专利名称：一种生化汤整合型新剂型制备技术及其生产方法
技术领域：
本发明涉及一种生化汤整合型新剂型制备技术，本发明还涉及一种生化汤整合型新剂型制备技术及其生产方法。
背景技术：
中药水煎液复方药效化学反应因化学成分太多，暂时还未被揭示其神秘面纱，但中药方剂中一些神秘黑箱药效作用就藏在中药水煎液中，不能一味最求中药西化、中药现代化而只用单体和有效部位。中药水煎浓缩液不能弃之不用！中药方剂用水煎煮时，由于方剂合煎时的高温以及溶液中复杂的化学环境，可能在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应，从而生成溶液中原来没有的某些新物质，这些新物质对全方产生增 效、减毒或改性等药效作用。加强中药方剂水煎液中新成分形成机制、稳定性及其药效的研究，对提高中药复方和新药水平，逐步缩小中药复方和中药新药与国际间的差距，有着十分重要的意义，同时也为研究开发中药新药增加了新途径和新来源。我国药品管理相关法规规定，改变剂型作为新药研究来管理。制剂水平的落后不仅影响药物疗效的发挥，而且导致药品附加值低，直接影响市场竞争和产业经济效益，是造成我国医药工业产品数量位居世界前列而产值仅相当于一两个跨国制药公司的主要原因之一。新药、新剂型开发水平能体现一个国家的医药工业的经济与技术实力。我国口服制剂约占各种全身给药制剂的2/3，加快研制和推广口服缓控释制剂是当前急需要做的工作。生化汤处方来源清 《傅青主女科》。系从《济生方》佛手散加味衍化而成。方由全当归八钱、川芎三钱、桃仁去皮尖，十四枚、干姜，炮黑，五分、甘草，炙，五分组成。功效活血化瘀，温经止痛。主治产后血虚受寒，恶露不行，小腹冷痛。用于治疗胎盘残留，人流及引产等阴道出血、子宫复旧不良，子宫内膜炎，子宫肌瘤及肥大症，宫外孕，产后尿潴留等症。生化汤是妇女产后的常用方剂，某些地区习惯将此方作为产后的必服之剂。因中医认为，淤血不去，新血不生。本方可化淤生新，所以名为“生化汤”。民间更有“不论寒热、产后必服生化汤”之说。生化汤出自《景岳全书.卷六十一.妇人规古方》，原为会稽钱氏所创。清代傅青主依其原意随证加减，发展应用，并特设立生化篇，录于《傅青主女科》。该方由全当归、川芎、桃仁、炮姜、炙甘草组成，用童便、黄酒各半煎服。现代多用水煎服或酌加黄酒煎服。本方以温经散寒，养血化淤为主，使新血生，淤血化而自行。主治产后血虚，寒邪乘虚而入，寒凝血淤，留阻胞宫，致恶露不行，小腹冷痛。生化汤加减常用于治疗产后疾病，如胎盘残留、人流及引产等导致的阴道出血，子宫复旧不良，产后尿潴留，产后缺乳、产后发热、产后自汗等证。文献方论《医林纂要》妇人产子，血既大破矣，而用力已劳，气亦耗泄，故产后多属虚寒。其有恶露不行，儿枕作痛诸病，皆气不足以行之故，故治此宜用温以行之。当归以滋养其新血，川芎以行血中之气，干姜以温之，炙草温中补气，而微用桃仁以行之。治余血作痛之方，宜莫良于此矣。《成方便读》夫产后血气大虚，固当培补，然有败血不去，则新血亦无由而生，故见腹中疼痛等证，又不可不以去瘀为首务也。方中当归养血，甘草补中，川芎理血中之气，桃仁行血中之瘀；炮姜色黑入营，助归、草以生新，佐芎、桃而化旧，生化之妙，神乎其神；用童便者，可以益阴除热，引败血下行故道也。生化汤临床应用I、药物流产后阴道流血药物流产后阴道流血属于中医的“产后恶露不绝”的范畴。究其病因不外乎药流殒胎时胞衣(蜕膜)排出不畅，滞留于胞宫，损伤冲任，瘀血阻滞胞中；病机则有虚有实，虚者为冲任受损，肝。肾两虚，阴虚血热而动血，瘀血内阻胞宫，或气虚无力帅血以行，余血留滞为瘀；实者为瘀血内存，阻碍气机，血行不畅，不能归经，溢于脉外而出血淋漓不净。临床多以虚实并见，具有产后病人多“夹瘀夹虚”的生理病理特点，故 治疗当补虚泻实，标本兼顾。孙氏等用加味生化汤(生化汤加益母草、泽兰，忍冬藤炭、地榆炭)治疗药物流产后阴道流血，结果显示加味生化汤能够加快药物流产后血3-hcg值的消退，从而加速子宫蜕膜排出，能减少药物流产后的阴道流血量，有明显的缩短阴道出血时间的作用。本研究提示加味生化汤防治药物流产后阴道流血有显著疗效，且无毒副作用，易被接受，为减少药物流产并发症的一种安全有效的方法。杨氏对药物流产后阴道出血的115例患者给予消炎生化汤治疗并将具有同样病史的115例患者作为对照。结果治疗组药流后阴道出血量多于正常月经的仅为18例，明显少于对照组的32例。高爱萍等应用加味生化汤(生化汤加枳壳、益母草、香附、阿胶)治疗药物流产后出血过多60例，并与肌注催产素的60例对照。结果提示治疗组出血量比对照组明显减少，出血时间比对照组明显缩短。高氏认为生化汤具有活血化瘀、温经止血、抗菌消炎、镇静镇痛等功效，且无副反应。樊氏以生化汤治疗本病187例，总有效率为89. 3%，相同例数对照组(口服维生素c)的总有效率为72. 7%。但黄紫蓉等对1000例用米非司酮配伍卡前列索栓或米索前列醇两种方法药流，流产后服生化汤加益母草和不服生化汤加益母草两组随机比较。结果两组平均流血时间无明显差别，而时间长短与3 -hcg值有关，认为生化汤具有祛瘀生新，促子宫复旧，但对早孕者的子宫内残留物的排除作用不大。于氏等报道，生化汤对药物流产后阴道流血时间没有明显改变，但能增加血小板计数，改善患者的出血情况。上述学者用生化汤加减治疗药物流产后阴道出血的研究方法及方药加减略有不同，结论也不相同。因此，生化汤在治疗药物流产后阴道流血的研究有待进一步加强。古人用于产后效验颇佳，有学者认为药物流产与正常胎产患者的病理状态不同，因此，如何更好把握药物流产后阴道流血的病因病机，才能确立有效的治疗方药。2、功能性子宫出血功能性子宫出血属于中医“崩漏”范畴。许多医家认为，“血瘀”是导致崩漏出血的重要机理。活血化瘀是治疗血瘀型崩漏的大法，正所谓“欲致新必先推陈。”具体运用则因“因”而异，因“症”而异。彭氏以生化汤加乌贼骨、茜草炭、黑荆芥、黑豆治疗崩漏34例，并随症加减，结果痊愈20例，显效12例，无效2例。李氏用生化汤加味治疗血瘀型崩漏36例，结果有效率为92%。3、安放节育环后阴道出血放环后由于子宫内膜轻微损伤及内膜受压引起组织反应，使内膜充血、水肿、坏死或并发炎症，影响内膜的修复，产生不规则或淋漓出血。放环后宫腔内纤维蛋白溶解酶的活性增强，并易引起出血。