炎方面具有很大的优势，改善临床症状明显，疗效确切，副作用小，价格低廉。中国药典2010年第一部第894页记载了一种香连丸，该丸剂由黄连(吴茱萸制)SOOg和木香200g细粉按IOOg细粉加8g米醋及适量的水泛丸，干燥制得。它具有清热化湿，行气止痛之功效，主要用于大肠湿热所致的痢疾，症见大便脓血，里急后重，发热腹痛；肠炎、细菌性痢疾，见上述证候者。临床上常用于治疗溃疡性结肠炎。但是，将黄连与木香打粉直接混勻制成的水泛丸存在着较多缺点，其一制剂中杂质含量高，有效成分含量低， 服药量大；其二制剂不能靶向释放，功效成分经上消化道后部分被吸收或代谢，只有少量到达结肠病灶，因而不能最大程度的发挥药效。
发明内容
鉴于现有技术存在上述不足，本发明所要解决的技术问题是提取精制香连丸的有效部位，并将其制成能结肠靶向释放的制剂，以进一步提高药物利用度。一种治疗溃疡性结肠炎的胶囊剂，该胶囊剂的囊容物由木香速溶微丸M 56重量份和黄连结肠靶向微丸49 105重量份组成，其中，所述的木香速溶微丸由木香挥发油1重量份、β -⑶8 15重量份和成型剂16 40重量份组成；所述的黄连结肠靶向微丸由黄连提取物M重量份、丸心赋形剂M 72重量份、 丙烯酸树脂L100-55 0.36 1.2重量份、丙烯酸树脂SlOO 1. 08 3. 6重量份、邻苯二甲酸二乙酯0. 043 0. 144重量份和滑石粉0. 28 0. 96重量份组成；其中所述的黄连提取物由以下方法制备得到(1)取萸黄连药材粉碎成粗粉，加入12倍的体积浓度为80% (V/V)的乙醇提取2 次，每次提取1.证，减压回收乙醇得浓缩液；(2)用盐酸将浓缩液的ρΗ值调至2. 0，再加入氯化钠至氯化钠的重量体积浓度为 10% (w/ν)，静置Mh，抽滤，得滤液和沉淀物；取沉淀物用水冲洗，得水洗液和水洗沉淀物； 然后取水洗沉淀物在80°c下减压干燥至恒重，即得黄连生物碱提取物I ；(3)合并步骤(2)的滤液和水洗液，先用氢氧化钠试液将PH调至5.0，作为大孔树脂上样液；取HPD-100大孔树脂适量，95% (V/V)乙醇湿法装柱，加入高于树脂层IOem的 95% (V/V)乙醇浸泡Mh，蒸馏水洗至流出物无醇味，无乳白色；取2BV上样液上柱，控制流速为1. 5ml/min，吸附1 后，先用7. 5BV蒸馏水洗脱，弃蒸馏水洗脱液，再用7. 5BV的95% (V/V)乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇，浓缩至一定体积后，80°C减压干燥至恒重，即得黄连生物碱提取物II ；(4)将黄连生物碱提取物I与黄连生物碱提取物II混合即得黄连总生物碱含量大于50%的黄连提取物。本发明所述的胶囊剂，其中所述的木香挥发油具有行气止痛功效，因此要控制其质量，保证木香烃内酯与去氢木香内酯的含量之和大于50%。所述的木香挥发油可直接在市场上购买，也可自行制备，本发明人推荐的制备方法为下述CO2超临界萃取法将木香药材粉碎成粗粉，置于萃取釜中，对萃取釜及分离釜进行预热，贮罐进行冷却；当萃取釜达到30°C后，打开CO2气瓶，排除萃取釜中的空气，启动压缩机升压，达到 25MI^后，在恒温恒压的条件下进行循环萃取；萃取2.证后从分离釜收集萃取物，除去水分得木香挥发油。