专利名称：一种含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及有机化学及药物化学领域，具体涉及含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用。
背景技术：
蛋白质激酶是一类磷酸转移酶，其作用是将ATP的Y-磷酸基转移到底物特定的氨基酸残基上，使蛋白质磷酸化，发挥其生理生化功能。蛋白激酶是一类重要的激酶，在信号转导中主要作用有两个方面其一是通过磷酸化调节蛋白质的活性；其二是通过蛋白质的逐级磷酸化，使信号逐级放大，引起细胞反应。蛋白激酶活性的异常不仅与肿瘤的增殖、凋亡、转移等与细胞内外的一系列信号传导通路中某个环节的异常密切相关，同时也是导致一系列其他与炎症或增殖反应有关的人类疾病，例如类风湿性关节炎、心血管和神经系统疾病、哮喘、银屑病等的主要原因。目前已知有四百多种人类疾病与蛋白激酶直接或间接相关，这使得蛋白激酶成为继G-蛋白偶联受体之后的另一大类重要药物靶标。蛋白激酶大家庭由500多个成员组成，通常可分为蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases or PTKs)及丝氨酸-苏氨酸激酶(serine-threonine kinases)两类。 按照激酶在细胞中所处的位置，又可分为受体激酶(rec印tor kinases)及非受体激酶，又称细胞内激酶。受体激酶一般属酪氨酸激酶，也称酪氨酸受体激酶(receptor tyrosine kinases or RTKs)，这类受体激酶由细胞膜外部分、跨膜区及细胞质内部分组成，具有催化活性的激酶部分位于细胞质内。丝氨酸-苏氨酸激酶绝大多数位于细胞内，属非受体激酶或称细胞质激酶(cytosolic kinases)。RTKs家族中的典型代表为生长因子受体(growth factor rec印tors)，至少存在 19个亚家族，以下是几个主要的亚家族(a)HER家族酪氨酸受体激酶，包括EGFRkpithelial growth factor receptor) > HER2、HER3及HER4。EGFR为治疗非小细胞肺癌的合成小分子药Tarceva 、Tykerb 及单克隆抗体Erbitux 的靶标。(b)由胰岛素受体(insulin receptor or IR)、像胰岛素的生长因子I型受体 (insulin-like growth factor I receptor or IGF-1R)及与胰岛素受体相关的受体 (insulin receptor-related receptor or IRR)组成。其中的 IGF—1R是公认的抗癌革巴标， 但由于它与顶太相似，尤其是细胞内的激酶部分，其氨基酸序列为100%相同，抑制IGF-IR 的活性，通常也会抑制顶的活性。有证据显示顶也是有效的抗癌靶标，但因为抑制顶有导致血糖升高的风险，IR抑制剂用于抗癌需要找到效益与安全风险的平衡。(c)血小板源生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor or PDGFRs)家族，包括 PDGFR-α、PDGFR- β、CSF1R、c-KIT 及 c-fms。其中 c_KIT 也是白血病治疗药物Gleevec 的分子靶标，用于治疗胃肠间质瘤。
(d)血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptors or VEGFRs)家族，包括 FLTl (Fms-like tyrosine kinase 1 或 VEGFR1)、KDR (或 VEGFR-2) 及FLT4 (或VEGFR3)。其中的成员为Sutent 和Naxavar 的分子靶标。(e)成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptors or FGFRs)家族，包括 FGFRl、FGFR2、FGFR3 及 FGFR4 及 个配体 FGF1、FGF2、FGF3、FGF4、FGF5、 FGF6及FGF7。其中的成员作为分子靶标的药物还在临床实验阶段。(f)MET家族，包括C-Met或称人类肝细胞生长因子受体(human hepatocyte growth factor receptor or hHGFR)及RON。其中c_Met在初始肿瘤的生长及转移中扮演重要的角色。其作为分子靶标的药物还处于临床实验阶段。(g) RET 家族，RET 是⑶NF 家族成员的受体，存在 RET51、RET43 和 RET9 isoforms。 其作为分子靶标的药物还处于临床实验阶段。(h) Eph家族是酪氨酸受体激酶中最大的家族，由16个受体(EPHA1、EPHA2、EPHA3， EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHA9, EPHA10, EPHBU EPHB2, EPHB3, EPHB4, EPHB5, EPHB6)和 9 个配体(EFNA1、EFNA2、EFNA3、EFNA4、EFNA5、EFNB1、EFNB2、EFNB!3)组成。