祖国医学认为，宫内置环致子宫出血机理为胞宫受到了异物刺激，胞络受阻，阻碍新血不得归经，临床表现为阴道出血或多或少或淋漓不净，伴有红色或暗红色血块，下腹隐隐坠痛不适等。张氏报道以生化汤加味治疗45例宫内节育器所致异常流血，总有效率达97. 78%。4、痛经中医认为发病机制主要为气血受阻，经行不畅。《景岳全书》云“经行腹痛，证有虚实。实者，或因寒滞、或因气滞、或因热滞；虚者，有因血虚，有因气虚。”经水为血所化，血随气行，血充气足，气顺血和，则经行畅通，自无疼痛之患。若气滞血瘀，气血虚弱，寒湿凝滞，湿热蕴结，肝肾亏损等因素致经行失畅，则可发生痛经。张氏治疗原发性痛经80例，分为气滞血瘀型60例，肝肾虚损型20例。以生化汤为基础方，气滞血瘀型加延胡索、刘寄奴、木香；肝肾虚损型去桃仁，加人参、熟地、巴戟天。结果示有效率达98. 75%。殷氏报道以肉桂生化汤治疗痛经81例，有效率达90. 12%。 5、宫外孕沈氏以生化汤加味治疗陈旧性宫外孕36例，治愈33例。6、葡萄胎钱氏对15例葡萄胎患者给予加味生化汤兼定期清宫，15例仅予清宫作为对照。结果发现，中药组尿妊免试验转阴较对照组提前16d。说明加味生化汤能使HCG下降，尿妊免试验转阴。作用机制主要是活血行瘀，散结止痛，促进宫腔内瘀积物排出从而使HCG下降。7、子宫肌瘤子宫肌瘤属于中医“癥瘕”张氏曾以加味生化汤治疗子宫肌瘤，收到良效。尚有报道以生化汤加益母草、炒荆芥穗为主方治疗子宫肌瘤24例，结果子宫肌瘤痊愈8例；有效13例；无效3例。8、不孕症《女科正宗》云男精壮，而女经调，有子之道也。若瘀血阻塞经道，气血不能循经而行，冲任受阻，以致两精不能结合成孕。生化汤具有活血化瘀、温经通络之功效，临床报道以生化汤加益母草、山楂、香附、续断治疗输卵管梗阻不孕症60例，结果妊娠者50例，输卵管较前通畅者6例；无效者4例。9、阴吹症张氏用生化汤合温经汤加减治疗，3剂后阴吹之声减大半，续服3剂痊愈。10、闭经肥胖之人多痰多湿、气血不畅、冲任壅塞，以致使月经停闭，故以豁痰除湿，行气通瘀为治法。张氏以苍附导痰汤合生化汤治疗12例因抗精神病药物引起的闭经患者，结果有效率达91 %。11、习惯性流产杨氏以生化汤加益母草、菟丝子、女贞子、枸杞子治疗一例自然流产2次，妇科及B超检查均正常的患者。每月10剂，经治I年后剖宫产下一男婴。杨氏认为，患者多次自然流产，机体处于气血亏虚、冲任损伤、血瘀停滞于胞中的病理状态，用生化汤加味治疗可以清理瘀血、复元胞宫，能为再次受孕创造条件。12、中期妊娠引产利凡诺在临床应用于中期妊娠引产效果肯定，但引产时常有胎盘残留，或部分胎膜残留，以致子宫出血较多，人工剥离胎盘或钳刮率较高。潘艳铃在临床工作中，采用中药生化汤加味合用利凡诺用于中期妊娠引产，并与单纯用利凡诺中期妊娠引产进行了对比观察，结果显示两组在排出时间经统计学处理，差异无统计学意义(P> 0. 05)。中药组50例中胎盘残留6例，占12% ;对照组胎盘残留14例，占28% ;组间比较差异有统计学意义(P < 0. 05)。李氏以生化汤随症加减治疗中期妊娠引产后蜕.膜不全20例，总有效率为96. 5%。尚有人运用生化汤加味治疗子宫内膜炎、慢性盆腔炎、囊性包块、产后乳汁不下、产后黄疸、产后便秘等产后疾病。现代药理研究生化汤主要有对子宫重量的影响，增强子宫平滑肌收缩。对子宫组织形态影响，抗血栓形成，补血，抗炎及镇痛作用。I、对子宫重量的影响(I)用雌性成熟小鼠皮下注射乙烯雌酚油剂l.esyg/iOg，每日I次，连续3日。分别灌胃2g生药/ml加味生化汤(加益母草、炒荆芥穗)，连续7日、实验表明加味生化汤可使子宫湿重和干重较对照组明显减轻。给药组子宫温重和干重分别为 322 ±29. 3mg/100g 体重和 64. 9 ±3. 4mg/100g 体重；对照组分别为 656±86mg/100g 体重和116. 6±23. lmg/100g体重。(2)摘除雌性小鼠二侧卵巢，经7日恢复健康后，皮下注射己烯雌酚油剂I. I U g/kg。连注3日，灌服加味生化汤7日。对照组平均子宫330mg/100g体重；给药组则为383mg/100mg体重。表明在切除卵巢后本方不仅不能对抗外源性雌激素的作用，而且还有促进子宫增重的作用。(3)用正交设计法以雌激素所致小鼠子宫增重为指 标，对加味本方的组方进行分析。结果表明，炮姜与炙甘草虽然在方中用量较小，但对抗雌激素增重子宫作用明显；益母草单独应用效应甚小，但合并用药后作用明显，炒荆芥呈负效应。(4)于小鼠分娩后24小时开始灌胃给药I. 23、4. 92g/kg生化汤,每日I次,对小鼠产后子宫复旧有明显促进作用。给药7日后小鼠子宫重量明显减轻，胎盘点消失快。但对产后小鼠体重无明显影响。2、增强子宫平滑肌收缩0. 2-51. 2mg/ml的生化汤，有明显增强兔离体子官平滑肌收缩幅度和频率的作用。灌胃给药I. 23,3. 69,7. 38g/kg生化汤有明显增强兔在体子宫平滑肌收缩幅度和频率的作用。3、对子宫组织形态影响本药可使己烯雌酚所致子宫内膜增生的程度减轻，细胞数减少，复层排列渐趋消失，多数动物的内膜基本恢复正常，子宫壁层的充血水肿与粘膜下腺体分泌也基本消失，肌层的单纯性肥大渐趋消失，糖原含量接近正常。4、抗血栓形成(I)分别注入0. lmg/ml生化汤和生理盐水0，Iml两管硅化过的聚乙烯管内，同时两管注入Iml健康成人抗凝全血。分别置于血栓仪圆盘上旋转20分钟，倒出血栓，测量其长度，称湿重、干重。表明生化汤具有明显抑制体外血栓形成的作用。(2)灌胃给药4. 92g/kg生化汤，有明显降低冰水+肾上腺素所致急性“血瘀”模型大鼠的全血粘度的作用，以及降低红细胞聚集指数的趋势，从而改善血液粘、浓、凝的病理状态。5、补血小鼠灌胃I. 23,4. 92g/kg生化汤；均能明显升高失血性血虚小鼠的红细胞及血红蛋白含量。6、抗炎及镇痛(1)灌胃4. 92g/kg生化汤，对大鼠蛋清性足肿胀有明显抑制作用。将小鼠均在左耳滴巴豆油混合致炎液0.05ml，同时分别腹腔注射生化汤水煎醇沉液(0. 215g/ml)0.1ml/只，鼠耳肿胀程度明显低于对照组。(2)灌胃给药4.92g/Kg生化汤，能明显抑制醋酸所致小鼠扭体反应。生化汤-毒性试验⑴急性毒性水煎醇沉生化汤，给小鼠灌胃的最大耐受量为49. 2g/kg ;腹腔注射给药的最大耐受量为32. 8g/kg。(2)长期毒性按I. 23. 24. 6g/kg生化汤大鼠灌胃，给药14日。实验表明，生化汤对动物的生长发育、体重、肝功能、肾功能和血常规和对心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、卵巢和子宫组织形态学均未发现有明显毒性损害作用。