发明所述胶囊剂的制备方法由下列步骤组成首先分别制备木香速溶微丸和黄连结肠靶向微丸，再将所制备的两种微丸按比例装入胶囊即可；其中，所述的木香速溶微丸的制备方法为(1)取木香挥发油加入等体积的无水乙醇配成木香挥发油和乙醇的混合溶液，待用；按比例称取⑶溶于20倍(W/V)的蒸馏水中后，置50°C恒温水浴上搅拌(转速保持 IOOrpm)，同时按2ml/min的速度滴加木香挥发油和乙醇的混合溶液，恒温搅拌3小时，冷却至室温，4°C冷藏Mh，抽滤，所得沉淀物40°C真空干燥；(2)按比例加入成型剂，过80目筛混勻，以25% (V/V)的乙醇溶液为粘合剂制软材，过20目筛，制粒，再置于包衣锅中，滚圆，并于40°C 60°C干燥，筛取16目 M目的木香速溶微丸即可；其中所述的成型剂为淀粉、微晶纤维素或两者的混合物；所述的黄连结肠靶向微丸的制备方法为(1)取黄连生物碱总提取物，按比例加入丸心赋形剂，过80目筛混勻；以25% (V/ V)的乙醇溶液为粘合剂制软材，过M目筛，制粒，再置于包衣锅中，滚圆，并于60°C干燥，筛取20目 30目的微丸；(2)称取丙烯酸树脂(优特奇)L100-55和丙烯酸树脂(优特奇)SlOO混合后加到适量的95% (V/V)乙醇中，浸泡Mh，尔后不断搅拌至两种丙烯酸树脂充分溶解；在搅拌过程中加入邻苯二甲酸二乙酯，再加入滑石粉混悬；补充95% (V/V)的乙醇至其中的丙烯酸树脂的浓度为5%，得包衣液；将制得的微丸置于包衣机中，喷入包衣液，直至微丸增重 3%,置于烘箱中，40°C干燥，即得黄连结肠靶向微丸。众所周知，溃疡性结肠炎的症状是腹痛，腹泻，便血以及消化不良等。因此，本发明对传统的香连丸加以改进，先分别提取木香的挥发油和黄连生物碱，制成含木香挥发油的速溶微丸和含黄连生物碱的结肠靶向微丸，再将两种微丸按比例混装于同一胶囊中，从而， 使所述的木香速溶微丸在胃内迅速溶散、吸收，以行气止痛；使所述的结肠靶向微丸在小肠后端包衣逐渐溶蚀，到达结肠部位崩解释药，发挥局部抗溃疡作用。此举，一则可迅速减轻患者腹痛等的症状，二则既可避免起主治作用的黄连生物碱在小肠的吸收，又可提高结肠病变部位的药物浓度，还可减少黄连的苦寒之性对脾胃的损伤作用。此外，本发明采用中药提取物入药，显著降低了药物服用剂量。由于现有药效模型(小动物模型)难以体现本发明胶囊剂的特点，因此下述药效学实验只能将本发明所述的胶囊剂制成混悬溶液给药进行镇痛、止泻和治疗溃疡性结肠炎的效果试验，然后再通过制剂学崩解实验，说明所述的木香挥发油速释微丸能在胃中迅速崩解；通过体外溶出实验及在大鼠胃肠道的分布实验说明所述的黄连结肠靶向微丸能在结肠定位释放。一、药效学实验试药实施例2胶囊；实施例5胶囊；实施例6胶囊；香连丸(自制，方法为2010版 《中国药典》一部)；番泻叶；冰醋酸；葡聚糖硫酸钠(DSS)；柳氮磺胺吡啶肠溶胶囊；乙醇。动物昆明小鼠；BALB/c小鼠(SPF级南方医科大学动物中心，合格证号SCXK粤 2006-0015)给药方式所有药物研成粉末，按剂量制成混悬溶液。1、镇痛试验昆明小鼠18 22g，雌雄各半，适应性饲养一周后，随机分为三组，空白对照组、香连丸组、实施例2胶囊组。各药组灌胃给予相应的药物0. 5ml，空白对照组给予等量的生理盐水，连续给药三天，末次给药1小时后，各鼠腹腔注射0. 6 %的冰醋酸溶液0. 2ml/只，观察 15min内小鼠的扭体次数。结果见表2。表1香连丸提取物对小鼠镇痛作用的影响(i±、n = 10)
权利要求
1.一种治疗溃疡性结肠炎的胶囊剂，该胶囊剂的囊容物由木香速溶微丸M 56重量份和黄连结肠靶向微丸49 105重量份组成，其中，所述的木香速溶微丸由木香挥发油1重量份、β -⑶8 15重量份和成型剂16 40 重量份组成；所述的黄连结肠靶向微丸由黄连提取物M重量份、丸心赋形剂M 72重量份、丙烯酸树脂L100-55 0. 36 1. 2重量份、丙烯酸树脂SlOO 1. 08 3. 6重量份、邻苯二甲酸二乙酯0. 043 0. 144重量份和滑石粉0. 28 0. 96重量份组成；其中所述的黄连提取物由以下方法制备得到(1)取萸黄连药材粉碎成粗粉，加入12倍的体积浓度为80%(V/V)的乙醇提取2次， 每次提取1.