专利名称：离去基团含氨基或烷胺基的丁二酸衍生物的铂类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抗细胞增殖性疾病的钼类化合物，特别涉及一类离去基团含有氨基或烷胺基的丁二酸衍生物的钼类化合物、制备方法及其应用。
背景技术：
癌症(恶性肿瘤)是目前威胁人类生命的最主要的疾病之一。近年来肿瘤的发病率和死亡率急剧上升，世界卫生组织曾披露的肿瘤发展趋势表明，从1996年以来全球每年新确诊的肿瘤患者均在1000万以上，到1999年底全球肿瘤患者总数已逾4000万人，全世界每年约有700万人死于各种肿瘤，2001年世界肿瘤发病率和死亡率比1990年上升了 22%，是仅次于心脑血管疾病的第2大死因，最常见的癌症是肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、宫颈癌、食道癌和膀胱癌。第十届全国临床肿瘤学大会公布2006年我国各项肿
瘤的发病情况及死亡率等权威调查数据显示，每年约有212万名新增肿瘤患者。在恶性肿瘤死亡率中，肺癌列恶性肿瘤第一位。专家预计，到2020年，年死亡人数将超过400万；到2025年，肿瘤将成为全球死亡人数的第一大病因。临床上治疗肿瘤主要有手术、放疗和药物化疗三种途径，抗肿瘤药物是应用最普遍的治疗方式，2008年全球抗肿瘤药物市场销售额为480亿美元。目前临床上抗肿瘤药物主要分为烷化剂、抗代谢药、金属钼类、植物生物碱和其它天然药、细胞毒素类抗生素等几大类。钼类抗肿瘤药是一类最重要的抗肿瘤药物，是20世纪60年代首先开发的抗肿瘤药。与传统的细胞毒类抗肿瘤药物的重要区别是，其作用机制独特，抗肿瘤的选择性好。其主要作用靶点为DNA，交链于DNA链间及链内，形成钼络合物 DNA复合物，干扰DNA复制，或与核蛋白及胞浆蛋白结合，属周期非特异性药。现已相继成功开发了顺式-二氯二氨合钼即顺钼(Cisplatin)、顺式-1,1-环丁二羧酸二氨合钼即卡钼(Carboplatin)、顺式-乙醇酸-二氨合钼即奈达钼(Nedaplatin)、草酸-(反式-L-1，2-环己二胺)合钼即奥沙利钼(Oxaliplatin)、顺式-[(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)_2_异丙基1，3_ 二恶烷](双齿)钼即舒钼(Sunpla)和1，2 二氨甲基-环丁烷-乳酸合钼即洛钼(Lobaplatin)等，钼类抗肿瘤药具有抗肿瘤谱广、作用强等特点，而且钼类抗肿瘤药还与其它抗肿瘤药物有很好的协同作用，不但提高了对已有肿瘤的抑制率，而且扩大了抗肿瘤谱，由此巩固了钼类抗肿瘤药在临床治疗中的地位。1995年WHO对上百种抗肿瘤药物进行排名，顺钼在疗效及市场等方面的综合评价位于第二位。有统计数据表明，我国所有的化疗方案中有70% 80%以钼为主或有钼类药物参加配伍。但目前钼类抗肿瘤药物存在毒性较大，如骨髓抑制、肾脏毒性、神经损伤等，溶解度不好、抗癌谱相对较窄、以及耐药性等缺点。因此，设计和合成新型的钼类抗肿瘤药物仍是现在抗癌药研究的主要方向之一(M A Jakuper, M. Galanski, B. K. Keppler.Tumour-1nhibiting platinum complexes-state of art and future perspectives,Rev.Physiol Biochem Pharmacol，2003，146，1-53) 近两年为减少钼类化疗药物的毒副作用、提高疗效、减少肿瘤复发和避免抗药性的产生，以及提高钼类化合物的水溶性，人们进行了大量的研究。例如顺钼的溶解度为2. 65mg/ml，后来的奥沙利钼的溶解度为7. 9mg/ml，卡钼的的溶解度为17. 8mg/ml，铭钼的的溶解度为27mg/ml，而且奥沙利钼和卡钼等的毒副作用与顺钼比较有所降低，不足的是以上所谓水溶性钼类化合物的溶解度仍然处于微溶或略溶之间。Murray A. Plan等制备了钼类化合物的醇钠盐，体外有效地提高了溶解度(US4322362A)，但其化合物必须在pHIO以上的条件下才能溶解，而且毒性问题也未得到有效解决。Giulia C等也制备了一系列钼化合物，然而这些化合物的溶解度还是未能得到明显改善(Chem Med Chem, 2009,4 (10),1677-1685)。