本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出生化汤现代中药新剂型中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发“生化汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告和专利检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号200921c0704948。
进一步来看本整合型新剂型制备技术是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的整体作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重运用纳米载体联用技术研制现代中药。这些必将推动我国中药产业的发展。
发明内容
本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题，提供一种生化汤整合型新剂型制备技术及其生产方法。本发明的目的通过以下技术方案来实现一种生化汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中该整合型新剂型有效成分的原料及重量配比——当归24份、川弯9份、桃仁6份、干姜2份、炎甘草2份。其中，所述的各中药富含有机锌、硒等一种或多种微量元素。上述的一种生化汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据需要将一种或多种进行混合。所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药，也包括在其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效，而只是使其疗效更好的药物载体原料药。进一步地，上述的一种生化汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中本新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸盐、￠-环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、胆固醇、聚乙二醇、微晶石蜡、鲸酯蜡、红细胞、蒙脱石、茶粉等中的一种或多种。所述的药物辅料不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。更进一步地，上述的一种生化汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药代、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据制备需要将其一种或多种进行混合。再进一步地，上述的一种生化汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中最终可形成的整合型新剂型终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。一种生化汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其包括以下步骤
步骤一取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。步骤二 取60%的当归、川芎、桃仁微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。步骤三取60 %的干姜、炙甘草微米粉，采用自主研发的超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率28KHZ—120KHZ、粉碎提取时间为10-100分钟，得提取物以备用。步骤四将步骤二、步骤三所得中药提取物，采用自主研发的纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。步骤五取40%的各中药微米粉，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤二、步骤三、步骤四所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。原料药粒径为10纳米-10微米之间。步骤八按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。上述的一种生化汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所述步骤一、步骤二、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的粉碎方法、提取方法和技术。进一步地，上述的一种生化汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所述步 骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒、纳米乳等原料药。该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的制备方法和技术。更进一步地，上述的一种生化汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中其关键点I是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术，可产生不同的靶向性和缓控释性。