专利名称：鼻用药物制剂和使用方法
鼻用药物制剂和使用方法本申请是发明名称为“鼻用药物制剂和使用方法”中国发明专利申请 No. 200480016646. 3的分案申请，其申请日为2004年3月四日，优先权日为2003年4月 16日。
I.发明领域本发明涉及包含具有特定粒径分布特性(distribution profile)的药物物质的鼻用药物制剂。这种分布特性在鼻内给药时为药物物质提供增加了的生物利用度、增加了的功效或延长了的治疗效果。在可供选择的实施方式中，本发明的制剂包含具有特定粒径分布特性的氟替卡松或其药学上可接受的衍生物。该制剂可以是适合于对需要的患者鼻内给药的水悬液。II.
背景技术：
已知药物物质的粒径影响药物的生物利用度和功效。人们已经研究了制备微细粉碎的药物的方法，已经为控制药物组合物中药物粒子的大小和大小范围付出了努力。不过， 在先技术没有公开具有特定粒径分布特性的药物物质，该特性在鼻内给药时为药物提供增加了的生物利用度、增加了的功效或延长了的治疗效果。已知吸入皮质甾类是用于治疗以炎症为特征的呼吸障碍或疾病最有效的抗炎药物治疗之一。有一种这样的皮质留类丙酸氟替卡松(FP)，特别可用于治疗或预防季节性或常年性鼻炎，也适用于缓解与季节性或常年性变应性与非变应性(血管舒缩性)鼻炎有关的一种或多种症状。鼻炎是当空中刺激物引发组胺释放时发生在眼、鼻和咽喉中的反应。组胺导致脆弱的鼻通道、鼻窦和眼睑衬层中的炎症和流体产生。氟替卡松等皮质留类的使用能够导致鼻炎相关症状的部分或完全缓解，例如喷嚏、充血、流涕、鼻、咽喉、眼与耳朵瘙痒。 氟替卡松的使用还能够延缓已经历过鼻息肉切除术的个体鼻息肉的复发。在已复发的鼻息肉中，氟替卡松能够抑制息肉的生长和大小的增加。象大多数皮质留类和其他药物物质一样，FP仅微溶于水。当这类药物物质被鼻内给药时，它们通常悬浮在水溶液中。不过，当这些物质经由常规鼻喷雾器被鼻内给药时，低于最佳量的药物物质被鼻粘膜(靶组织)吸收，其余被吞咽或者被鼻腔排出。在有些情形中，不够小的粒子在转移到目标区域之前从胃肠道中消除。不能给以最佳量的药物物质导致该药物物质的生物利用度和功效减低。III.发明概述本发明涉及包含具有特定粒径分布特性的药物物质的鼻用药物制剂，该特性在鼻内给药时为药物物质提供增加了的生物利用度、增加了的功效或延长了的治疗效果。具体而言，在一种可供选择的实施方式中，本发明的制剂包含具有下列粒径分布特性的药物物质(例如活性成分)约10%的药物物质粒子具有约0.90微米的粒径；约25%的药物物质粒子具有小于1. 6微米的粒径；约50%的药物物质粒子具有小于3. 2微米的粒径；约75% 的药物物质粒子具有小于6. 10微米的粒径；约90%的药物物质粒子具有小于10. 0微米的粒径。在一种可供选择的实施方式中，该药物物质是一种皮质留类，优选氟替卡松或其药学上可接受的衍生物。IV.附1显示14日研究周期内ITT人群AM与PM反射性TNSS基线随时间的变化。图2显示14日研究周期内PP人群AM与PM反射性TNSS基线随时间的变化。图3显示14日研究周期内PP人群AM反射性TNSS基线随时间的变化。图4显示14日研究周期内PP人群PM反射性TNSS基线随时间的变化。V.发明的详细说明本文所提供的制剂用于治疗、预防和/或改善医学病症、障碍或疾病的一种或多种症状。本文所用的治疗表示改善或者另外有利地改变该病症、障碍或疾病的一种或多种症状的任意方式。治疗也涵盖本文制剂的任意药学或医学应用。本文所用的特定制剂给药对特定障碍症状的改善表示能够归因于或者与该制剂给药有关的任意减小，无论永久或暂时的，持续或临时的。本文所用的“治疗有效量”表示足以治疗、预防和/或改善医学病症、 障碍或疾病的一种或多种症状的药物物质量。这还可以包括安全与可耐受量的药物物质， 基于工业和/或管理标准而言。