W02006091790A1也公开了具有特定结构的一系列钼化合物，但同样未能成功解决溶解度问题和毒性问题。俄罗斯Kurnakov普通和无机化学研究所合成的Cycloplatam为顺-[s-(-)苹果酸根]·氨·环戊胺合钼(II)，能延长患有白血病和肝细胞瘤动物的寿命，无肾毒性，骨髓抑制为剂量限制毒性(SG Bagrova. Vopr Onkol.，2001，47 (6) :752 756) ο美国Bioscience基于Cycloplatam研制了代号为ADP的化合物，化学名为顺· (2氨基丁二酸根)VlSdS-环己二胺)合钼(II)，其对传统钼类的耐药的肿瘤显示活性(US
Bioscience. Pharma Projects, 1998 al744 al745) ,ADP 虽然具有氛基，但溶解度仍然不高，而且不能与酸成盐，抗肿瘤作用强度较弱，毒性相对较大。因此，现有技术仍然需要一种溶解度高、毒性小、抗肿瘤作用强度更高的钼化合物。
发明内容
本发明提供了一类用于治疗增殖性疾病的钼化合物，特别是化合物结构中的离去基团含有氨基、烷胺基的丁二酸衍生物的钼类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或其前体药物，与现有技术的抗肿瘤钼类相比，其体内外抗肿瘤作用强，溶解度有了极大的改善，毒副作用明显降低，产生了意想不到的技术效果。该类化合物的结构如式A所示
权利要求
1.式A所示化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或前体，
2.根据权利要求1的钼化合物，其结构如式B所示
3.根据权利要求1或2的钼化合物，其中R1和R2独立选自氢、甲基、乙基或丙基；R3为乙基或丙基；R4和R5为氢。
4.根据权利要求1的钼化合物，其结构如式C所示O并且以上结构还可以任选地被取代，其中，R1和R2可以相同或不同，选自氧、烧基、环烧基、烧氧基烧基、烧胺基烧基、杂环、 链稀基、链块基，以上经基、烧氧基烧基、烧胺基烧基和杂环可以是未取代的，也可以任选地被取代，优选被齒素、轻基、烧氧基、烧基、烧氧基烧基、环烧基、杂环取代！R1和R2还可以与其相连的原子一起形成饱和或不饱和的碳环或杂环，所形成的环可以是未取代的，也可以任选地被取代，优选被齒素、轻基、烧氧基、氣基、烧(胺)基、烧氧基烧基、环烧基、杂环取代；条件是凡、R2或R1和R2形成的环中如含有不饱和键，该不饱和键的原子不能与氮原子直接相连；R3选自烷基、环烷基、-R31-O-R32-, R31和R32独立地选自键或烷基，R31是与氮原子相连的，条件是R31如含有不饱和键，不饱和键的原子不能与以上氮原子直接相连；以上所述烷基或环烷基可以是未取代的，也可以任选地被取代，优选被齒素、羟基、烷氧基、烷基，烷氧基烧基、环烧基、杂环取代；R6选自(CH2)n，其中η = 1-6，优选是3-5，最优选是4，其中的一些-CH2-可以被-O-取代。(CH2)n的一个或多个氢可以被氟、烷基、羟基或烷氧基、杂环等所取代。优选的化合物是(±)反式1，2-己、戊、丁和丙二胺合钼(II)。R7选自(CH2)n，其中η = 0-3，优选η = 0-2。其中的一些-CH2-可以被-O-取代。(CH2) η的一个或多个氢可以被卤素、烷基、羟基、羟烷基或烷氧基、杂环等所取代。Ri^PR9选自氢、卤素、羟基、羟烷基、烷烃基、烷氧基、杂环等，Ri^PR9可以相同或不同， 优选羟甲基。Rltl和R11选自氧、齒素、轻烧基、烧经基、烧氧基、杂环等，R1C|和R11可以相同或不同，优选羟甲基。R12选自(CH2)n，其中η = 2-4，其中的一些-CH2-可以被-O-取代。(CH2)n的一个或多个氢可以被卤素、烷基、羟基、烷氧基、杂环等所取代。R13可以是-CH2-或_0-，优选-CH2-。Ri4可以是氧、齒素、焼基、焼氧基、、杂环、轻焼基或轻基。优选Ru为氧。R15可以是但不限于(CH2)n，其中η = 1_3、-CH2-O-或-O-，(CH2)n的一个或多个氢可以被烷基、烷氧基、杂环、羟基、或羟烷基等所取代，优选-CH2-O-CH2-。
5.根据权利要求4的钼化合物，具有以下结构