这些成员在动物的发育中起重要作用，有些成员在肿瘤中扮演角色。AXL是另一个重要的酪氨酸受体激酶，AXL也叫UFO/ARK/Tyro，其配体是维生素K 依赖性的生长促进因子GAS6。AXL的首次发现是作为慢性髓细胞性白血病(CML)的转化基因。AXL在转移性结肠癌、甲状腺癌、乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤中过度表达。抑制AXL的活性可起到抑制肿瘤生长、扩散和转移的目的。非受体激酶不存在细胞膜外部分及跨膜区部分，整个激酶处于细胞浆中。现在已知至少有24种非受体激酶分为11个亚家族，它们是Src、Frk、Btk、CsK、Abl、Zap70、Fes、 Fps, Fak、Jak 及 AcK 亚家族。其中 Src 亚家族为最大，包括 Src、Yes、Fyn, Lyn、Lck、Blk、 Hck、Fgr、AUR1、AUR2 及 Yrk 激酶。更详细的资料见 Neet，K. ；Hunter, Τ. Genes to Cells 1996，1，147-169及该文引用的文献。虽然有几个非受体激酶属酪氨酸激酶，但绝大多数非受体激酶属于丝氨酸-苏氨酸激酶。其中的几个成员是白血病治疗药物Gleevee 及Sprycel 的分子靶标。如上所述，受体激酶及非受体激酶作为抗肿瘤靶标已经在临床上及实际应用中得到充分的证明，几个抗肿瘤药已经批准上市治疗病人。除了肿瘤治疗以外，抑制受体激酶及非受体激酶的异常活性还可用于治疗包括但不限于以下疾病银屑病或称牛皮癣、肝硬化、 糖尿病、涉及血管新生的疾病、涉及再狭窄的疾病、眼睛疾病、与年龄有关的黄斑退化、风湿性关节炎及别的炎症、免疫系统疾病例如自免疫疾病、心血管疾病例如动脉粥样硬化、肾脏疾病等。因此继续研发这些激酶的抑制剂是非常必要的。组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase或HDAC)是一类广泛存在于细菌、 真菌、植物和动物中的酶，其作用是除去核心组蛋白N-端上赖氨酸残基中氨基上的乙酰基，这一作用导致核心组蛋白N-端带正电荷，与带负电荷的DNA结合增强，从而阻止转录机器与DNA模板的接触。组蛋白去乙酰化酶(HDACs)根据它们与真菌蛋白的同源性， 划分为四类第一类包括HDACl、HDAC2、HDAC3和HDAC8，它们与真菌蛋白RPD3同源；第二类为HDAC4HDAC5、HDAC7和HDAC9，它们与真菌蛋白HDAl同源；HDAC6和HDAC10包含两个催化点，归为IIa类型；HDACll属于第IV类，其催化中心包含与一类和二类HDAC共同的氨基酸残基。这11个HDAC亚型的催化点都存在锌离子，能被羟肟酸类化合物例如 SAHA(Vorinostat), trichostatin A(TSA)等抑制。HDAC抑制剂在精神病学和神经学上作为情绪稳定剂和抗癫痫药具有很长的历史。HDAC抑制剂用于神经退行性疾病，比如阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、帕金森氏症的治疗正在研究中。HDAC抑制剂的另外一大类应用是作为抗癌药物，代表性的例子是默克公司研发的Vorinostat，已于2006年被FDA批准用于治疗转移性皮肤T淋巴细胞癌。HDAC抑制剂用于其他肿瘤，包括实体瘤和血癌的治疗正处于临床试验阶段。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种具有蛋白激酶和/或组蛋白去乙酰化酶抑制活性的含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法。本发明的另一个目的是提供上述含喹啉基的羟肟酸类化合物用于制备治疗因蛋白激酶异常活性和/或组蛋白去乙酰化酶异常引起的疾病的药物组合物的应用。本发明还有一个目的是提供一种包含上述含喹啉基的羟肟酸类化合物的能够治疗因蛋白激酶异常活性和/或组蛋白去乙酰化酶异常活性所引起的疾病的药物组合物。本发明的技术方案一种含喹啉基的羟肟酸类化合物，该化合物分子结构式如式(I)所示
权利要求
1. 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物，该化合物分子结构式如式(I)所示(I)式中，V1 和 V2 分别独立地表示氢、卤素、-(Χ^3、-εΡ3、-Ν02、-0Ν、-0Η、-ΝΗ2、-ΝΜΘ2、(ν6 烷基、C2_6 烯基、C2_6炔基、C3_6环烷基、C3_12杂脂环基、C1^6烷氧基、C3_6环烷氧基或C3_12杂脂环氧基； R和R’ 二者之一表示含羟肟酸的基团Q，另一表示氢、甲氧基、甲氧基乙氧基或含羟肟酸的基团Q，O其中，含羟肟酸的基团Q表示HO-N"H· A表示0、NH、S( = 0)^0^烷基或不存在A基团，且A中的氢可被G1取代； L表示Cp6烷基、C2_6烯基、C2-6炔基、C3_6环烷基、C6芳基、C5_6杂芳基、C3_12杂脂环基或不存在L基团，且L中的氢可被G2取代；J表示0、NH、S ( = 0) m、C1^6烷基、C2_6烯基、C2-6炔基、C3_6环烷基、C6芳基、C5_6杂芳基、 