在一种可供选择的实施方式中，本文所提供的制剂用于治疗、预防和/或改善个体呼吸障碍的一种或多种症状。在另一种可供选择的实施方式中，本发明提供治疗、预防和 /或改善鼻炎或其他相关障碍的一种或多种症状的制剂，其中该制剂包含一种或多种具有特定粒径分布特性的皮质留类。在可供选择的实施方式中，该药物物质是氟替卡松或其药学上可接受的衍生物。优选地，该药物物质是丙酸氟替卡松。惊人地，已经发现具有该粒径分布特性的药物物质当对需要的患者鼻内给药时，为药物物质提供增加了的生物利用度以及增加与延长了的功效，与含有相同药物物质的常规制剂相比而言。用于本文的药物物质包括具有本发明粒径分布特性的任意药物化合物，当这类物质对需要的患者鼻内给药时， 能够治疗、预防和/或改善医学病症、障碍或疾病的一种或多种症状。给药方式该制剂可以被包装供任意常规方式给药，优选鼻部施用器，并且优选以递送固定剂量药物物质(例如活性成分)的方式。不过，该制剂可以按递送不固定剂量药物物质的方式经由鼻部施用给药。过去已知用于各种类型鼻用制剂的喷雾给药容器，基本上都将同样适合于该制剂，当然还要考虑制成容器的材料与制剂是相容的。含有药物物质和其他适当成分的介质可以被包含在小瓶或相似的容器中，从中可以呈雾状分散到每只鼻孔中。利用环境空气作为推进剂，瓶子可以由柔软的塑料制成，以便仅仅挤压瓶子两侧即可迫使喷雾剂穿过喷嘴进入鼻腔。空气也可以是泵式喷雾器的推进剂，其中用户操控小的泵按钮，将空气泵入容器，导致液体喷雾剂发送到返回冲程。作为替代选择，瓶子可以用气体加压，该气体对用户和溶液成分而言是惰性的。气体可以在压力下溶解在容器中，或者可以由固体材料的溶解或反应生成，生成该气体作为溶解的产物或反应产物。可以使用的典型气体包括氮、氩和二氧化碳。而且，当制剂作为喷雾剂或气雾剂给药时，制剂可以被包含在含有液体推进剂的加压容器中，所述推进剂包括但不限于二氯二氟甲烷或氯三氟乙烯等等。在另一种可供选择的实施方式中，就作为喷雾剂给药而言，该制剂可以被置于适当的雾化装置中，例如泵式雾化器等。雾化装置可以带有适当的机构，用于递送水性喷雾剂至鼻孔。优选地，它带有确保递送基本上固定体积的组合物/揿动(即每一喷雾单元)的机构。在一种实施方式中，该装置给以计量的剂量。可以将喷雾剂组合物悬浮或溶解在液体推进剂中。可以存在稳定剂和/或悬浮剂和/或助溶剂。在本文的其他实施方式中，本发明的制剂适合于经由计量剂量喷雾泵对需要的患者鼻内给药。在这一点上，本发明的制剂可以被预先包装在计量剂量喷雾泵式瓶或计量雾化泵中。在另一种可供选择的实施方式中，本发明的制剂可以按滴剂的形式给药至鼻，或者任意其他导致鼻粘膜局部施用的方法。鼻内给药剂型可以包括活性化合物在液体载体中的溶液、悬液或乳液，为滴鼻剂的形式。适合的液体载体包括水、丙二醇和其他药学上可接受的醇。就以滴剂形式给药而言，制剂可以被适当地置于带有例如常规滴管/封闭装置的容器中，例如包含吸移管等，优选地递送基本上固定体积的组合物/滴剂。可以根据需要将剂型灭菌。根据需要，剂型还可以含有助剂，例如防腐剂、稳定剂、乳化剂或悬浮剂、湿润剂、 改变渗透压的盐或缓冲剂。在另一种可供选择的实施方式中，该制剂可以按粉末的形式给药。例如，粉状鼻用组合物可以直接用作粉末单元剂型。如果需要的话，可以将粉末填充在胶囊中，例如硬明胶胶囊。胶囊或单一剂量装置的内容物可以利用例如吹入器给药。优选地，它带有确保给以基本上固定量的组合物/揿动的机构。药物物质本发明涉及治疗、预防或改善病症、障碍或疾病的一种或多种症状的制剂。在可供选择的实施方式中，本发明涉及治疗、预防或改善鼻炎或任意其他呼吸障碍的一种或多种症状的制剂。例如，本文所公开的制剂可用于治疗季节性变应性鼻炎(例如花粉热)或常年性变应性与非变应性(血管舒缩性)鼻炎。