再进一步地，上述的一种生化汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中其关键点2是可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可制备成膜剂、透皮剂按人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，通过皮肤直接吸收。本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出生化汤中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发“生化汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳齐U、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号是200921c0704948。进一步来看，本整合型新剂型制备技术及其生产方法是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的辅助作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体剂型制备技术联合使用。配伍上是采用中药生药纳米粉体、单体、有效部位、有效部位群、中药浓缩浸膏、水煎浓缩液、纳米药物载体等联合使用。本配方各种中药粉体粒径大部分为50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体制备成纳米粒、纳米球、纳米囊、固体酯质纳米粒、纳米乳剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒径分布在10纳米10微米之间。然后根据药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体，本中药复方新剂型的整体协同治疗作用的药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。多载体和多药物单体等联合使用，突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，为现代中药研制提供了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术创新突破。本发明的目的、优点和特点，将通过下面优选实施例的非限制性说明进行解释。这些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例，凡采取等同替换或者等效变换而形成的技 术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。
具体实施例方式一种生化汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特别之处在于制成有效成分的原料组成按重量配比为——当归24份、川弯9份、桃仁6份、干姜2份、炎甘草2份。进一步来看，本发明的生化汤整合型新剂型药物配伍上起到三足鼎立联合作用
I、用中药饮片制备出纳米、微米粉体，以此增强生化汤疗效和大幅提高中药饮片细胞破壁后的生物利用度；2、用中药提取物并选择适当的药物载体，制备出不同中药化学单体、有效成分、有效部位等，以此来证实和加强生化汤的化学物质的药理、药效性；3、用中药饮片制备出中药浸膏、水煎浓缩液，以此来加强生化汤中药复方独特的络合、水解、氧化、还原等反应带来的暂时不可预知的药效并保留和加强了中医整体观念、君臣佐使概念。以上三方面联合配伍使用，根据纳米药物粒径和性质的不同，可达到多靶向、多协同、缓控释等效果，并对加强药物药理活性起到有益的作用，有效成分药理作用效果显著高于传统制剂。本发明的生产方法，包括以下步骤首先，取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。取60%的当归、川芎、桃仁微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。取60%的干姜、炙甘草微米粉，采用自主研发的超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率28KHZ—120KHZ、提取时间为10-100分钟，得提取物以备用。将上述所得中药提取物，采用自主研发的纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50纳米-1000纳米的纳米粉，备用。取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。将上述所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。将上述所得药物原料采用不同的药物辅料及载体按2010年版《中国药典》中相关制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取上述所得中药浸膏或水煎浓缩液和上述所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例一 3