C3_12杂脂环基或不存在J基团，且J中的氢可被G3取代；X 表示 _C( = 0)-、-S(O)m-, C1^6 烷基、C2_6 烯基、C2-6 炔基、C3_6 环烷基、C6 芳基、C5_6 杂芳基、C3_12杂脂环基或不存在X基团，且X中的氢可被G4取代；Y表示Cp6烷基、C2_6烯基、C2-6炔基、C3_6环烷基、C6芳基、C5_6杂芳基、C3_12杂脂环基或不存在Y基团，且Y中的氢可被G5取代； 其中G1、G2、G3、G4及G5分别独立地表示H、-CN、-CF3> -CO2H,卤素、C1^烷基、C3_6环烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、C6 芳基、C5_6 杂芳基、C3_12 杂脂环基、R1O-AR1R2N^R1S ( = 0)m-、#^NS( = 0) m-,R3C( = 0)-、R1R2NC^ = 0)-,^00( = 0)-,R3C( = 0)0_、R1R2NC^ = 0)0_、R3C( = 0) NR1-, R1R2NC ( = 0) NR4-, ^00( = 0)NR4-、#S( = 0) mNR4-、R1R2NS ( = 0)mNR4-、R1R2NC^ = NR5) NR4-, R1R2NC ( = CHNO2) NR4-、R1R2NC ( = N-CN) NR4-, R1R2NC ( = NR5)-, R1S ( = 0) ( = NR5) NR4-或 R1R2NS ( = 0) ( = NR5)-；R\R2>R3>R4及R5分别独立地表示Η、(^6烷基、C2_6烯基、C2-6炔基、C3_6环烷基、C6芳基、 C5_6杂芳基或C3_12杂脂环基；当R1和R2连接于同一氮原子上时，可与该氮原子一起形成一个C3_12杂脂环，这个C3_12杂脂环可包含0、N、S ( = 0) m杂原子；且R1、R2、R3、R4及R5中的氢可被卤素、CN、C1^6烷基或C3_6环烷基取代； m = 0-2。
2.根据权利要求1所述的一种含喹啉基的羟肟酸类化合物，其特征在于所述化合物的结构如式(Ia)所示
3.根据权利要求1所述的一种含喹啉基的羟肟酸类化合物，其特征在于所述化合物的结构如式(Ib)所示
4.根据权利要求1所述的一种含喹啉基的羟肟酸类化合物，其特征在于所述化合物的结构如式(Ic)所示V1和V2分别独立地表示氢、卤素、-OCFy-CFy-CUMe^CV6烷基、C3_6环烷基、C3_12杂脂环基、C1^6烷氧基、C3_6环烷氧基或C3_12杂脂环氧基；
5.根据权利要求1所述的一种含喹啉基的羟肟酸类化合物，其特征在于所述化合物的结构如式(Id)所示
6.根据权利要求1所述的一种含喹啉基的羟肟酸类化合物，其特征在于所述化合物的结构如式(Ie)所示
7.根据权利要求1所述的一种含喹啉基的羟肟酸类化合物，其特征在于所述化合物的结构如式(If)所示
8.根据权利要求1所述的一种含喹啉基的羟肟酸类化合物，其特征在于所述化合物的结构如式(Ig)所示
9.根据权利要求1所述的一种含喹啉基的羟肟酸类化合物，其特征在于所述化合物的结构如式(Ih)所示
10.根据权利要求1所述的一种含喹啉基的羟肟酸类化合物，其特征在于所述化合物的结构如式(Ii)所示
11.根据权利要求1所述的一种含喹啉基的羟肟酸类化合物，其特征在于所述化合物为下列任意一种化合物Nl' -[3-氟-4-[[7-[[1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-Ni-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲基酰胺；Nl ‘ -[3-氟-4-[[7-[3-[[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]氨基]丙氧基]_6_甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-Ni-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲基酰胺；Nl ‘ -[3-氟-4-[[7-[3-[[3-(羟氨基)-3-氧代丙基]氨基]丙氧基]_6_甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-Ni-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二甲基酰胺；Nl' - [3-氟-4-[[7-[2-(羟氨基)-2-氧代乙氧基]-6-甲氧基_4_喹啉基]氧基] 苯基]-Ni-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl' - [3-氟-4-[[7-[3-(羟氨基)-3-氧代丙氧基]-6-甲氧基_4_喹啉基]氧基] 苯基]-Ni-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl ‘ - [3-氟-4- [ [7- [4-(羟氨基)-4-氧代丁氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基] 苯基]-Ni-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl' - [3-氟-4-[[7-[5-(羟氨基)-5-氧代戊氧基]-6-甲氧基_4_喹啉基]氧基] 苯基]-Ni-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl' - [3-氟-4-[[7-[6-(羟氨基)-6-氧代己氧基]-6-甲氧基_4_喹啉基]氧基] 苯基]-Ni-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl' -[3-氟-4-[[7-[7-(羟氨基)-7-氧代庚氧基]-6-甲氧基_4_喹啉基]氧基] 苯基]-Ni-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl' -[3-氟-4-[W-[[l-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-Ni-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二甲基酰胺；Nl ‘ -[3-氟-4-[W-[3-[[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]氨基]丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-Ni-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲基酰胺；Nl' -[3-氟-4-[W-[3-[[3-(羟氨基)-3-氧代丙基]氨基]丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-Ni-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲基酰胺；Nl' - [3-氟-4-[W-[2-(羟氨基)-2-氧代乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基] 苯基]-Ni-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl' - [3-氟-4-[W-[3-(羟氨基)-3-氧代丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基] 苯基]-Ni-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl' - [3-氟-4-[W-[4-(羟氨基)-4-氧代丁氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基] 苯基]-Ni-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl ‘ - [3-氟-4- [ [6- [5-(羟氨基)-5-氧代戊氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基] 苯基]-Ni-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl' - [3-氟-4-[W-[6-(羟氨基)-6-氧代己氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基] 苯基]-Ni-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl' - [3-氟-4-[W-[7-(羟氨基)-7-氧代庚氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-Ni-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl' -(4-氟苯基)-Nl44-[[7-[[l-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷-1，1- 二甲基酰胺；Nl ‘ - (4-氟苯基)-Ni- [4- [ [7- [3- [ [2-(羟氨基)-2-氧代乙基]氨基]丙氧基]_6_甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷-1，1-二甲基酰胺；Nl ‘ - (4-氟苯基)-Ni-[4- [ [7- [3- [ [3-(羟氨基)-3-氧代丙基]氨基]丙氧基]_6_甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷-1，1-二甲基酰胺；Nl ‘ -(4-氟苯基)-Ni-W-[[7-[2-(羟氨基)-2-氧代乙氧基]_6_甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷-1，1-二甲酰胺；Nl ‘ -(4-氟苯基)-Ni-W-[[7-[3-(羟氨基)-3-氧代丙氧基]_6_甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷-1，1-二甲酰胺；Nl ‘ - (4-氟苯基)-Ni-[4-[ [7-[4-(羟氨基)_4_氧代丁氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷-1，1-二甲酰胺；Nl ‘ -(4-氟苯基)-Ni-W-[[7-[5-(羟氨基)-5-氧代戊氧基]_6_甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷-1，1-二甲酰胺；Nl ‘ -(4-氟苯基)-Ni-W-[[7-[6-(羟氨基)-6-氧代己氧基]_6_甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl ‘ -(4-氟苯基)-Nl44-[[7-[7-(羟氨基)-7-氧代庚氧基]_6_甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl' -(4-氟苯基)-Nl44-[W-[[l-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷-1，1- 二甲基酰胺；Nl ‘ - (4-氟苯基)-Ni- [4- [ [6- [3- [ [2-(羟氨基)-2-氧代乙基]氨基]丙氧基]_7_甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷-1，1-二甲基酰胺；Nl ‘ - (4-氟苯基)-Ni-[4- [ [6- [3- [ [3-(羟氨基)-3-氧代丙基]氨基]丙氧基]_7_甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷-1，1-二甲基酰胺；Nl ‘ -(4-氟苯基)-Ni-W-[W-[2-(羟氨基)-2-氧代乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷-1，1-二甲酰胺；Nl ‘ -(4-氟苯基)-Ni-W-[W-[3-(羟氨基)-3-氧代丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷-1，1-二甲酰胺；Nl ‘ -(4-氟苯基)-Ni-W-[W-[4-(羟氨基)-4-氧代丁氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷-1，1-二甲酰胺；Nl ‘ -(4-氟苯基)-Ni-W-[W-[5-(羟氨基)-5-氧代戊氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷-1，1-二甲酰胺；Nl ‘ - (4-氟苯基)-Ni-[4-[ [6-[6-(羟氨基)_6_氧代己氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷-1，1-二甲酰胺；Nl ‘ - (4-氟苯基)-Ni-[4-[ [6-[7-(羟氨基)_7_氧代庚氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷-1，1-二甲酰胺。
12.根据权利要求1所述的一种含喹啉基的羟肟酸类化合物，其特征在于所述化合物为下列任意一种化合物Nl' -[3-氟-4-[[7-[[1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-Ni-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二甲基酰胺；Nl ‘ -[3-氟-4-[[7-[3-[[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]氨基]丙氧基]_6_甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-Ni-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲基酰胺；Nl' -[3-氟-4-[[7-[3-[[3-(羟氨基)-3-氧代丙基]氨基]丙氧基]_6_甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-Ni-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲基酰胺；Nl ‘ - [3-氟-4- [ [7- [2-(羟氨基)-2-氧代乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基] 