适合用在该制剂中的药物物质包括任意药学上可接受的化合物或任意其衍生物， 包括但不限于其任意的盐、酯、烯醇、酯、烯醇酯、酸、碱、溶剂化物或水合物。本领域技术人员利用已知用于这类衍生化的方法可以制备这类衍生物。进而，用在本文所提供的制剂和方法中的药物物质包括包含(R)或( 构型手性中心的那些化合物或其混合物(例如外消旋物)。因而，用在本文所提供的组合物中的药物物质包括对映体纯的化合物或者其立体异构体或非立体异构体混合物。可以理解，本文所提供的药物物质的手性中心可能经历体内差向异构化。因而，本领域技术人员将认识到，就经历体内差向异构化的化合物而言，(R) 型药物物质的给药等价于( 型化合物的给药。适合用在该制剂中的药物物质包括但不限于皮质留类，例如氟替卡松及其任意药学上可接受的衍生物。本文所用的药学上可接受的氟替卡松衍生物包括其任意的盐、酯、烯醇醚、烯醇酯、酸、碱、溶剂化物或水合物。本领域技术人员利用已知用于这类衍生化的方法可以制备这类衍生物。优选地，该制剂的药物物质是丙酸氟替卡松。丙酸氟替卡松是一种合成的皮质甾类，实验式为C25H31F3O5S。它的化学名为S-(氟甲基)6 α，9- 二氟-11 β，17- 二羟基-16 α -甲基-3-氧代雄甾-1，4- 二烯-17 β -硫代羧酸酯17-丙酸盐，结构式如下
权利要求
1.固体氟替卡松粒子的水悬液，包含0.04% -0. 06%重量的氟替卡松或其药学上可接受的衍生物，其中该固体氟替卡松粒子具有下列粒径分布特性约10%的粒子具有小于0. 4微米的粒径； 约25%的粒子具有小于0. 8微米的粒径； 约50%的粒子具有小于1. 6微米的粒径； 约75%的粒子具有小于3. 0微米的粒径；和约90%的粒子具有小于5. 3微米的粒径； 其中该水悬液适合于对个体鼻粘膜鼻内给药。
2.权利要求1的水悬液，其中该水悬液是无菌的。
3.权利要求1的水悬液，其中该水悬液进一步包含防腐剂。
4.权利要求1的水悬液，其中该水悬液是稳定的。
5.权利要求1的水悬液，其中该水悬液位于计量剂量喷雾泵式瓶中。
6.权利要求1的水悬液，其中该水悬液包含约0.04%至约0. 045重量％的氟替卡松和进一步包含包括乙二胺四乙酸钠的配合剂。
7.治疗鼻炎的一种或多种症状的系统，所述系统包含(a)预包装的水悬液，其中包含约0. 04%至约0. 06重量％的氟替卡松或其药学上可接受的衍生物，其中该氟替卡松具有下列粒径分布特性(i)约10%的粒子具有小于0.4微米的粒径；(ii)约25%的粒子具有小于0.8微米的粒径；(iii)约50%的粒子具有小于1.6微米的粒径；(iv)约75%的粒子具有小于3.0微米的粒径；和 (ν)约90%的粒子具有小于5. 3微米的粒径；其中该水悬液适合于对个体鼻粘膜给药。
8.权利要求7的系统，其中该水悬液是稳定的。
9.权利要求7的系统，其中该水悬液位于计量剂量喷雾泵式瓶中。
10.权利要求7的系统，其中该计量剂量喷雾泵的每下喷雾递送至少约Imcg的药物物质。
11.权利要求7的系统，其中该计量剂量喷雾泵的每下喷雾递送约Imcg至约IOOmcg的药物物质。
12.包含氟替卡松的水悬液在制备用于治疗个体鼻炎的一种或多种症状的药物中的用途，所述水悬液含有0. 04% -0. 06%重量的氟替卡松或其药学上可接受的衍生物，该氟替卡松具有下列粒径分布特性约10%的粒子具有小于0. 4微米的粒径； 约25%的粒子具有小于0. 8微米的粒径； 约50%的粒子具有小于1. 6微米的粒径； 约75%的粒子具有小于3. 0微米的粒径；和约90%的粒子具有小于5. 3微米的粒径； 其中该水悬液适合于对个体鼻粘膜给药。
13.权利要求12的用途，其中该水悬液是无菌的。
14.权利要求12的用途，其中该水悬液进一步包含防腐剂。
15.权利要求12的用途，其中该水悬液是稳定的。
16.权利要求12的用途，其中该水悬液位于计量剂量喷雾泵式瓶中。