按前述方法制备以下原料药浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——当归24份、川弯9份、桃仁6份、干姜2份、炎甘草2份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒按4:2:2: 2比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分硬胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自动胶囊灌装机灌装硬胶囊，制成硬胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例二 3按前述方法制备以下原料药水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——当归24份、川弯9份、桃仁6份、干姜2份、炎甘草2份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳按4 : 2 : 2 : 2比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分软胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自动软胶囊灌装机分装软胶囊，制成软胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭
菌报告单。K实施例三3按前述方法制备以下原料药浸膏、纳米粒、纳米乳。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——当归24份、川弯9份、桃仁6份、干姜2份、炎甘草2份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、纳米乳按4 3 3比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分膜剂标准，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜剂。再进行装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。每片膜面积大小为2-40平方厘米，每片药膜贴12-72小时，贴药部位脖颈、胸部、后背部、腹部、腿部、脚底部、阿是穴等部位。通过上述文字描述可以看出本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出生化汤中药复方中西医理论相结合的关键点，现代中药的复方配伍和制备技术能改变药物单体、有效成分或有效部位群的药代动力学参数。这从药代动力学层次证明了中药复方配伍的科学内涵。“奇正相合，阴阳互通、水火既济、精微圆融，有容乃大”是中国周易、道教、黄帝内经等经典著作中的精华，是朴素哲学主义思想，也是本药物整合型新剂型的研发思路和基础指导思想。中医历来就有医易同源、医道同源之说。这正是本发明的精微圆融整合理论基础。本发明中单体、有效部位、纳米粒及载体等可谓是奇、是细小、是阴。中医整体观念、中药浸膏、水煎浓缩液等可谓是正、是宏大、是阳。奇正相合则阴阳互通、阴阳互通则水火既济，为最佳平衡态。西医研究可谓精微，中医理论可谓圆融，两者奇正相合，才真正体现出了中西医结合之整体观念，“合“为“整合”为容。有容乃大、水火既济才是本发明所最求的最高境界。本整合型新剂型通过中药单体、有效部位、有效物质、中药有效物质群、浸膏、水煎浓缩液、中药饮片纳米颗粒等的合理配伍，可生产出软、硬胶囊剂或纳米膜剂、透皮剂等剂型。可内外给药并举、可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可 以把纳米中药做成膜剂、透皮剂贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。进一步看,本发明制备出的各种中药粒径大部分为50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体和技术可制备成纳米粒、纳米球、固体酯质体、纳米乳、药质体、微粒、毫微球、微襄等。其粒径分布在10纳米----10微米之间。然后根据药物药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，可分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体或西药，本整合型新剂型的整体协同治疗作用及药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，是中药传统配伍理论和中医药剂学的革新和典范，为生化汤现代中药制备和生产提出了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的创新和技术突破。
权利要求
1.ー种生化汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于该新剂型有效成分的原料及重量配比一 当归24份、川弯9份、桃仁6份、干姜2份、炎甘草2份。
其中，所述各中药富含有机锌、硒等ー种或多种微量元素。
2.根据权利要求I所述的ー种生化汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的ー种或多种组合，并可根据需要将ー种或多种进行混合。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药，也包括在其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效，而只是使其疗效更好的药物载体原料药。
3.根据权利要求1、2所述的ー种生化汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在干本新剂型选用的药物载体材料、活性剤、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸盐、β -环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、こ基纤维素、邻苯ニ甲酸こ酸纤维素、甲基丙烯醋酸酷、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酷)、甘油酷(如单硬脂酸甘油酷，含有单、ニ、三酰甘油酯的合成甘油酯)、胆固醇、聚こニ醇、微晶石蜡、鲸酯蜡、红细胞、蒙脱石、茶粉等中的ー种或多种。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。