证，减压回收乙醇得浓缩液；(2)用盐酸将浓缩液的ρΗ值调至2.0，再加入氯化钠至氯化钠的重量体积浓度为10% (W/V)，静置24h，抽滤，得滤液和沉淀物；取沉淀物用水冲洗，得水洗液和水洗沉淀物；然后取水洗沉淀物在80°C下减压干燥至恒重，即得黄连生物碱提取物I ；(3)合并步骤( 的滤液和水洗液，先用氢氧化钠试液将ρΗ调至5.0，作为大孔树脂上样液；取HPD-100大孔树脂适量，95% (V/V)乙醇湿法装柱，加入高于树脂层IOcm的95% (V/V)乙醇浸泡Mh，蒸馏水洗至流出物无醇味，无乳白色；取2BV上样液上柱，控制流速为 1. 5ml/min,吸附1 后，先用7. 5BV蒸馏水洗脱，弃蒸馏水洗脱液，再用7. 5BV的95% (V/ V)乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇，浓缩至一定体积后，80°C减压干燥至恒重，即得黄连生物碱提取物II ；(4)将黄连生物碱提取物I与黄连生物碱提取物II混合即得黄连总生物碱含量大于 50%的黄连提取物。
2.一种制备权利要求1所述的胶囊剂的方法，该方法由下列步骤组成首先分别制备木香速溶微丸和黄连结肠靶向微丸，再将所制备的两种微丸按比例装入胶囊即可；其中，所述的木香速溶微丸的制备方法为(1)取木香挥发油加入等体积的无水乙醇配成木香挥发油和乙醇的混合溶液，待用； 按比例称取β -⑶溶于20倍(W/V)的蒸馏水中后，置50°C恒温水浴上搅拌，同时按aiil/ min的速度滴加木香挥发油和乙醇的混合溶液，恒温搅拌3小时，冷却至室温，4°C冷藏Mh， 抽滤，所得沉淀物40°C真空干燥；(2)按比例加入成型剂，过80目筛混勻，以25%(V/V)的乙醇溶液为粘合剂制软材，过 20目筛，制粒，再置于包衣锅中，滚圆，并于40°C 60°C干燥，筛取16目 M目的木香速溶微丸即可；其中所述的成型剂为淀粉、微晶纤维素或两者的混合物；所述的黄连结肠靶向微丸的制备方法为(1)取黄连生物碱提取物，按比例加入丸心赋形剂，过80目筛混勻；以25%(V/V)的乙醇溶液为粘合剂制软材，过M目筛，制粒，再置于包衣锅中，滚圆，并于60°C干燥，筛取20 目 30目的微丸；(2)称取丙烯酸树脂L100-55和丙烯酸树脂SlOO混合后加到适量的95%(V/V)乙醇中，浸泡Mh，尔后不断搅拌至两种丙烯酸树脂充分溶解；在搅拌过程中加入邻苯二甲酸二乙酯，再加入滑石粉混悬；补充95% (V/V)的乙醇至其中的丙烯酸树脂的浓度为5%，得包衣液；将制得的微丸置于包衣机中，喷入包衣液，直至微丸增重3%，置于烘箱中，40°C干燥，即得黄连结肠靶向微丸。
全文摘要
本发明涉及中药组合物，具体涉及一种治疗溃疡性结肠炎的胶囊剂，该胶囊剂的囊容物由木香速溶微丸24～56重量份和黄连结肠靶向微丸49～105重量份组成，其中，所述的木香速溶微丸由木香挥发油1重量份、β-CD 8～15重量份和成型剂16～40重量份组成；所述的黄连结肠靶向微丸由黄连提取物24重量份、丸心赋形剂24～72重量份、丙烯酸树脂L100-55 0.36～1.2重量份、丙烯酸树脂S100 1.08～3.6重量份、邻苯二甲酸二乙酯0.043～0.144重量份和滑石粉0.28～0.96重量份组成。本发明所述的胶囊剂为一种将两种不同功效成分制成胃及结肠分别释放的制剂，它具有药物利用度高的优点。
文档编号A61K36/718GK102228530SQ20111017455
公开日2011年11月2日 申请日期2011年6月25日 优先权日2011年6月25日
发明者张文新, 罗佳波, 谭晓梅, 陈飞龙 申请人:南方医科大学