苯基]-Ni-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl' -[3-氟-4-[[7-[3-(羟氨基)-3-氧代丙氧基]-6-甲氧基_4_喹啉基]氧基] 苯基]-Ni-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl' - [3-氟-4-[[7-[4-(羟氨基)-4-氧代丁氧基]-6-甲氧基_4_喹啉基]氧基] 苯基]-Ni-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl' -[3-氟-4-[[7-[5-(羟氨基)-5-氧代戊氧基]-6-甲氧基_4_喹啉基]氧基] 苯基]-Ni-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl' -[3-氟-4-[[7-[6-(羟氨基)-6-氧代己氧基]-6-甲氧基_4_喹啉基]氧基] 苯基]-Ni-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl' - [3-氟-4-[[7-[7-(羟氨基)-7-氧代庚氧基]-6-甲氧基_4_喹啉基]氧基] 苯基]-Ni-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl' -(4-氟苯基)-Nl44-[[7-[[l-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷-1，1- 二甲基酰胺；Nl ‘ - (4-氟苯基)-Ni-[4- [ [7- [3- [ [2-(羟氨基)-2-氧代乙基]氨基]丙氧基]_6_甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷-1，1-二甲基酰胺；Nl ‘ - (4-氟苯基)-Ni-[4- [ [7- [3- [ [3-(羟氨基)-3-氧代丙基]氨基]丙氧基]_6_甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷-1，1-二甲基酰胺；Nl ‘ -(4-氟苯基)-Ni-W-[[7-[2-(羟氨基)-2-氧代乙氧基]_6_甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷-1，1-二甲酰胺；Nl ‘ -(4-氟苯基)-Ni-W-[[7-[3-(羟氨基)-3-氧代丙氧基]_6_甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷-1，1-二甲酰胺；Nl ‘ -(4-氟苯基)-Ni-W-[[7-[4-(羟氨基)-4-氧代丁氧基]_6_甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷-1，1-二甲酰胺；Nl ‘ - (4-氟苯基)-Ni-[4-[ [7-[5-(羟氨基)-5-氧代戊氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷-1，1-二甲酰胺；Nl ‘ - (4-氟苯基)-Ni-[4-[ [7-[6-(羟氨基)_6_氧代己氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷-1，1-二甲酰胺；Nl ‘ -(4-氟苯基)-Ni-W-[[7-[7-(羟氨基)-7-氧代庚氧基]_6_甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷-1，1-二甲酰胺。
13.根据权利要求1所述的一种含喹啉基的羟肟酸类化合物，其特征在于所述化合物为下列任意一种化合物Nl' -[3-氟-4-[[7-[[1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-Ni-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲基酰胺；Nl' - [3-氟-4-[[7-[4-(羟氨基)-4-氧代丁氧基]-6-甲氧基_4_喹啉基]氧基] 苯基]-Ni-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl' - [3-氟-4-[[7-[5-(羟氨基)-5-氧代戊氧基]-6-甲氧基_4_喹啉基]氧基] 苯基]-Ni-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl ‘ - [3-氟-4- [ [7- [6-(羟氨基)-6-氧代己氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基] 苯基]-Ni-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二甲酰胺；Nl' -(4-氟苯基)-Nl44-[[7-[[l-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷-1，1- 二甲基酰胺；Nl ‘ -(4-氟苯基)-Ni-W-[[7-[4-(羟氨基)-4-氧代丁氧基]_6_甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷-1，1-二甲酰胺；Nl ‘ - (4-氟苯基)-Ni-[4-[ [7-[5-(羟氨基)_5_氧代戊氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷-1，1-二甲酰胺；Nl ‘ -(4-氟苯基)-Ni-W-[[7-[6-(羟氨基)-6-氧代己氧基]_6_甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷-1，1-二甲酰胺。