4.根据权利要求I或2或3任意一项所述的ー种生化汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药代、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据制备需要将其ー种或多种进行混合。
5.根据权利要求I或2或3或4任意一项所述的ー种生化汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于最终可形成的整合型新剂型终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒齐IJ、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剤、气雾剂、膏剂、ロ服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。
6.ー种生化汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于包括以下步骤 步骤ー取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。
步骤ニ 取60%的当归、川芎、桃仁微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。
步骤三取60%的干姜、炙甘草微米粉，采用自主研发的超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率28KHz—120KHz、提取时间为10-100分钟，得提取物以备用。
步骤四将步骤ニ、步骤三所得中药提取物，采用自主研发的纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。
步骤五取40%的各中药微米粉，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得浸膏或水煎浓缩液以备用。
步骤六将步骤ニ、步骤三、步骤四所得中药提取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。
步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料及载体按2010年版《中国药典》中相关制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剤-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微 囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。原料药粒径为10纳米-10微米之间。
步骤八按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的ー种或多种按配方比例进行混合。
步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端广品。
步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封ロ、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。
7.根据权利要求6所述的ー种生化汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于所述步骤一、步骤ニ、步骤三中用到的粉碎和提取方法，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的粉碎方法、提取方法和技木。
8.根据权利要求7所述的ー种生化汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒、纳米乳等原料药，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的制备方法和技木。
9.根据权利要求8所述的ー种生化汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于其关键点I是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术，可产生不同的靶向性和缓控释性。
10.根据权利要求9所述的ー种生化汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于其关键点2是可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可制备成膜剂、透皮剂按人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，通过皮肤直接吸收。
全文摘要
本发明涉及一种生化汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其有效成分的原料组成按重量配比为当归24份、川芎9份、桃仁6份、干姜2份、炙甘草2份。其生产过程包括超音速气流粉碎、醇水提取、超声波粉碎提取、水煎浓缩、超音速喷雾干燥、纳米研磨、高压乳匀、纳米粒制备等。本发明注重运用纳米载体联用技术所体现出的多协同、多靶向等优点。规模化生产后，可大幅减少生产成本，大幅提高产品质量，可使药物的靶向性、缓控释性更强。可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以制备成膜剂、透皮剂按子午流注、人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。
文档编号A61P15/00GK102847093SQ20111018068
公开日2013年1月2日 申请日期2011年6月30日 优先权日2011年6月30日
发明者杨洪舒 申请人:苏州知微堂生物科技有限公司, 杨洪舒