17.权利要求12的用途，其中该水悬液包含约0.04%至约0. 045重量％的氟替卡松。
18.氟替卡松粒子的水悬液，所述水悬液包含0.04%-0.06%重量的氟替卡松或其任何药学上可接受的衍生物，其中该氟替卡松粒子具有下列粒径分布特性约10%的粒子具有小于0. 4微米的粒径； 约25%的粒子具有小于0. 8微米的粒径； 约50%的粒子具有小于1. 6微米的粒径； 约75%的粒子具有小于3. 0微米的粒径；和约90%的粒子具有小于5. 3微米的粒径；其中该水悬液包括至少一种配合剂，选自EDTA、柠檬酸、次氨基三乙酸、它们的盐和乙二胺四乙酸钠，适合于对个体鼻粘膜鼻内给药。
19.权利要求18的水悬液，其中该水悬液是无菌的。
20.权利要求18的水悬液，其中该水悬液进一步包含防腐剂。
21.权利要求18的水悬液，其中该水悬液是稳定的。
22.权利要求18的水悬液，其中该水悬液位于计量剂量喷雾泵式瓶中。
23.权利要求18的水悬液，其中该水悬液包含约0.04%至约0. 045重量％的氟替卡松。
24.包含氟替卡松或其药学上可接受的衍生物的水悬液制备用于当对需要的个体鼻内给以氟替卡松时增强该物质功效的药物的用途，是氟替卡松，所述水悬液包含 0. 04% -0. 06%重量的氟替卡松，具有下列粒径分布特性约10%的粒子具有小于0. 4微米的粒径；约25%的粒子具有小于0. 8微米的粒径；约50%的粒子具有小于1. 6微米的粒径；约75%的粒子具有小于3. 0微米的粒径；和约90%的粒子具有小于5. 3微米的粒径；其中该水悬液还包含配合剂，所述水悬液适合于对个体鼻内给药。
25.权利要求M的用途，其中该水悬液是无菌的。
26.权利要求对的用途，其中该水悬液进一步包含防腐剂。
27.权利要求M的用途，其中该水悬液是稳定的。
28.权利要求对的用途，其中该水悬液位于计量剂量喷雾泵式瓶中。
29.权利要求M的用途，其中该水悬液包含约0.04%至约0. 045重量％的氟替卡松。
30.包含0.04% -0. 06%重量的丙酸氟替卡松的水悬液，具有下列粒径分布特性 约10%的粒子具有小于0. 4微米的粒径；约25%的粒子具有小于0. 8微米的粒径； 约50%的粒子具有小于1. 6微米的粒径； 约75%的粒子具有小于3. 0微米的粒径； 约90%的粒子具有小于5. 3微米的粒径。
31.权利要求30的水悬液，其中该水悬液被置于计量剂量手动泵式喷雾单元中。
32.权利要求30的水悬液，其中该水悬液在水性介质中包含约0.042% w/w丙酸氟替卡松，在干燥基础上计算。
33.权利要求30的水悬液，其中该水悬液进一步包含一种或多种下列化合物(a)微晶纤维素；(b)羧甲基纤维素钠；(c)葡萄糖；(d)苯扎氯铵；(e)聚山梨醇酯80;和 (g)苯乙醇。
34.权利要求30的水悬液，其中该水悬液是无菌的。
35.权利要求30的水悬液，其中该水悬液是稳定的。
36.权利要求30的水悬液，其中该水悬液位于计量剂量喷雾泵式瓶中。
37.权利要求30的水悬液，其中该水悬液包含约0.04%至约0. 045重量％丙酸氟替卡
全文摘要
本发明公开了包含具有特定粒径分布特性的药物物质的鼻用药物制剂。这类特性在鼻内给药时为药物物质提供增加了的生物利用度、增加了的功效或延长了的治疗效果。本发明的制剂可以包含一种或多种具有特定粒径分布特性的皮质甾类。在优选的实施方式中，该皮质甾类是氟替卡松或其药学上可接受的衍生物，用于治疗鼻炎的一种或多种症状。优选地，该药物物质是丙酸氟替卡松。本文的制剂可以是适合于经由鼻内途径吸入的水悬液。
文档编号A61L2/00GK102319209SQ20111028740
公开日2012年1月18日 申请日期2004年3月29日 优先权日2003年4月16日
发明者I·查伍德里 申请人:德医药有限合伙公司