14.根据权利要求1 13任意一项权利要求所述的任意一种含喹啉基的羟肟酸类化合物的消旋体或对映异构体。
15.权利要求1 13任意一项权利要求所述的任意一种含喹啉基的羟肟酸类化合物的制备方法，该方法由所示的步骤kheme 1组成
16.权利要求1 13任意一项权利要求所述的任一种含喹啉基的羟肟酸类化合物的制备方法，该方法由所示的步2组成
17.权利要求1 13任意一项权利要求所述的任意一种含喹啉基的羟肟酸类化合物的制备方法，该方法由所示的步骤kheme 3组成
18.由权利要求1 13任意一项权利要求所述的任意一种含喹啉基的羟肟酸类化合物组成的药物组合物的应用，其特征在于用于治疗因蛋白激酶和/或组蛋白去乙酰化酶异常活性所引起的疾病。
19.根据权利要求18所述的应用，其特征在于所述的蛋白激酶为ALK、AXL、BTK、⑶K11、 c-Met, KDR、VEGFR2、RET、PDGFR- α、PDGFR- β、c_KIT、Flt3、MEKl、MEK2、CSF1R、EPHA2、 MKNK2、TIE2、TRKA, SRC 或 PLK4。
20.根据权利要求18所述的应用，其特征在于所述的蛋白激酶为RON、EGF1R、HER2、 HER3、HER4、PDGFR- α、c_fms、FLTU Src> Frk、Btk、CsK、Abl、Fes、Fps、Fak、AcK、Yes、Fyn、 Lyn, Lck、Hck、Fgr, Yrk, PDKl、TAKl、Tie-I、YSK4、TRK B、TRK C、SLK, PKN2、MST1R、MAP4K 或DDR2。
21.根据权利要求18所述的应用，其特征在于所述的组蛋白去乙酰化酶为HDAC2或 HDAC6。
22.根据权利要求18所述的应用，其特征在于所述的组蛋白去乙酰化酶为HDAC1、 HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAClO 或 HDACl 1。
23.根据权利要求18所述的应用，其特征在于所述的疾病为银屑病、肝硬化、糖尿病、 涉及血管新生的疾病、眼睛疾病、免疫系统疾病、心血管疾病、癫痫、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病或帕金森氏症。
24.根据权利要求18所述的应用，其特征在于所述的疾病为肿瘤，包括实体瘤和液体瘤。
25.根据权利要求18所述的应用，其特征在于所述的肿瘤包括肺癌、骨癌、胰腺癌、 皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、阴户癌、何杰金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾癌、中枢神经中枢系统赘生物、脊柱轴肿瘤、垂体腺瘤、胃肠间质肿瘤、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肥大细胞增多症、胶质瘤、肉瘤、淋巴瘤中的一种或任意几种的组合。
26.一种治疗因蛋白激酶和/或组蛋白去乙酰化酶异常活性所引起的疾病的药物，所述药物包含权利要求1 13任意一项中所述的任意一种或任意几种化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂合物、前药，或权利要求1 13任意一项中所述的任意一种或任意几种化合物的消旋体、对映异构体或其在药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
27.根据权利要求沈所述的药物，其特征在于所述药物还包含一种或几种药学上可接受的载体。
28.如权利要求沈或27所述的任意一种药物，其特征在于所述药物制剂形式如下(1) 口服剂；⑵注射剂；⑶肛塞剂；⑷鼻孔吸入剂；(5)滴眼剂；(6)皮肤贴剂。
全文摘要
本发明提供了一类如式(I)所示的含喹啉基的羟肟酸类化合物，同时还公开了该化合物的制备方法及应用和含所述含喹啉基的羟肟酸类化合物的药剂。这类化合物是蛋白激酶和/或组蛋白去乙酰化酶的抑制剂，可用于治疗因蛋白激酶和/或组蛋白去乙酰化酶活性异常所引起的疾病，例如肿瘤等。
文档编号A61K31/47GK102408411SQ20111027840
公开日2012年4月11日 申请日期2011年9月19日 优先权日2011年9月19日
发明者云子威, 王洪涛 申请人:广州盈升生物科技有限公司