6.根据权利要求1的化合物其药学上可接受的盐、溶剂化物、异构体或前体，其中化合物选自2-(2-甲胺乙烷基)_ 丁二酸·顺式二氨基合钼(II)；2_ 二甲胺乙烷基)_ 丁二酸 顺式二氨基合钼(II)；.3_ 二甲胺丙烷基)_ 丁二酸 顺式二氨基合钼(II)；.3-氨基丙烷基)-丁二酸·顺式二氨基合钼(II)；2-二乙胺乙烷基)-丁二酸 顺式二氨基合钼(II)；.3_ 二正丙胺丙烷基)_ 丁二酸 顺式二氨基合钼(II)；.3-(1-哌啶基)_丙烷基)_丁二酸 顺式二氨基合钼(II)；.3_(1-(四氢吡咯 基)_丙烷基)_ 丁二酸 顺式二氨基合钼(II)；.2_氨基乙烷基)_ 丁二酸 顺式-( 1，2_反式-环己二胺)合钼(II)；.2- 二乙胺基乙烷基)_ 丁二酸·顺式-(1，2_反式-环己二胺)合钼(II) 3_ 二甲胺丙烷基)_ 丁二酸 顺式-(1，2_反式-环己二胺)合钼(II)；2-乙胺乙烷基)_丁二酸 顺式-(1，2_反式-环己二胺)合钼(II)；3-(1-哌啶基)-丙烷基)-丁二酸·顺式-(I，2-反式-环己二胺)合钼(II)3-3-3-3-2-2-3-2-2-2-2-2-2-,:正丙胺丙烷基)_ 丁二酸 顺式-(1，2_反式-环己二胺)合钼(II):乙胺丙烷基)_ 丁 :乙胺丙烷基)_ 丁 :乙胺丙烷基)_ 丁 :甲胺乙烷基)_ 丁 :乙胺乙烷基)_ 丁 :正丙胺丙烷基)_ 丁酸 顺式-(1，2_反式-环戊二胺)合钼(II) 酸 顺式-(1，2_反式-环丁二胺)合钼(II) 酸 顺式-(1，2_反式-环丙二胺)合钼(II) 酸·顺式-1，2-乙二胺合钼(II)；酸 顺式-1，3-丙二胺合钼(II)；:酸 顺式-1，4-丁二胺合钼(II)；:乙胺乙烷基)_ 丁二酸 :甲胺乙烷基)_ 丁二酸 :甲胺乙烷基)_ 丁二酸 :乙胺乙烷基)_ 丁二酸 :乙胺乙烷基)_ 丁二酸 .乙胺乙烷基)_ 丁二酸 顺式-1，2-(1，2-二羟甲基)-乙二胺合钼(II)； 顺式-l，3-(2，2-二羟甲基)-丙二胺合钼(II)； 顺式-1，4-(反式-2，3-环丁基)-丁二胺合钼(II) 顺式-1，4-(反式-2，3-环丁基)-丁二胺合钼(II) 顺式-1，4-环己基二胺合钼(II)； 顺式-l，3-(2，2-(4-氧杂环己基))丙二胺合钼(II)
7.根据权利要求1-6任一项的化合物，其为药学上可接受盐的形式，优选的药学上可接受的盐为硝酸盐、碳酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、乙酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐。
8.一种药物组合物，含有权利要求1-7中任一项的化合物和药学上可接受载体，组合物可以是任何合适的剂型，优选是注射剂的形式；并且组合物中还可以含有或不含有一种或多种其他的治疗癌症的药物。
9.权利要求1中化合物的制备方法，包括以下步骤
10.权利要求1-7的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、异构体或前体或权利要求8 的药物组合物在制备治疗细胞增殖性疾病的药物中的用途，其中的细胞增殖性疾病优选为癌症，特别优选的癌症为乳腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、骨肉瘤、宫颈癌、膀胱癌、肝癌、脑瘤、前列腺癌、黑色素瘤。
11.一种试剂盒，包括权利要求8的药物组合物和使用说明，还可以包括一种或多种其他治疗癌症的药物。
12.—种治疗细胞增殖性疾病的方法，包括给予患者以上权利要求中任一项的药物，细胞增殖性疾病优选为癌症。
全文摘要
本发明公开了一类离去基团含有氨基或烷胺基的丁二酸衍生物的铂类化合物及其药学上可接受的盐、其制备方法及含有以上化合物的药物组合物。本发明还公开了以上化合物在治疗细胞增殖性疾病，特别是治疗癌症中的用途。本发明铂类化合物具有高的水中溶解度，毒副作用低。
文档编号A61K31/555GK102993239SQ201110278380
公开日2013年3月27日 申请日期2011年9月19日 优先权日2011年9月19日
发明者陈小平, 阎亚矢, 孟小平, 赵锋, 高泽军, 温守明 申请人:陈小平